及其兴奋药与高血压的关系

高血压病的发病机制十分复杂，目前尚不十分清楚。大量的资料显示，高血压病患者存在胰岛素抵抗和代偿性高胰岛素血症，并与血压呈明显的直线相关。因此以胰岛素抵抗为主的代谢紊乱被认为是高血压病发生的独立危险因素，而其导致高血压的具体机制还不十分明了。近年来研究表明，过氧化物酶体增殖物激活受体（peroxisome proliferaor-activated receptors，PPARs）是核受体超家族中由配体激活的核转录因子，通过作用于靶基因的启动子调节基因转录而发挥多种有益生理作用，并与心血管疾病有着密切联系。近年来，人们对PPARs兴奋药贝特类药物（Fibrate）的调脂作用和噻唑烷二酮类药物（TZDs）改善糖尿病胰岛素抵抗的效应给予了较多的关注，而对其更为广泛的心血管保护作用研究较少。胰岛素抵抗是代谢综合征的中心环节，高血压又是该综合征中主要组成部分。因此PPARs及其兴奋药与高血压病和代谢综合征关系的问题引起学术界的关注，目前已成为探讨的新课题。

一、PPARs的生物学特性

PPARs属于Ⅱ型核受体超家族，1990年由Issemann等首先发现，是一类由配体激活的核转录因子。由于这类新型核受体可以被过氧化物酶体增殖物（peroxisome proliferaor，PP）激活，故将其命名为PPAR。目前，在哺乳类动物中共发现3种PPAR亚型，分别命名为PPARα、PPARβ／δ和PPARγ。其中PPARγ是研究得最广泛的一种，由于基因启动子和拼接顺序不同还产生了3种mRNA亚型，即γ1、γ2和γ33个异构体。研究证实，PPARs由A／B、C、D及E／F共4个功能结构域组成：其N－端的A／B域含有1个非配体依赖的转录激活功能区AF-1；C域是DNA结合域（DBDS），由2个典型的核受体锌指样序列组成；D区是辅因子的铰链区；E／F域为配体结合域（LBDS），含有1个配体依赖的转录激活功能区AF-2。PPARs的3种亚型分别由3个不同基因编码，被配体激活后与9-顺式维甲酸类受体（RXR）结合形成异二聚体，再结合于特异的DNA序列，然后与靶基因启动子上游的过氧化物酶增殖物反应元件（PPRE）结合而发挥转录调控作用。

PPARα在线粒体丰富的组织（如肝细胞、心肌细胞、肠细胞及肾近曲小管细胞）呈高水平表达；PPARβ／δ的组织表达较广泛，在脑、结肠和皮肤相对较高；PPARγ主要在结肠和脂肪组织中表达，尚可表达于单核／巨噬细胞、泡沫细胞、血管平滑肌细胞、内皮细胞、动脉粥样硬化病灶以及心肌细胞。

PPARs参与调节过氧化物酶体增殖、能量代谢、细胞分化以及炎症反应等，与许多病理生理过程如肥胖、胰岛素抵抗、高血压、糖尿病、动脉粥样硬化及肿瘤等相关。PPARα对脂肪酸氧化（FAO）酶的基因表达具有重要调节作用，可促进细胞对脂肪酸的摄取、活化和代谢；PPARγ调控参与脂肪前体细胞分化的多个基因的转录，并调节胰岛素介导的外周组织对葡萄糖的摄取，主要与脂肪细胞的分化、脂质储存和血管病变有关。至于PPARβ／δ的功能，目前尚不十分清楚，认为可能与脂代谢和脂肪细胞的分化有关。因此PPARs可能在代谢综合征及其并发的心血管损害中发挥重要作用。

