妊娠期高血压

正常妊娠期间，孕妇心血管系统可发生一系列的适应性变化，例如血容量增加，平均动脉压及全身血管阻力下降，心排血量增加。妊娠期妇女动脉对血管紧张素胺（血管紧张素Ⅱ）反应性下降，内皮细胞产生的一氧化氮与前列环素增加，因此妊娠6个月时孕妇的血压水平降低至谷值。如血压降低幅度较大，可能掩盖已存在的轻度高血压，这种情况多见于妊娠前未测量血压的孕妇。从妊娠第4周开始，孕妇血浆容量和红细胞可分别增加40%和25%，并于第28周达高峰。由于血浆增加多于红细胞增多，可造成生理性贫血。血浆肾素活性降低，心钠肽水平增加使血管阻力降低，因此尽管循环血量增加30%～50%，血压仍有所下降。但在某些病理状态下，孕妇血压可出现异常增高，此即称为妊娠期高血压。妊娠期高血压是妊娠期的一种常见疾病，可增加胎盘早剥、弥散性血管内凝血、脑出血、急性肝衰竭以及急性肾衰竭的风险，是孕产妇和胎儿死亡的重要原因。参照美国妇产科学会和美国高血压教育工作组标准，妊娠期高血压分为4类：①慢性高血压；②妊娠高血压；③子痫前期；④慢性高血压并发子痫前期。近年来，虽然其治疗方法并未取得实质性突破，但随着诸多基础与临床研究结果的不断公布，人们对妊娠期高血压的病理生理机制及其防治策略有了更为深入的认识，为进一步提高该病的防治水平奠定了基础。

一、慢性高血压

慢性高血压即妊娠前或孕龄20周前出现收缩压≥140mmHg和（或）舒张压≥90mmHg，或产后12周后血压仍不能恢复正常。收缩压在140～159mmHg和（或）舒张压在90～99mmHg为轻度高血压，血压≥160／100mmHg、特别是并发靶器官损害时称为重度高血压。病理生理学研究显示，慢性高血压孕妇的血管阻力持续增高，血管阻力指数及脉搏波传导速度持续高于健康孕妇。慢性高血压可显著增加围生期孕妇与胎儿不良事件发生率，如子痫前期、围生期死亡、胎盘早剥、低出生体重、胎儿宫内发育迟缓。流行病学调查提示，10%～25%的慢性高血压孕妇可发展为子痫前期。一项大型回顾性队列研究显示，高血压孕妇发展为子痫前期的风险是无高血压病史孕妇的2.7倍，其中未控制的高血压或同时患有其他心血管及肾疾病的患者风险更高。并发子痫前期时可能会掩盖慢性高血压患者妊娠前已存在的蛋白尿。当尿蛋白排泌量增加2～3倍，血压迅速升高且伴靶器官损害时应警惕是否发展为子痫前期。无论是否并发子痫前期，出现蛋白尿的慢性高血压孕妇早产（妊娠＜35周）及低出生体重儿发生率增加3倍。并发子痫前期的慢性高血压孕妇发生胎盘早剥和围生期死亡的风险也明显升高。

随着生育年龄延后以及肥胖和2型糖尿病人群的增加，女性慢性高血压的发病率越来越高。其中90%属原发性高血压，继发性高血压（多见于肾小球肾炎，肾动脉狭窄、胶原血管病、内分泌疾病）只占10%。值得注意的是，大量研究显示73%的初产妇舒张压在妊娠期可升高15mmHg，但其血压数值仍在正常范围内。因此建议对收缩压较前升高≥30mmHg或舒张压较前升高≥15mmHg的孕妇应进行严密监测，以及时发现妊娠期高血压。

慢性高血压的治疗

1.降压目标及时机 目前对于妊娠期最佳血压目标值尚无一致意见。降压治疗的最终目的在于降低患者心血管风险，但对于普通高血压患者，这一获益可能在持续控制血压数年后方能出现。短期降压治疗能否同样改善轻度高血压孕妇的预后，以及是否会对胎儿产生不良影响尚不清楚。不论应用何种降压药物使平均动脉压降低，均可能导致胎儿发育异常。因此建议妊娠前已接受降压药物治疗的孕妇应将血压控制在适当水平，避免因血压过低而增加胎儿畸形的风险。对于轻度高血压孕妇（血压＜160／100mmHg）可密切观察，暂不应用降压药物治疗；只有当血压≥160／100mmHg或出现靶器官受损时方考虑应用药物治疗。

