心血管疾病患者的饮酒建议

20世纪70年代，对于急性心肌梗死后患者的康复治疗建议必然包括戒烟、禁酒、长时间卧床休息等。时至今日，戒烟在观念上越来越得到加强，也明确过度强调卧床休息不利于患者的康复，然而，关于饮酒依然莫衷一是，如美国食品和药物管理局（FDA）警告心血管疾病患者必须戒酒，并建议服用阿司匹林的人群不饮酒；而美国心脏协会／美国心脏病学院（AHA／ACC）关于心血管疾病的二级预防指南在涉及饮食和生活方式的建议中，则允许适量饮酒。1989年世界卫生组织（WHO）MONICA计划流行病学调查发现“法国悖论（the French Paradox）”现象，即法国人在冠心病危险因素与其他西方国家相仿的背景下，冠心病死亡率却显著低于这些国家。在校正其他危险因素的影响后，“法国悖论”被归因于法国人普遍饮用红葡萄酒。随后大量研究观察到饮酒量与冠心病的发生率、死亡率及全因死亡率呈“U”或“J”形曲线关系，即在适量饮酒范围内，冠心病的发生率、死亡率及全因死亡率与饮酒量呈负相关，提示适量饮酒有明显的心血管保护作用。值得重申的是，这种益处无论是一级预防还是二级预防的观察性研究中都得到证实。

一、适量饮酒的概念

以单位时间（日或周）内饮用乙醇（酒精）饮料中含有乙醇（酒精）的单位数作为饮酒量，不同国家或地区采用的“单位”标准不尽一致。所谓1单位饮酒量在美国、加拿大等北美地区相当于12g乙醇（相当于300ml啤酒、100ml葡萄酒或45ml的40度或30ml的50度烈性酒）；在西欧、澳大利亚相当于10g乙醇；而在日本则相当于21g乙醇。如果以人群心血管获益最大、风险最低的饮酒量界定为适量，“适量饮酒”尚无统一的标准。2005年美国膳食指南推荐适量饮酒系指平均每日饮酒量女性不超过1单位，男性不超过2单位（即每日乙醇量不超过24g）。而在澳大利亚，平均每日饮酒量男性不超过4单位（单日内不超过6单位）；女性不超过2单位（单日内不超过4单位），并建议每周有1～2d不饮酒。过量饮酒可导致扩张型心肌病、心律失常、猝死、高血压等心血管疾病，同时使酒精性肝病、认知障碍及痴呆、某些肿瘤的患病风险升高。由于女性绝经前冠心病发病率明显低于男性，也有证据显示即使是适量饮酒，可使女性乳腺癌的患病风险升高，因此女性饮酒的健康获益可能逊于男性，各国所建议的适量饮酒量女性均少于男性。

二、饮酒与健康人或心血管疾病患者的心血管事件

少至适量饮酒（乙醇量＜30g／d）可以降低冠心病发病率30%～35%，降低冠心病死亡率30%，降低全因死亡率18%。涉及52个国家探讨急性心肌梗死危险因素的大型病例对照研究INTER-HEART揭示，不论地域、种族或性别，规律的适量饮酒均可降低心肌梗死的风险。Janszky等发现饮酒可以改善急性心肌梗死后患者的预后，使全因死亡率、心血管死亡率、非致死性心肌梗死、脑卒中及心力衰竭风险均显著下降。de Lorgeril等报道新发心肌梗死患者每日饮用葡萄酒2单位，其梗死后并发症降低59%，每日4单位者降低52%；饮酒同样减少陈旧性心肌梗死患者心血管死亡率及总死亡率，后者最大幅度达24%。而既往不饮酒者开始适量饮酒后心血管疾病的患病率降低38%，因心肌梗死而戒酒者，其全因死亡率是适量饮酒者的4.55倍。最近一项纳入16 351例心血管疾病患者的荟萃分析表明，适量饮酒（5～25g／d）降低心血管疾病的病死率和总死亡率。对于一组纳入325例基线时适量饮酒的急性心肌梗死后患者的观察性研究显示，仍持续适量饮酒者较戒酒者，其心绞痛发作、再次入院、3年病死率等均有减少的趋势，量表评估的生存质量也有提高的趋势。适量饮酒还与心力衰竭的发生呈负相关，在冠心病人群中尤为明显。Abramson等报道适量饮酒可使心力衰竭发生率降低47%。对于左心室射血分数低于35%的心力衰竭患者，适量饮酒可使致死性心肌梗死发生率下降45%，全因死亡率下降15%。同时适量饮酒可以减少猝死的发生。Albert等分析了21 537例男医生的饮酒状况和心源性猝死的相关性后发现，每周饮酒2～6次者心源性猝死降低60%～79%。Mukamal等发现适量饮酒并不增加心房颤动的发生率和死亡率。然而，过量饮酒或暴饮却使冠心病、心肌梗死发生率、全因死亡率、猝死均明显增加。

