降压治疗的目标

任何药物治疗的重要原则之一就是得到临床／获益风险比的最大化。在高血压患者的治疗中，主要的目标不仅是降低血压，而且要最大限度地减少死亡率和发病率。但是由于流行病学研究显示，血压和心血管不良事件之间有着连续的直接关系，并不存在无心血管风险的分界点，这个简单的概念变得复杂了。指南推荐尝试指导临床医生，建议把血压降到某个值（也就是目标血压值）以下，以获得最佳的临床疗效。

因此，目标血压值在决定高血压患者的个体化治疗中显得非常重要。在临床治疗中，目标血压是作为制订降压方案的标准。例如，医生会根据目标血压选定降压药物的数量和剂量。

多年来，临床指南推荐目标血压为低于140／90mmHg。对于有糖尿病、冠心病及慢性肾病的患者，其目标血压需要更低。强化降压治疗也逐渐推广至一般高血压人群，有部分指南更推荐在可耐受情况下把血压尽量降低。这种“血压降得越低越好”的倾向，就是让患者使用降压药把血压降得更低，以期望心血管疾病风险降得更低，最终得到相关流行病学研究显示的可能低的心血管疾病发病率和死亡率。然而，这些推荐大多是来自观察性数据或间接的数据。最近的一篇综述指出，这些推荐实际上缺乏有力的证据。

证明目标血压越低获益越大的最好途径，只能是通过临床研究，即随机分配患者到各个目标血压治疗组来做比较。近年来有一些随机临床研究，报道了不同目标血压组患者的临床事件，并为这些争论提供了新的证据。

一、有关舒张压目标的新证据

目前，有对比较不同血压目标预后的随机对照试验进行的Cochrane系统性回顾和Meta分析。目的是比较标准降压目标（140～160／90～100mmHg）与较低的降压目标（135／85mmHg）。入选7个研究进行分析，共22 089名受试者符合入选标准。其主要是针对舒张压目标值进行评估，因为其中5个研究（20 155受试者）是比较舒张压目标值，其余的2个试验是分析平均动脉血压。

受试者随机分配到积极血压控制组和标准血压控制组，积极血压控制组的平均舒张压和平均收缩压比标准血压控制组分别降低了3.4mmHg和3.9mmHg（舒张压为81.7mmHg vs85.1mmHg，收缩压为139.3mmHg vs 143.2mmHg）。然而，尽管在平均4年的随访统计上血压降低有显著性差异，积极血压控制组与标准血压控制组的死亡率或发病率并没有显著的差别（见表37-1）。此外，大多数试验没有报道严重不良事件，所以不能充分评估出积极血压控制组的净风险／效益。

重点要提出的是这些数据包括那些被认为是高风险的患者，他们的低血压目标已被广泛应用于各种临床治疗指南中。例如，4个试验入选了单纯慢性肾疾病患者。同样，还有2个试验入选糖尿病患者，而他们同时又在剩下的两个试验中。相关的系统评价和荟萃分析正在进行中，评估是否像临床指南建议一样，糖尿病或慢性肾疾病患者达到130／80mmHg以下血压控制目标，可以获得较标准血压控制目标少的发病率或死亡率。以前完成的HOT研究的亚组分析，初步结果似乎是显示舒张压低于80mmHg的糖尿病患者比低于90mmHg者更能获益。

表37-1　低血压控制目标组和标准血压控制目标组的发病率与死亡率

二、有关收缩压目标的新证据

前面提及的Cochrane系统评价没有找到任何关于收缩压目标的证据，没有发表过任何关于不同收缩压目标与临床终点比较的随机对照试验成果。收缩压仅仅在两项关于平均动脉压比较的试验中，间接地被表述出来，但在最近发表的JATOS、Cardio-Sis与ACCORD试验提供了关于这方面的新的数据。

JATOS是一项以4 418位患有原发性高血压的老年患者为主要研究对象的随机试验。试验里患者年龄为65～85岁，并且收缩压＞160mmHg。这些患者随机接受“严格治疗”以使其收缩压＜140mmHg，或者接受“较为缓和”的治疗以使其收缩压＜160mmHg并且＞140mmHg。其主要终点为随访2年后的脑血管疾病、心血管疾病及肾衰竭发生的联合终点。在试验中严格治疗组的血压明显低于对照组，但是在两组的比较中并没有发现死亡率和临床事件的差异。

