鱼油预防心血管病有效吗

鱼油含有丰富的Omega-3脂肪酸，已越来越多地应用于心血管疾病的治疗。有证据表明，应用临床治疗剂量的鱼油（4g／d DHA及EPA）可以有效降低高三酰甘油血症。然而，O-mega-3脂肪酸如何减少心血管疾病死亡率及猝死、心律失常、心肌梗死、心力衰竭发生机制仍未十分明确。本文将集中讨论现阶段鱼油临床应用情况并提供有关鱼油在高三酰甘油血症、冠心病、心力衰竭、心律失常等治疗的最新信息。

由于人类并不能通过自身合成不饱和脂肪酸，因此，植物及海洋微生物的ω-3脂肪酸成为人类饮食中不可缺少的要素。鱼类包含了两种高含量的ω-3脂肪酸，分别是二十碳五烯酸（EPA；C20：5n-3）及二十二碳六烯酸（DHA；C22：6n-3）。许多资料表明这两种ω-3脂肪酸可以预防和治疗心血管疾病。例如，鱼油对冠心病、心力衰竭、心律失常均有治疗作用，同时也可以作为高三酰甘油血症和糖尿病的辅助治疗。本文目的在于阐明鱼油治疗心血管疾病的潜在机制，并提供最新的临床试验结果。目前鱼油已被证明能有效地治疗高三酰甘油血症，那么我们应该从何种途径摄取？鱼油能否与标准的降脂药物共同应用？这都是本文阐述的问题。另外本文还将就目前已知数据的局限性及临床推荐剂量进行讨论。

一、作用机制

1.炎症调节作用 鱼油对于动脉粥样硬化最重要的意义在于调节斑块的炎症反应，具有稳定易损斑块的作用。最近几年越来越多的证据揭示了炎症发生及缓解的新模式，提示炎症的消散是通过脂类衍生物介导的主动过程。新发现的化学药物家族，包括Resolvins及Protectins，可以直接阻断中性粒细胞的迁移、渗透和聚集，同时可以干扰T淋巴细胞迁移及促进其凋亡，而且Protectins具有减少肿瘤坏死因子及干扰素分泌的作用。有趣的是，Resolvins及Protectins都是由ω-3脂肪酸衍生而来，EPA是Resolvins家族作用的底物，而DHA既可转化为Resolvins，又可转化为Protectins。已知几个临床试验的阳性结果证实鱼油在炎症调节及维持动脉粥样斑块稳定方面的作用。

2.降低高三酰甘油血症 ω-3脂肪酸通过调节极低密度脂蛋白（VLDL）和乳糜微粒代谢降低血清三酰甘油水平。鱼油作用的最终结果是减少主要的内源性三酰甘油的来源——VLDL的肝分泌。这种结果通过多种机制来实现。

（1）ω-3脂肪酸并不是二酰甘油酰基转移酶首选的作用底物，同时它们亦可以与核转录因子相互作用从而控制脂肪生成，因此在细胞代谢水平降低三酰甘油合成及促进脂肪酸氧化。

（2）鱼油刺激自吞噬过程促进载脂蛋白B肝内降解，这意味着更少VLDL合成及分泌。鱼油亦可以诱导脂蛋白脂酶活性加速VLDL及乳糜微粒分解从而降低三酰甘油。

二、临床试验

1.心律失常及猝死 鱼油对心肌细胞具有直接的电生理作用。最初应用心肌缺血动物模型证实，喂饲富含ω-3脂肪酸的动物心室颤动阈值较对照组有所提高。随后的实验进一步证实，ω-3脂肪酸可以在细胞及离子通道水平减少钠通道电流及L型钙通道电流。目前假设上述保护机制在于心肌缺血时钠通道电流降低可以保护易兴奋组织，而L型钙通道电流减少则降低了致心律失常除极电流。

一项随机对照临床试验入选心肌梗死后射血分数40%患者，以心率变异性作为评价猝死风险的指标，将49名受试者随机分为食用鱼油组及橄榄油组，结果Holter监测发现食用鱼油组的患者心率变异性有所增加。然而日本EPA干预研究（JELIS）中并没有发现食用鱼油可影响心率变异性。