适量饮酒与卒中发生呈显著负相关，主要减少缺血性卒中的发生。在老年人群中饮酒与缺血性卒中呈“U”形曲线关系，每周饮酒1～6单位者发生率最低，而在青年人群中适量饮酒少至可以降低缺血性卒中发生率40%～60%。适量饮酒并不增加高血压患者缺血性卒中发生率。但过量饮酒可导致缺血性卒中风险增高。而即使是适量饮酒也可能使出血性卒中发病率升高。另外，适量饮酒可降低周围血管疾病尤其是间歇性跛行的发病率，并降低深静脉血栓形成和肺栓塞的发生，女性更为明显，同时也有较低的雷诺现象发生率。

三、适量饮酒与冠心病危险因素

适量饮酒显著降低中、老年人心肌梗死的发病率，而在年轻人群中比较容易出现外伤、酗酒等相关问题。女性人群中适量饮酒的心脏保护作用在绝经后最明显。Framingham研究显示，非吸烟者饮酒量与冠心病发病率呈负相关，少量吸烟者饮酒量与冠心病发病率呈“U”形曲线关系，但未在大量吸烟者中证实。而Khaw等证实适量饮酒与不吸烟、适量运动、摄入足量水果、蔬菜等健康生活方式发生协同作用，共同降低心血管死亡风险。

饮酒和血压关系密切。适量饮酒并不增加健康人群患高血压的风险，但过量饮酒时，随饮酒量增加血压升高，且在女性中观察到直线相关关系。每日乙醇量超过30g即可使高血压的患病率升高，每日饮酒6～8单位大约使收缩压升高9.1mmHg，舒张压升高5.6mmHg。而在高血压人群中，Beulens等发现适量饮酒使心肌梗死发生率明显降低，所服用的降压药物并不影响饮酒的心脏保护作用。

饮酒显著影响血脂蛋白谱。血浆高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）水平与饮酒量呈剂量依赖性。每日饮酒1单位或2～3单位，HDL-C分别升高5%和10%。适量饮酒还使三酰甘油（TG）降低7%～10%；但过量饮酒却使TG升高，并呈剂量依赖性。饮酒与低密度脂蛋白（LDL）水平呈“U”形曲线关系，并对脂蛋白亚组分有着不同的影响。Mukamal等报道每周饮酒7～13单位，使小分子LDL颗粒处于最低水平，每周饮酒1单位以上即可使大分子LDL颗粒水平升高；而饮酒与大、中分子HDL颗粒呈显著正相关，与小分子HDL颗粒和中、小分子极低密度脂蛋白（VLDL）呈负相关。

适量饮酒可以改善胰岛素抵抗，减少健康人群糖尿病的发生率，并降低糖尿病人群的冠心病发病率和死亡率。一项纳入370 000人的荟萃分析发现适量饮酒可使糖尿病发病率下降30%，Tanasescu等发现随着饮酒量的增加，糖尿病患者的冠心病风险逐渐下降；有心肌梗死家族史患者下降尤为明显。而过量饮酒或暴饮却使糖尿病的发生率升高，且与糖尿病神经病变和糖尿病视网膜病变相关。

适量饮酒降低代谢综合征的发病率。研究已证实适量饮酒可以降低TG、升高HDL-C，并且不影响血压。而中心性肥胖患病率及空腹血糖水平在适量饮酒人群中均有所下降。Gigleux等发现每日饮酒1单位可以使代谢综合征患病率下降40%，同时发现适量饮酒降低冠心病发病率在代谢综合征人群更加明显。

四、饮酒模式及种类的影响

饮酒模式，而非平均饮酒量，可能主要影响着心血管获益的程度。Breslow等报道在饮酒总量一致时，饮酒频率最高者较最低者的心血管疾病的死亡率显著下降，而每日饮酒5单位者较1单位者的心血管风险明显升高，提示不能单纯以饮酒量来评价饮酒的效应。Mukamal等也发现如不考虑每次饮酒量，饮酒频率越高者，心肌梗死发生越少，而在固定的饮酒频率下，每次饮酒量对心肌梗死的发生无明显影响，显示饮酒频率可能影响心血管保护作用的程度。一项大型研究显示，男性每周饮酒5～7d，女性每周饮酒3～4d者心肌梗死风险最低。与此相反，Tolstrup等报道适量饮酒的女性，饮酒频率不同，其冠心病风险并无显著性差异。然而暴饮却使心血管事件及乙醇相关问题明显增加，失去规律适量饮酒的心脏保护作用，甚至使心血管疾病患者死亡增加。也有报道表明进餐时饮酒是较好的模式，对心脏保护作用增强，推测与降低高脂饮食引发的餐后内皮功能紊乱有关；但也有进餐时饮酒并无额外心血管获益的报道。