Cardio-Sis是一项被设计用于比较两种不同的收缩压目标不同终点的随机试验。这项试验入选1 111名非糖尿病患者，收缩压≥150mmHg，并且已接受至少12周的抗高血压治疗。这批患者均具备一项额外的心血管病高危因素。这批患者随机接受常规控制血压（目标收缩压＜140mmHg）或者严格控制血压（目标收缩压＜130mmHg）。其一级终点为心电图确诊的左心室肥厚患病率。二级终点包括全因死亡率、致死性或者非致死性心肌梗死、致死性或非致死性脑卒中、短暂性脑缺血发作、纽约心脏病协会标准的充血性心力衰竭Ⅲ和Ⅳ级、有客观证据支持的心肌缺血导致的心绞痛、新发心房颤动、冠状动脉血管成形术、主动脉夹层、外周动脉闭塞疾病、需要透析的肾衰竭。经过2年的随访，平均达到的降压幅度为收缩压3.8mmHg，舒张压1.5mmHg，并且收缩压和舒张压在严格控制组都相对较低，在严格控制组联合二级终点的风险降低（风险比0.50，95%可信区间0.31～0.79，绝对风险下降4.6%，P＝0.03），造成这种降低主要是由于新发心房颤动事件和冠状动脉血管成形术的减少（绝对风险降低1.8%）。而其余二级终点事件的发生率则没有发现明显差异。

最后，ACCORD试验则随机让4 733名糖尿病患者接受治疗使其收缩压＜120mmHg或者收缩压＜140mmHg，平均随访4.7年。尽管强化降压组治疗后收缩压明显降低，但一级联合终点（非致死性心肌梗死，非致死性脑卒中，心血管死亡）的发生率较对照组并无明显差异。反而，在强化降压治疗组中有害事件的发生率上升了2%。

其他近期的试验显示了替代终点与不同的目标收缩压关系之间关系的不一致结论，也没有提供主要临床事件的相关数据。

三、混杂因素

上述临床研究的结果可以被很多因素影响。这些混杂因素也许可以解释一些临床指南推荐与其他研究证据之间的矛盾。

必须有设计更严格的不同血压目标对临床结局影响的研究，以最小化混杂因素，提供更科学、有效的数据来制定血压的靶目标。但正如之前所提到的，目前临床指南有关血压目标值的推荐还是基于观察研究或者临床试验的回顾性分析。

观察性研究可以提供很多研究者所关心的信息，但这些信息容易受选择偏倚和其他混杂因素的影响。这些信息给我们带来的假设，必须回到有良好设计、严格的操作和真实报道的随机临床试验中求得证实。血压方面，观察性研究已经显示出它与心脑血管事件发生存在密切关系。因而人们可以推论出，把患者血压尽量降低就可以降低该事件的发生，获得观察性研究中相近血压水平时的低的事件发生率，可惜事实上并非如此。举个例子，尽管临床研究中对老年人或既往有心血管疾病的患者积极降压治疗，但他们依然是发生事件的最高危人群。其实也不难理解，因为血压的升高可能是血管疾病的标志，积极的降压治疗并不意味着心脑血管异常功能和器质性病变得到修复。

另一种目标血压值确定的方法，是来源于回顾分析中的血压数值。这种方法也可以导致错误，必须经过严格的评估。

首先，只是根据试验中获得的血压值来解释研究结果，而不是预先设置治疗目标，会忽略随机的基础原则和意向分析。那些血压降得更低的人群，可能是来自基础血压就较低的患者，或者这些患者使用低剂量降压药物就可良好控制血压，又或者他们对药物和非药物治疗的依从性很好，正好这些因素也是与心血管事件降低密切相关。