虽然目前并没有随机对照试验显示鱼油的消耗量与心脏性猝死之间的关系，但观察性研究已经发现ω-3脂肪酸可减少心脏性猝死的发生。在一项心脏性猝死幸存者病例对照研究中发现，患者红细胞膜平均ω-3脂肪酸含量上四分位数与下四分位数对比，相对危险度下降70%。一项名为医师健康研究的前瞻性病例对照研究得出与上述相同的结论，它共入选了22 000位健康男性，其中119位发生猝死的患者血ω-3脂肪酸水平明显低于对照人群。但另一项入选84 688名女性的护士健康研究则得出相反的结论，该研究并没有发现心肌梗死及鱼油的使用量之间有相关关系。

有关评价鱼油对冠心病二级预防作用的临床试验目前需要更多的证据以证明鱼油可降低心脏性猝死的发生。饮食与再发心肌梗死试验（DART）是最早关于鱼油治疗冠心病的临床试验之一，在试验开始的2个月内已经观察到全因死亡率的下降，由此可作为鱼油预防心脏性猝死的支持证据。作者认为，在这么短时间内，并不是动脉粥样硬化发生改变，而是由于其他机制导致死亡率的降低。亚组分析表明，非致死性心肌梗死并没有减少。虽然除冠心病以外的实际死亡方式并未详细记载，作者推论是由于继发于心脏性猝死的减少而导致总死亡率的降低。GISSI-Prevenzione是一项更大型的关于鱼油与冠心病的临床试验，亦证实鱼油对于猝死的保护作用。

三项应用鱼油治疗的临床试验，入选超过600名曾发生恶性心律失常并已经安置置入式心脏复律除颤器（ICD）的患者，其中缺血性心脏病占总病因的75%，受试者被随机分配到1～3g／d鱼油治疗组中。在第一项试验中，402位患者随机分配到鱼油或橄榄油治疗组。1年后的初步终点虽然并未显示统计学差异，但鱼油组患者由于室性心动过速或心室颤动导致ICD放电及各种原因死亡的时间与对照组相比有所延长。第二项试验入选200位患者，随机分配到鱼油组或安慰剂组，随访中位数约2年。但该项试验的结果与第一项有所不同，鱼油组的患者第一次ICD放电时间并没有改变，甚至室性心动过速或心室颤动的发生率较对照组有所增加。最后一项也是入选人数最多的临床试验，546名患者随机分为鱼油组及安慰剂组，随访约1年。初步的结果显示ICD放电率及全因死亡率并没有降低。因此，最近一项纳入上述研究的荟萃分析结果提示鱼油对于恶性心律失常并没有保护作用。

目前暂没有大规模临床随机对照试验的结果说明鱼油治疗心房颤动的疗效，一些观察性试验的结论不尽相同。丹麦饮食、肿瘤与健康研究及鹿特丹研究分别入选了47 000和5 100名成年人，这两项试验均没有发现鱼油对心房颤动发生率具有影响。另一项女性健康研究亦同样没有发现鱼油及ω-3脂肪酸摄取量与心房颤动发生率相关。然而，一项观察12年，以4 815名年龄超过65岁人群为对象的前瞻性研究发现，每日进食鱼类可减少心房颤动发生率达31%。

2.冠状动脉疾病 发表于1989年的DART研究，是最早提示鱼油能有效治疗冠心病的临床随机对照试验。该试验中，2 033名曾经发生过心肌梗死的患者随机分为3组，分别接受富含谷类纤维、多不饱和脂肪酸及鱼油的饮食。鱼油组每周摄入200～400g鱼类脂肪或0.5g／d Maxepa鱼油补充剂。随访2年后发现全因死亡率在鱼油组下降29%，而其他饮食组则并没有改善。