2.降压药物的选择 2000年美国国家高血压教育计划有关妊娠高血压的报道推荐选用α肾上腺素能激动药甲基多巴，其证据来自于一项随访时间长达7.5年的大规模对照研究。甲基多巴不影响胎盘及胎儿血流动力学，但降压作用较弱，且具有镇静、口干等不良反应，常需联合其他药物降压。拉贝洛尔兼有α受体及β受体阻滞药作用，降压作用显著且不良反应较少，故可首先考虑选用。美托洛尔缓释药也可用于此类患者。非选择性β受体阻滞药普萘洛尔可导致孕妇早产、胎儿宫内发育迟缓、新生儿呼吸暂停；阿替洛尔可影响胎儿血流动力学状态而导致妊娠早期胎儿宫内发育迟缓，因此不推荐选用这两种药物。

钙通道阻滞药如长效硝苯地平在临床应用非常广泛。研究显示妊娠早中期服用硝苯地平不会对胎儿产生不良影响，其他钙离子拮抗药如氨氯地平、地尔硫、维拉帕米对胎儿的安全性仍有待论证，但目前尚无关于此类药物导致胎儿畸形的报道。临产孕妇服用钙通道阻滞药可能会影响子宫收缩，在临床应用时需要注意。

关于利尿药对于妊娠期高血压的应用价值存在较大争议。理论上来讲，利尿药可使子痫前期孕妇血容量不足，导致胎儿畸形及电解质紊乱。然而新近一项荟萃分析显示利尿药并不会对胎儿产生不利影响，并可使孕妇获益。据此，一些学者建议妊娠前已服用利尿药治疗的孕妇继续应用，如并发子痫前期应停止服用。

妊娠期间绝对禁服血管紧张素转化酶抑制药（ACEI）、血管紧张素受体阻滞药（ARB）与直接肾素抑制药。ACEI可导致早期妊娠妇女胎盘血流灌注下降，以及羊水过少、胎儿宫内生长迟缓、肾衰竭、低出生体重、心血管畸形、多指（趾）畸形、尿道下裂、自发性流产，并导致妊娠中晚期妇女出现肾功能不全、羊水过少、胎儿肺发育不全、颅骨面骨发育不全、心血管畸形等。Cooper等人对妊娠早期服用ACEI的妇女研究发现，胎儿出现严重先天畸形（特别是心血管和神经系统）的风险显著增加，因此ACEI对妊娠期妇女为绝对禁忌。ARB与ACEI的不良反应相似。既往曾服用此类药物的妇女在计划妊娠前应停止服用。

肼屈嗪最常用于恶性高血压的治疗，可静脉注射或肌内注射。拉贝洛尔、尼卡地平、美托洛尔或甲基多巴的静脉剂型也可用于静脉注射或肌内注射。尼卡地平降压作用显著，静脉应用时应从小剂量开始，避免引起低血压反应。短效硝苯地平也可选用，但因其降压作用迅速，可能因反射性增高交感神经系统兴奋性而增加心血管事件，不建议舌下含化。硝普钠可增加胎儿氰化物中毒风险，除非其他药物疗效不佳时不建议使用。

目前没有任何一种降压药物是绝对安全的，多数降压药物在FDA的安全性评价中属于C类水平（即不能除外对母儿具有风险，见表39-1、表39-2），因此为妊娠期高血压患者选择药物时应权衡利弊。正确的监测和治疗，配合生活方式和饮食习惯的调整有助于改善孕妇及胎儿预后。慢性高血压孕妇的最佳降压策略仍需大规模、设计严谨的临床试验进一步探讨。

表39-1　妊娠期慢性高血压的治疗药物

表39-2　妊娠期应用降压药物的安全级别

二、妊娠高血压

妊娠期高血压是妊娠20周后首次出现的高血压。患者尿蛋白阴性，产后12周内血压逐渐恢复正常。该病可能会进展为子痫前期。部分妊娠高血压患者今后可能进展为原发性高血压。一些患者产后血压恢复正常，于再次妊娠时复发。晚期产后高血压是指妊娠期血压正常，产后几周或几个月时出现高血压。该病具有自限性，血压多于产后1年内恢复正常。目前不清楚该病的病理生理学机制，晚期产后高血压的妇女今后患高血压风险较高。如果产后血压持续增高，可诊断为慢性高血压。