二、PPARs兴奋药的种类及特点

根据配体来源的不同，将PPARs配体分为自然产生及人工合成两大类。自然配体主要来源于饮食及机体的代谢产物，目前已知脂肪酸及其衍生物、白三烯B4是PPARα的天然激动药，而PPARγ的天然激动药主要是花生四烯酸经环氧合酶、脂氧合酶作用后的产物如亚油酸、亚麻酸、前列腺素D2衍生物、15-脱氧前列腺素J2（15d-PGJ2）及氧化修饰低密度脂蛋白（oxLDL）等，其中15d－PGJ2对PPARγ有高度亲和性和很强的激动作用，常被选择应用于对PPARγ的实验研究。贝特类（Fibrate）调脂药（即苯氧芳酸类衍生物）和噻唑烷二酮类（TZDs，又称格列酮类）降糖药是最先发现的PPARα和PPARγ的人工合成兴奋药。前者以氯贝丁酯、苯扎贝特、依托贝特、吉非贝齐、环丙贝特和非诺贝特为代表，后者中罗格列酮具有最大激动能力，而吡格列酮、英格列酮、曲格列酮和环格列酮相对较弱，它们的一些衍生物或异构体也被发现是PPAR的激动药。PPARβ的特异性配体发现最少，目前以GW501516较为肯定。另外一些配体则显示出通用的激动作用，如GW2331、TZD18以及非甾体抗炎药吲哚美辛、非诺洛芬和布洛芬是PPARα和PPARγ的双重激动药。苯扎贝特和L2796449则对3种亚型均有作用。

三、PPARs兴奋药的药理作用机制

目前认为，PPARs由内源性前列腺素和脂肪酸激活，启动一系列参与能量代谢的基因转录过程，PPARα和PPARγ分别在脂代谢和糖代谢中起关键作用，调控脂代谢和糖代谢关键基因的表达，发挥其调脂、降糖、降压和抗动脉粥样硬化的作用，这揭示了脂、糖代谢和代谢紊乱性疾病的分子生物学新机制。

（一）PPAR调控基因转录机制

关于PPARs兴奋药药理作用的基因转录机制较为复杂。研究证实，PPARs具有调控基因转录的作用。PPARα、PPARβ／δ和PPARγ3种PPARs异构体具有相似的结构和功能特点，氨基端的A／B区含有1个非配体依赖的激活功能区-1（AF-1），其作用为调控PPAR的磷酸化。C区或DNA结合区（DBD）促使PPAR结合到靶基因启动子区的过氧化物酶体增殖物反应元件（PPRE）。D区是辅因子的铰链区。E／F区或配体结合区（LBD）决定配体的特异性，并使结合到PPRE的PPAR激活，增强靶基因的表达。位于E／F区的配体依赖的激活功能区-2（AF-2）募集辅因子，协助基因转录过程。现已证实，除了PPAR被天然配体和人工合成配体激活外，还有视黄酸类X受体（RXRα）、PPREs和辅因子等也在基因转录过程中发挥重要作用。配体结合区可易化PPARs与RXR之间的二聚体化过程，产生异二聚体，随即结合到募集了辅因子的PPRE上。在结构上，PPREs由2个六核苷酸按AGGTCA序列组成直接重复元件-1（DR-1），其间有1个碱基对分隔。DR-1模式能特异性地与PPAR-RXR异二聚体结合，明显区别于其他核受体反应元件的DR-3和DR-4模式。

研究表明，体内一些蛋白可作为辅激活因子或辅阻遏因子，以配体依赖方式与核受体相互作用，启动或阻遏转录过程。一般认为，在非配体结合状态下，PPARs与辅阻遏因子结合成复合物，辅阻遏因子脱乙酰化酶活化导致组蛋白去乙酰化，抑制相关基因的表达。在有配体结合状态下，PPARs与内源性活外源性配体结合后，再与RXR形成异二聚体，并与具有去乙酰化酶活性的辅活化因子结合，组蛋白去乙酰化，促进多种基因的表达。