不同类型的乙醇饮料，诸如啤酒、红葡萄酒、白酒和烈性酒对心血管保护效应可能存在差异。最初研究认定葡萄酒对于降低冠心病死亡率具有优势，“法国悖论”现象也主要归因于葡萄酒的效应，推测葡萄酒中除乙醇以外的成分具有心脏保护作用，尤其是其所含的多酚类物质具有明显的抗氧化和抗血小板聚集作用。然而随后大量的前瞻性研究却发现所有类型的乙醇饮料均能降低心血管风险，而且并非所有的研究均显示出葡萄酒具有额外的心血管保护作用。因此，许多学者将所观察到的葡萄酒的优势归因于饮用葡萄酒者受教育程度较高、吸烟较少、运动较多、享有更完善的医疗保健、饮食更均衡合理等健康生活方式等诸多因素。另外也有饮用啤酒和白酒与心肌梗死负相关性更强的报道。

乙醇脱氢酶（ADH）的基因多态性影响着体内乙醇代谢，尤其是ADH3。编码ADH3的基因型包括快代谢型γ1和慢代谢型γ2。快代谢型γ1的ADH可快速将乙醇转化为乙醛，加快乙醇的代谢。美国哈佛医学院的研究显示适量饮酒可使各基因型ADH的饮酒人群均获益，然而γ2基因型较γ1基因型心肌梗死的发病率进一步下降，进一步证实纯合型γ2饮酒者不仅心肌梗死发病率下降更为明显，而且含有最高的血浆HDL浓度。提示起心血管保护作用是乙醇，而不是其代谢产物。

五、适量饮酒的心脏保护作用机制

目前趋向认为适量饮酒的心血管保护效应主要源于乙醇本身，主要通过提高血浆HDL－C水平、抗凝及抗血小板聚集、增强胰岛素敏感性、抗炎等机制发挥心血管保护作用。其中50%以上的效应归因于血浆HDL水平的升高。

饮酒升高血浆HDL水平，从而加快胆固醇逆向转运速度，并抑制LDL-C的氧化，促进病变部位脂质和胆固醇溢出，减少黏附分子表达；通过减少基质金属蛋白酶和组织因子的释放抑制巨噬细胞的凋亡，抑制炎症细胞迁徙进入血管内皮，在动脉粥样硬化早期即发挥着抑制效应。而饮酒主要通过升高HDL载体（载脂蛋白AⅠ和载脂蛋白AⅡ）浓度，并增快其输送速率，从而提高HDL浓度。饮酒同时通过降低肝脂酶浓度和升高脂肪蛋白酶浓度改变内皮细胞脂酶的活性，并改善着脂代谢过程系列中的各种酶和蛋白的活性，如磷脂转运蛋白、胆固醇酯转运蛋白、卵磷脂胆固醇酯酰转移酶、磷脂酶等。正是这些蛋白和酶活性的整体改善，使饮酒发挥着抗动脉粥样硬化效用。

饮酒可通过调节凝血及纤溶活性而产生抗凝效应。少至适量饮酒可使纤维蛋白原、血浆黏稠度、von Willebrand因子、凝血因子Ⅶ水平下降，同时使纤溶酶原激活物抑制药-1（PAI-1）及组织型纤溶酶原激活物（t-PA）水平升高，并可抑制血小板的聚集。

饮酒可以抑制脂肪组织释放脂肪酸，减少骨骼肌Krebs循环中底物的竞争从而改善葡萄糖代谢，提高胰岛素敏感性，改善胰岛素抵抗，使非糖尿病患者空腹胰岛素及餐后胰岛素水平明显降低，并降低糖尿病患者餐后血糖的升高幅度。

饮酒具有明显抗炎作用。适量饮酒可使炎症标志物下降。C反应蛋白（CRP）与饮酒量呈“U”形曲线关系，每日饮酒2～4单位时，CRP最低。饮酒还减少肿瘤坏死因子α及白介素－1的产生，同时增加抗炎因子白介素-10的产生。Appeldoorn等还发现葡萄酒中的镓酸通过抑制P选择素介导的炎症过程而发挥心血管保护作用。