三、子痫前期和子痫

子痫前期是妊娠期特有的疾病，是指妊娠20周后首次出现高血压、蛋白尿，常伴有水肿与高尿酸血症。子痫前期可导致不同程度的靶器官（肾、肝、脑、心、肺）损害。约30%的患者因胎盘功能不全而导致胎儿宫内发育迟缓或死胎。初次妊娠妇女患子痫前期的风险为多产妇的2倍。流行病学调查发现，发生子痫前期高危因素包括慢性高血压、慢性肾病、肥胖、糖尿病、多胎妊娠、葡萄胎、血栓形成倾向（抗磷脂综合征、抗凝血酶Ⅲ缺乏）。一旦子痫前期患者出现抽搐即可诊断为子痫。抽搐可出现于分娩前、分娩期、产褥期或产后（48h至1个月），甚至可见于无子痫前期的妇女。

1.子痫前期发病机制 子痫前期的发病机制尚未完全明确，一般认为滋养细胞浸润不足而致子宫螺旋动脉重塑障碍是子痫前期的致病因素。正常妊娠时滋养细胞沿螺旋动脉逆行浸润逐渐取代血管内皮细胞，血管平滑肌弹性层被纤维样物质所取代，使血管腔扩大且血流增加以更好的营养胎儿，这一过程称血管重塑。子痫前期时滋养细胞浸润仅达蜕膜少数血管，子宫螺旋动脉重塑不全，因而胎盘血流灌注减少，从而引发一系列症状。病理学研究发现，子痫前期患者的胎盘动脉僵硬狭窄且有多处梗死。遗传因素（如血管紧张素原基因T235及Ⅴ因子Leiden变异，三染色体13症）、可溶性血管内皮生成因子受体-1（sFlt-1）、可溶性内皮因子（sEng）、儿茶酚邻位甲基转移酶（COMT）及2-甲氧雌二醇均可能参与子痫前期的发病机制。但尚无某种单一机制可以能够完全解释子痫前期的所有临床表现和病理变化。

2.病理生理及病理变化

（1）心肺系统：子痫前期患者常存在血容量减少，血液浓缩，且与疾病严重程度相关。右心导管检查显示，重度子痫前期及子痫患者常伴左心室高动力状态、系统血管阻力增高、肺毛细血管楔压正常或升高、中心静脉压降低。慢性高血压并发子痫前期的孕妇血管阻力及左心室充盈压升高，左心室心搏指数增加。

子痫前期患者可发生急性临床事件，如肺水肿、急性肺损伤、急性呼吸窘迫综合征（ARDS）、心肌梗死、呼吸心脏骤停。肺水肿是子痫前期最常见的并发症。根据Starling方程，机体胶体渗透压降低，液体静水压升高，毛细血管通透性增加，血管内液进入肺间质，而引发肺水肿。其高危因素包括高龄、多产妇、慢性高血压病史。及时的诊断及治疗对降低肺水肿发病率及死亡率极为重要。一旦出现肺水肿应予以利尿、吸氧、吗啡等治疗，同时限制食盐及液体摄入量，并应用血管扩张药降低心脏后负荷。子痫前期患者的急性心肌梗死发病率不足1%。Hannaford等人发现有子痫前期病史的妇女今后发生心肌梗死风险显著升高。早期研究还显示子痫前期患者肌钙蛋白Ⅰ水平升高，但其他研究并未能重复证实上述结论，因此尚不清楚早期肌钙蛋白水平升高是否由未诊断的心脏缺血事件所致。ARDS以低氧血症及肺毛细血管通透性增加为特征，病死率高达25%～50%。子痫前期并发HELLP综合征或肺水肿可进展为ARDS。由于ARDS发病率较低，因此目前治疗经验有限。治疗原则同一般人群，呼吸支持是主要治疗手段。