目前认为，所有PPAR亚型的基因转录机制均相同。PPARα发挥作用，首先需与其配体结合，被激活后与9顺式视黄醛受体α（RxRα）形成异二聚体，然后与靶基因启动子上的PPRE结合，使靶基因激活，调节相关靶基因的转录表达，纠正脂代谢异常。研究表明，PPARα不仅增加脂肪酸转运蛋白和脂肪酸转移酶的基因表达，而且还增加脂蛋白脂肪酶的表达，从而降低三酰甘油的水平，提高高密度脂蛋白水平。PPARγ转录程序起始于内源性配体结合到PPARs上，结合配体的PPARs与RxR形成异二聚体，后者再与募集的辅激活因子结合到PPRE的启动子区。由此使具有不同生物学效应的各种基因转录活性增强。由此可见，对脂肪形成、脂质代谢和糖代谢的调节均为PPAR－γ改善胰岛素抵抗的干预机制。

（二）PPARs兴奋药的作用机制

研究证实，PPARα兴奋药的生物学作用主要表现为纠正脂代谢障碍；PPARγ兴奋药的生物学作用主要为改善糖代谢异常。两者均对脂、糖代谢产生影响，并具有降压和抗动脉粥样硬化作用。

1.PPARs兴奋药调脂的作用机制 业已证实，PPARα是细胞分化和脂肪代谢的一个关键性的基因转录调节者。贝特类药物是激活PPARα的配基，可改变与高密度脂蛋白（HDLC）有关的蛋白质结构和功能的5个关键基因，通过调控这些基因的表达而多方面地影响HDL-C的代谢。一方面增加载脂蛋白（Apo）AⅠ、Apo AⅡ和脂蛋白脂肪酶（LPL）基因表达，降低Apo CⅢ的表达，从而促进三酰甘油的水解，增加LPL的活性，稳定HDL-C并促进其成熟，最终提高HDL-C的水平，改善脂代谢异常。另一方面，增加HDL-C受体——三磷腺苷结合转运体-1、CD36和LIMPⅡ类似物清道夫受体B型1类的表达，加速胆固醇从外周细胞的清除和被肝细胞的摄取，从而促进胆固醇的逆向转运。此外，贝特类药物激活PPARα还能降低血浆Apo CⅢ水平，后者对LPL具有抑制作用，因而反过来增加LPL活性，促使VLDL-C代谢加快，降低其水平，纠正脂代谢异常。

2.PPARγ兴奋药降糖和降压作用机制

（1）PPARγ兴奋药降糖的作用机制：TZDs类药物是人工合成的高亲和性PPARγ配体，可在毫微克分子浓度水平激活PPARγ。TZDs类药物通过PPARγ发挥作用，是直接针对胰岛素抵抗的胰岛素增敏药。研究表明，脂联素是一种具有抗炎作用和抗动脉粥样硬化作用的血浆蛋白。在胰岛素抵抗状态下，脂联素水平较低。现已证实，TZDs类药物能纠正瘦素功能失常，将B细胞中的脂肪细胞清除，降低游离脂肪酸（FFA）和神经酰氨的水平，导致B细胞重新出现胞内颗粒，恢复B细胞功能，增加内源性胰岛素分泌。最近有人研究指出，TZDs类药物可使C反应蛋白和白细胞介素-6等炎症标记物水平降低，改善胰岛素抵抗，增加胰岛素敏感性，从而纠正糖代谢紊乱状态。