此外，葡萄酒中含有的多酚类、黄酮类等生理活性化合物可抑制LDL的氧化，某些化合物可以使血管内皮细胞一氧化氮合酶（eNOS）mRNA表达增加或活性增强，通过NO介导扩张血管、抗凝及抗血管平滑肌细胞增殖作用。Fukui等观察到少到适量饮酒的糖尿病患者有较高的血浆硫酸脱氢表雄酮（DHEA-S）水平，从而提出饮酒有可能通过提高DHEA-S水平预防冠心病的发生和发展。也有学者发现饮酒可以减少心肌梗死面积及细胞凋亡；其中，可能通过蛋白激酶C家族而促使心肌缺血预适应，减少心肌的缺血再灌注损伤。

六、东亚人群饮酒的心血管作用

适量饮酒与心血管健康的关联研究主要出自于欧美等地区的高加索人群，是否适用于具有不同遗传背景和饮食文化、冠心病发病率相对较低而卒中发病率相对较高的东亚地区黄种人，值得重新评估。一项韩国的人群调查显示少量饮酒可使代谢综合征的发病率明显下降，过量饮酒使代谢综合征的发病率呈剂量相关性上升。作为卒中高发国家的日本，其卒中死亡率为冠心病的2倍以上；由于文化背景等的原因，日本女性饮酒比例明显低于男性。新近揭晓的一项日本队列研究表明，女性饮酒的比例仅为15%，明显低于男性的71%；女性仅在饮酒量少于22.9g／d时显示出减少冠心病的死亡率，明显低于男性的45.9g／d，其引起心血管疾病死亡率增加的饮酒量也明显低于男性，再次证实女性适量饮酒量应少于男性的观点；过量饮酒可使卒中，尤其是出血性卒中明显增加，同时增加冠心病的死亡率。这些数据与欧美多数的报道结果一致。同为卒中高发并拥有相似饮酒文化的中国，饮酒与心血管健康的关联研究仍有待进一步明确。10余年前的上海4个社区的调查资料表明适量饮酒可使冠心病的死亡率下降36%；然而，近期香港的流行病学调查显示适量饮酒并不降低老年人冠心病的死亡率。

我们通过对源自于中、日、韩关于饮酒和男性冠心病关系的前瞻性队列研究进行荟萃分析，共纳入15项前瞻性队列研究，含全因死亡研究对象216 233人，冠心病研究对象177 723人，其中冠心病患者2 406人，探讨东亚人饮酒和冠心病发病率及死亡率的关系。结果显示，当饮酒量含乙醇41～60g／d时，冠心病发病率下降达54%、冠心病死亡率下降36%；甚至在饮酒量＞60g／d时，仍显现出冠心病发病率下降52%，但此时冠心病死亡率虽仍呈下降趋势，已无统计学意义（P＝0.08）。另一方面，就饮酒量对全因死亡率的影响、也即饮酒的安全性而言，少至中量饮酒（≤40g／d）使全因死亡风险下降7%～17%。尤其是少量饮酒（≤20g／d）使全因死亡风险下降最明显，达17%；当饮酒量含乙醇41～60g／d时，已使全因死亡率呈上升的趋势，而当饮酒量＞60g／d时，全因死亡率上升32%。结合我们另一项对于饮酒和卒中的荟萃分析显示，在有益于降低冠心病风险的饮酒量范围内，卒中风险已呈上升趋势。东亚男性适量饮酒范围应每日乙醇量不超过40g，≤20g／d为最佳切点。

七、展望和小结

值得指出，上述大量数据、信息来自于观察性研究，相当程度地混杂着干扰因素，诸如：不饮酒人群冠心病危险因素较多；因病戒酒或不宜饮酒的人群归入到不饮酒人群；饮酒量、方式、种类的不断变化；调查方式及各种问卷设计的异质性等。因此，不断有学者质疑适量饮酒的心脏保护作用可能相当程度地出自于对混杂因素纠正不够所致，饮酒与心血管健康之间的关系仍有待于设计严谨的前瞻性随机对照的临床试验来验证。然而，由于生活方式复杂、饮食习惯多样和伦理道德制约等诸多因素，无论是一级预防还是二级预防的试验均难以实施。我们在相当长时间内对于饮酒和心血管健康之间关系的认识，仍然不得不停留在对于基于这些队列研究或病例对照研究的发现基础上。

中国是酒业消费大国。过量饮酒和暴饮引致的精神异常、自杀、交通事故、暴力、犯罪等社会相关问题不容忽视。由于自控力和环境等复杂原因，不饮酒人群开始饮酒后或者适量饮酒者是否会出现过量饮酒或暴饮，须关注饮酒耐受的个体差异。因此，不应提倡不饮酒人群开始饮酒以期心血管获益，也不应鼓励适量饮酒人群戒酒。在衡量心血管危险因素、社会经济状况、个体差异和出现乙醇相关问题的概率之后，指导适量饮酒者是否继续饮酒或戒酒。对于过量饮酒及暴饮的人群，应当力劝其适量饮酒或戒酒。

（刘品明）