继DART研究后不久进行的里昂饮食心脏研究，是一项纳入607位心肌梗死幸存者的前瞻性研究，该试验将受试者随机分为地中海饮食组及常规西方饮食组。平均随访27个月后发现地中海饮食方式使心血管死亡的相对危险度下降73%，即使延长随访期达46个月，结果同样为阳性。然而，不管地中海还是在西方饮食组，鱼类消耗的总量是一样的。通过血脂分析发现接受地中海饮食的受试者血中有更高浓度的α亚麻酸及EPA，并且α亚麻酸的浓度是EPA的60倍，正是由于α亚麻酸合成EPA增加导致该组患者EPA浓度增高。另外，该试验中冠心病相对危险度的下降不能只归功于一种特殊饮食方式的干预，因为随着水果、蔬菜及单不饱和脂肪酸消耗的增加，饱和脂肪酸及胆固醇的消耗亦会随之减少。

GISSI预防试验得出了相似的结果。在这个开放标签随访3.5年的研究中，11 324名心肌梗死后患者被随机分配到1g／dω-3脂肪酸组，维生素E组或两者均有组或两者均无组。ω－3脂肪酸组共有2 836名受试者，结果发现死亡、非致死性心肌梗死或脑卒中风险下降10%。由于该试验中应用的ω-3脂肪酸剂量较小，因此作者考虑上述终点事件减少并非由于血三酰甘油轻微下降导致的。值得注意的是，GISSI预防试验完成于降脂药物普遍应用之前，大约只有40%的患者接受降脂药物治疗。

3.心力衰竭 GISSI-心力衰竭研究是第一个评价鱼油治疗心力衰竭的双盲、随机对照临床试验。共纳入7 046位患者，其中纽约心功能分级Ⅱ级占60%，40%的患者既往有心肌梗死的病史。大部分患者接受包括血管紧张素转化酶抑制药（ACEI）、血管紧张素Ⅱ受体抑制药（ARB）、β受体阻滞药及螺内酯的标准心力衰竭治疗方案，但只有22%的受试者使用他汀类药物。平均随访3.9年，结果发现主要终点如死亡、心血管原因导致的死亡及住院在鱼油治疗组下降9%，次要终点猝死的相对危险性下降7%，而发生室性心律失常住院及推测的因心律失常死亡的发生率亦有降低。

4.糖尿病 迄今为止并没有任何临床试验评价鱼油治疗糖尿病患者的死亡率及非致死性心肌梗死的发生率。最近一项荟萃分析共纳入23项小型临床随机对照试验，入选超过1 000位患者，分析了鱼油治疗2型糖尿病或糖耐量异常患者引起的代谢参数的改变。平均随访9周，结果发现鱼油治疗可降低高三酰甘油血症，但对于总胆固醇，高密度脂蛋白胆固醇、糖化血红蛋白、空腹血糖、空腹胰岛素及体重并没有具有统计学意义的改变。到目前为止一项最大型的临床随机试验，入选400位糖耐量异常或胰岛素依赖型糖尿病患者，结果并没有发现中等或高剂量的鱼油可以改善血糖代谢。因此目前并没有足够的临床试验数据评价鱼油对于糖尿病的治疗作用。

三、合并用药

1.HMG辅酶A还原酶抑制药 几项小型研究证实鱼油与HMG辅酶A还原酶抑制药合并应用是安全的。JELIS试验是一项开放标签、纳入18 645名高胆固醇血症的日本成年人的临床试验。该研究将受试者随机分为标准他汀类药物治疗组及在他汀基础上加用包含1.8g EPA的鱼油制剂治疗组。随访4.6年发现心血管事件发生率在后者相对危险性下降26%，不稳定型心绞痛及非致死性心肌梗死的发生率亦有下降，但猝死的发生率并没有减少。不良反应方面两组在肿瘤、关节痛、腰痛及肌肉痛的发生率是相似的，但鱼油组有更多的患者出现天冬氨酸氨基转移酶及出血的轻度增高。

2.非诺贝特 虽然目前并没有大规模临床随机对照试验研究鱼油与非诺贝特的合用，但已有的数据提示两者的合用是安全及有效的。最近一项入选100名严重高三酰甘油血症合并HIV感染患者临床研究，同时应用高效抗病毒、非诺贝特及3g／d鱼油治疗8周，结果发现血三酰甘油水平下降65%，并且患者可以良好耐受。另一项双盲随机、安慰剂对照试验，81名患者联合应用非诺贝特及4g／d鱼油，2个月后血三酰甘油水平下降61%，没有发现严重不良反应。鱼油与烟酸的联合应用目前还需要更多研究。