（2）PPARγ兴奋药抗高血压作用机制：PPARγ兴奋药的确切降压机制不十分清楚，鉴于高血压常与胰岛素抵抗相关联，而且在血管内皮细胞和血管平滑肌细胞中都存在PPARγ，故认为其降压作用是改善胰岛素抵抗的结果，也可能是PPARγ兴奋药对血管的直接作用。目前认为，PPARγ降压作用可能是通过以下环节实现的：①改善胰岛素抵抗。研究表明，PPARγ是全身各组织胰岛素敏感性的重要调节因素。它能避免脂肪负荷，并促进产生足量的脂联素和抵抗素等脂肪细胞因子。PPARγ兴奋药是如何通过作用于脂肪组织来改善胰岛素抵抗的呢？首先，通过降低血浆FFA，改善胰岛素抵抗。胰岛素抵抗能促进脂肪细胞内三酰甘油水解，生成FFA增多，导致血浆FFA浓度升高，而血浆FFA能降低胰岛素介导的葡萄糖摄取和利用。此外，FFA浓度长期升高可抑制糖刺激的胰岛素分泌。近年研究表明，TZDs类药物长期作用可降低循环中的FFA水平，从而降低胰岛素抵抗，改善糖代谢紊乱。其次，通过调节脂肪细胞因子的表达，改善胰岛素抵抗。脂肪细胞不仅能储存脂肪，调节体内能量平衡，而且还作为一种内分泌器官，调节胰岛素敏感性。研究表明，参与调节胰岛素敏感性的脂肪细胞因子主要有TNF-α、脂联素和抵抗素。TZDs类药物可降低血管壁组织和脂肪细胞TNF-α的表达，从而使TNF-α水平降低。脂联素是脂肪细胞特异性分泌对抗胰岛素抵抗的激素。研究发现，胰岛素抵抗越严重，脂联素水平越低。应用TZDs类药物后，脂联素水平明显升高，胰岛素抵抗减弱。抵抗素是由脂肪细胞产生，能导致胰岛素抵抗的独特信号分子。应用TZDs类药物后抵抗素水平降低，改善胰岛素抵抗状态。②阻断肾素－血管紧张素系统（RAS）活性。研究发现，PPARγ兴奋药能抑制RAS活性，主要表现在抑制脂肪细胞AGT的表达、抑制ATⅡ的活性和下调血管平滑肌中血管紧张素受体1（AT1R）的表达。Sugawara发现，PPARγ能与AT1R基因转录调节因子sp-1结合，抑制sp-1对AT1R基因启动子的调节活性，降低血管平滑肌AT1R的表达，从而使血管扩张，导致血压下降。RAS不仅参与血压调节，而且还与胰岛素抵抗、血管重构等密切相关。故认为，TZDs抑制RAS作用可间接阻滞其他促进血压升高途径。③保护内皮功能。实验证明，PPARγ兴奋药能平衡血管收缩因子和血管舒张因子的水平，保护内皮功能，达到血压调节的目的。目前认为，PPARγ是ET-1重要的转录调控因子，通过活化蛋白-1、核因子－κB及信号转导和转录激活因子信号通路，抑制ET-1基因转录。因此，TZDs可明显减少ET-1分泌，抑制血管收缩，降低血压。

四、PPARs兴奋药的临床应用

贝特类和TZDs类药物分别是PPARα和PPARγ的高选择性兴奋药，通过激活有胰岛素作用的脂肪、骨骼肌、肝和心血管等组织的PPAR受体，调节胰岛素应答基因的转录，提高胰岛素敏感性。对于高血压合并胰岛素抵抗及脂、糖代谢紊乱者，应用PPARs兴奋药可以改善糖代谢障碍、纠正脂代谢异常、控制高血压。通过降低胰岛素抵抗可能是防治高血压病的又一重要的策略。

（一）PPARs兴奋药临床应用的循证医学依据

美国退伍军人高密度脂蛋白干预研究（VA-HIT）实验指出：吉非贝齐治疗组非致死性心肌梗死或冠心病死亡率下降22%，脑卒中下降25%。HDL-C上升6%，TG下降31%。苯扎贝特对心肌梗死预防研究（BIP）研究结果显示，苯扎贝特组HDL-C升高18%，TG降低22%。糖尿病动脉粥样硬化干预研究（DAIS）结果表明，非诺贝特治疗组动脉粥样硬化进展减轻40%，临床事件减少23%。曲格列酮预防糖尿病研究（TRIPOD）结果发现糖尿病发生率下降56%。另有研究结果提示，代谢综合征伴有高血压患者应用TZDs治疗后，明显改善胰岛素抵抗，尿酸水平下降。上述研究结果提示PPARs兴奋药具有改善糖、脂代谢的作用，并对心血管有保护作用。