其次，对不同研究的血压值进行比较其实也并不恰当。全球各个地区的心血管风险比率、基线血压和伴随的心血管病预防措施并不一致，形成分析的重要混杂因素。

最后，新近发表的几个临床研究对有关血压目标值结论不一致，与传统所认为的“越低越好”的观念相悖。下面所举研究，它们的原始设计也不是针对不同血压目标值进行比较。ADVANCE研究超过11 000名2型糖尿病患者，平均随访时间超过4年，哌道普利／吲达帕胺组血压更低，但与活性药物叠加安慰剂组并没有带来显著大血管事件的降低。ONTARGET研究，入选超过25 000名心血管高风险的患者，雷米普利加替米沙坦组虽然把血压降得更低，并没有比单独使用预防更多的事件。PRoFESS研究中，超过20 000名既往卒中的患者随机接受替米沙坦或安慰剂，经过2.5年的随访时间，替米沙坦组患者的血压更低，但无论是一级终点（再发卒中），还是次要终点（主要心血管事件）都没有显著性差异。TRANSCEND研究中，入选了差不多6 000名高危心血管风险患者，近5年的随访时间，替米沙坦对比安慰剂并没有显著降低一级联合终点（心血管死亡、心肌梗死、卒中或因心力衰竭入院的联合终点）的发生，尽管其血压更低。

在综述中经常被提到的一些有关血压目标值的研究，由于设计的关键要点，并没有纳入Cochrance系统评价中。例如，UKPDS比较了高血压合并糖尿病患者的“严格控制”血压和“次严格控制”的血压。但事实上其“次严格控制”血压组的目标值是＜200／105mmHg，（尽管研究开始后5年调整未＜180／105mmHg），这样的目标值在现在来说是不可接受的，如果应用到目前临床上会产生误导。至于Steno-2和SANDS研究，因为其多重混杂因素的影响，几乎不可能解释其降压目标值的意义。

四、结 论

高血压治疗中“越低越好”的逻辑已经受到挑战，因为现有最佳的证据并不支持这一点。制定血压目标是一项有意义的临床措施，但是要建立与获益／风险相关的最佳目标血压指引，我们还需要更多的证据。

到目前为止最理想的随机对照临床试验提示，高血压患者的治疗追求低于既往舒张压目标值（90mmHg），在总人群发病率及死亡率方面并没有额外的获益。对糖尿病患者追求较低的舒张压目标则是一个例外。但对于有较高心血管危险因素的其他患者，必须要评估追求较低血压目标值的实际意义，而不是想当然。

用于评价一项替代终点的Cardio-Sis试验，是唯一一个得出较低的收缩压目标（＜130mmHg与＜140mmHg）可获得额外临床效益效果的随机对照临床试验。然而这些结论，必须要经过以心血管事件和脑血管事件作为主要终点的大型临床试验的验证。例如，JATOS研究及ACCORD研究分别证实在老年患者中追求较低的收缩压（＜140mmHg vs＜160mmHg）及糖尿病患者较低的收缩压（＜120mmHg vs＜140mmHg）并没有显著的临床获益。由于缺乏获益并且增加由于过度治疗所带来的不良事件，在合并糖尿病的高血压患者中，证据并不支持＜140mmHg的收缩压靶目标。在无合并糖尿病患者中，证据并不支持制定最佳的收缩压目标。

由于目前研究结果的不确定性和现存证据的局限性，我们提出了几项有意义的策略。包括：使用不同的参数来选择入选高血压临床研究的患者；更早地干预血压；利用已确诊的或处于亚临床状态的心血管疾病，作为多重心血管风险因素评估来指导治疗，而不是单单依赖血压值。然而，这些策略的适用性和有效性必须经过证实。

临床指南建议较低的血压目标可获益，由此而产生的主要困惑也许已经深深存在于我们的头脑中。但目前还没有足够的证据能够达成共识，必须进行不同血压目标值与临床结局关系比较的研究。这一类研究也许并不容易进行，特别是在低危患者中。然而，高血压的普遍与其可能带来的各种严重并发症后果值得我们尽力去做。尽管有些结论看上去合乎逻辑，但不能继续凭假设来治疗患者，因为未来的临床医学实践必须是建立在可靠临床证据上的循证医学。

（林展翼 莫与京）