四、鱼油的来源

美国心脏协会2006年饮食与生活方式指南建议无明确冠心病证据的患者每周至少进食2份鱼类，特别是富含DHA及EPA的鱼。该指南同时建议每日摄入相当于1g DHA及EPA的鱼类食品或鱼油补充剂作为冠心病的二级预防。

目前唯一被美国食品及药品管理局批准的Omega-3脂肪酸饮食补充剂是Lovaza（葛兰素史克公司生产），每个胶囊含375mg DHA及465mg EPA。若要在一餐饮食中摄入约1g DHA及EPA，必须食用12盎司罐装吞拿鱼或者是2～3盎司沙丁鱼、1.5～2.5盎司鲑鱼或20盎司鲶鱼。不幸的是，海洋鱼类可能已被严重污染而抵消它们富含ω-3脂肪酸的好处。

五、降低高三酰甘油血症临床应用

鱼油降低高三酰甘油血症的疗效目前已经十分明确，其效果与使用的剂量及基础三酰甘油水平有关。鱼油对于血三酰甘油＜90mg／dl的患者几乎没有降脂作用。若血三酰甘油＞200mg／dl，应用4g／d鱼油治疗，可使三酰甘油降低30%。对于具有急性胰腺炎风险血三酰甘油＞500mg／dl的患者，美国胆固醇成年人教育计划Ⅲ推荐鱼油与贝特类或烟酸类药物联合应用。Lovaza胶囊被认为是有效及安全的，其降低高三酰甘油血症的疗效可与吉非贝特相媲美，因此推荐Lovaza胶囊用于血三酰甘油＞500mg／dl的患者。

六、不良反应

FDA在产品标签上警告若Lovaza胶囊与抗凝药物同时应用有潜在出血风险。这是由于研究中发现若摄入大剂量的鱼油可使出血时间延长，同时体外实验提示鱼油具有影响血栓前递质如使血栓素A2及血小板活化因子减少的作用。然而测定凝血时间或纤溶因子却不能证实鱼油具有相似的作用。另外，临床试验并没有发现应用鱼油使行冠状动脉旁路移植术、经皮冠状动脉成形术的患者出血事件增加。例如一项临床随机试验，500位患者在行经皮冠状动脉球囊扩张术前2周给予6.9g DHA及EPA预处理（围术期同时给予325mg／d阿司匹林及肝素注射），结果并没有发现出血的增加。另一项纳入610位行冠状动脉旁路移植术患者的临床试验也得到类似的结果，该研究随机给予患者安慰剂或4g／d鱼油治疗，同时随机给予阿司匹林或华法林，使国际标准化指标（INR）控制在2.5～4.2，1年后并没有发现出血事件增加。鱼油是否影响INR目前并没有大规模临床试验证实，但一项小规模试验提示鱼油并不干扰华法林的剂量调整。少数证据提示若患者同时接受华法林和鱼油治疗，建议将INR控制在一个较低的目标值。

七、推荐应用

鱼油用于冠心病一级预防的证据大多数基于观察性试验的结果。JELIS是唯一一项临床随机对照试验，该试验局限于一个特殊的群体，发现应用鱼油可使冠心病相对风险中度下降。虽然如此，到目前为止并没有证据提示富含DHA及EPA的饮食会有严重的不良反应。因此，我们认为摄入适量的鱼油是可行的。

鱼油用于冠心病二级预防的研究证实可显著降低心肌梗死的发生。但所有的观察性及临床随机对照试验均在HMG-辅酶A还原酶抑制药广泛应用前完成，因此，应用鱼油所增加的额外益处目前尚不清楚。

鱼油治疗中度至重度高三酰甘油血症被证明是有效以及安全的。与HMG－辅酶A还原酶抑制药或非诺贝特合用亦没有严重不良反应报道，因此也证明是安全的。综上所述，应用鱼油治疗混合性血脂异常是安全及有效的。

八、总 结

作为冠心病一级及二级预防在饮食中添加ω-3脂肪酸是安全有效的方法。鱼油的益处并不只限于降低三酰甘油。然而，对于现代药物治疗而言，鱼油所带来的益处还需要进一步评价。

（伍 卫 袁桂仪）