（二）PPARs兴奋药的临床治疗效果

目前，PPARs兴奋药已广泛应用于临床，主要治疗高脂血症、糖尿病、高血压和代谢综合征，已取得了满意的疗效。

1.治疗高血压 1995年日本学者用曲格列酮治疗18名高血压病患者，200mg，2／d，用药8周，血压从164／94mmHg降为146／82mmHg。Diep等报道雄性SD大鼠皮下静脉注射ATⅡ，同时喂饲吡格列酮或罗格列酮，经过7d处理后，与对照组相比，吡格列酮及罗格列酮可消除由静脉注射ATⅡ引起的收缩压升高［（134±2）mmHg vs（176±5）mmHg，（123±2）mm-Hg vs（176±5）mmHg，P＜0.05］。孔俭等用罗格列酮10mg加入自发性高血压大鼠的饮水中，在实验开始第3周就有明显血压差别，收缩压平均下降20～30mmHg，持续到8周，效果与硝苯地平类似。李光伟等将罗格列酮用于某些特殊类型的原发性高血压人群的降压治疗，取得了令人鼓舞的结果，不服用任何标准降血压药物，仅服用罗格列酮4周后收缩压平均降低了17mmHg，舒张压平均降低了11mmHg，同时血浆C反应蛋白水平下降了40%。有实验证明罗格列酮能部分阻止转基因高血压大鼠血压的升高。最近研究表明，非诺贝特可抑制ATⅡ引起的血压升高。综上所述，在临床应用和动物实验中均发现PPARs对各种高血压病患者及动物模型具有降压作用。

2.治疗高脂血症 苏工等观察了苯扎贝特联合降压治疗对高血压合并高TG血症患者胰岛素抵抗和血压的影响，结果显示，苯扎贝特组在治疗后舒张压较对照组显著下降，血液TG、总胆固醇、LDL-C水平降低，HDL-C升高；空腹血糖、胰岛素浓度降低，胰岛素敏感性指数明显升高。结论是：苯扎贝特通过改善血脂代谢紊乱，对患者的胰岛素抵抗有良好的影响。

3.治疗糖尿病 Ogihara等报道18例高血压病伴糖尿病患者，口服曲格列酮200mg，2／d×8周，空腹血糖由（159±10）mg／dl降至（144±14）mg／dl（P＜0.05），血浆胰岛素水平由（911±112）μU／ml降至（613±118）μU ml（P＜0.01）。有人研究指出非诺贝特治疗12周，患者的空腹胰岛素水平下降26.8%，胰岛素释放曲线下面积减少18.7%，提示胰岛素敏感性增强。大量资料表明，血压下降与胰岛素抵抗指数下降明显相关。研究结果显示：罗格列酮在治疗糖尿病的同时，具有降压作用；用吡格列酮治疗可降低高血压模型大鼠的动脉压并预防高血压的发展。还有研究证明，TZDs在降压、降糖的同时血浆胰岛素水平也下降。由于对PPARs兴奋药尚处于初步认识阶段，有望在不远的将来，FIELD实验和RECODE等实验会给我们带来更多有关PPARs兴奋药的临床新证据。

总之，PPARs及其兴奋药除了治疗高脂血症和以胰岛素抵抗为主的2型糖尿病外，还具有降压作用，参与高血压病心血管重构的发生发展，可能与PPARs调节心肌能量代谢、增加胰岛素敏感性、影响血管活性物质的合成释放以及抑制炎症反应等机制有关。PPARs与高血压病的密切联系无疑为临床反转高血压病左心室肥厚、血管重构和改善心功能提供一个新的思路。因此，对PPARs及其兴奋药的深入研究将对高血压病和代谢综合征的治疗具有重要的理论意义和临床应用价值。

（赵连友）