（2）肾：子痫前期患者的肾小球滤过率和肾血流量降低，血尿素氮及肌酐水平一般保持在正常范围，在妊娠晚期滤过分数较正常孕妇下降。尿常规可见白细胞、红细胞、细胞管型，蛋白尿严重的患者可见透明管型。肾小球损伤可导致严重非选择性蛋白尿，是子痫前期的重要特征。子痫前期患者尿酸清除率下降，下降程度与蛋白尿、肾病理改变、胎儿预后严重程度相关。

（3）中枢神经系统：子痫前期患者中枢神经系统的常见并发症包括脑出血、脑水肿、脑微血管血栓、脑血管痉挛等，可发生于抽搐发作时，常伴头痛、视物模糊、视野盲点、皮质性盲等症状。抽搐常表现为癫大发作，孕龄不足32周出现抽搐提示预后不良。抽搐的发作与血压及蛋白尿严重程度没有相关性，无法预测抽搐发生的风险。目前子痫整体发病率呈下降趋势，而晚期产后子痫发病率有所增加。由于抽搐症状可见于多种疾病，因此及时正确的诊断对于子痫的治疗至关重要，在评估出现抽搐症状的生育年龄妇女时要特别注意患者的分娩史。

（4）肝及凝血系统：子痫前期患者凝血系统处于激活状态，轻则仅为轻度血小板减少，重至发生危及生命的HELLP综合征。HELLP是妊娠高血压的严重并发症，以溶血、肝酶升高及血小板减少为特点，发病率占所有妊娠的0.12%～0.16%。子痫前期肝损伤病理变化包括①纤维蛋白沿窦状隙沉积，偶可见于汇管区毛细血管、肝小动脉和肝门静脉周围；②末梢小血管和汇管区出血；③缺血后肝细胞坏死。严重病例可见肝被膜下局部或大量出血，甚至被膜破裂危及母儿生命。

3.降压治疗 降压治疗的目的在于延长孕龄，努力保证胎儿成熟。目前关于妊娠高血压的降压治疗目标值尚无一致意见。相对于一般高血压患者而言，妊娠期患者启动药物治疗的血压界值要更高。宽松降压策略有助于延长孕龄，但可增加新生儿呼吸窘迫综合征、孕妇严重高血压及产前住院的发生率。迄今尚无确凿研究证实降压治疗可改善轻度子痫前期患者预后。一项应用拉贝洛尔治疗轻度高血压或子痫前期的研究显示降压治疗不能改善患者预后，反而增加早产风险。

与舒张压相比，妊娠高血压患者的收缩压水平对预后影响更大。一项对28例发生脑血管事件的重度子痫前期患者进行回顾性研究显示，收缩压＞160mmHg的患者占90%以上，而舒张压＞110mmHg者仅为12.5%。一般建议，当收缩压＞160mmHg或舒张压＞110mmHg时应启动降压药物治疗，使血压维持在140～155／90～105mmHg。

严重高血压可显著增加脑出血发生率，需要积极控制。重度子痫前期患者血压急剧升高时，可静脉应用拉贝洛尔及肼屈嗪。对于距预产期时间较长的重度子痫前期患者可采取期待疗法，并口服拉贝洛尔或硝苯地平控制血压。

硫酸镁的应用：硫酸镁迄今仍为治疗子痫前期－子痫的首选解痉药物，在国内外普遍应用。现已证实硫酸镁在预防抽搐发作及再发，降低孕妇死亡率方面优于镇静药物（如苯妥英钠或地西泮），还可降低胎盘早剥的发生率。但轻度子痫前期患者抽搐发生率较低，是否可因预防性应用硫酸镁而获益尚存在争议。一项大型回顾性研究显示，为子痫前期患者预防性应用硫酸镁可降低子痫风险，但这一结论尚需随机化对照试验论证。

4.子痫前期的远期预后 许多流行病学调查显示，有子痫前期病史的妇女具有较高的心脑血管疾病风险，子痫前期患者发生高血压及缺血性心脑血管疾病的风险分别增加4倍及2倍。子痫前期患者，特别是并发HELLP综合征者再次妊娠时发生高血压相关不良事件的危险性显著增加。一项荟萃分析发现有子痫前期病史的妇女发展为高血压的相对风险为3.7，而无蛋白尿的妊娠期高血压妇女为3.39；有子痫前期病史者发生缺血性心脏病的风险增加1倍。不论为初次妊娠或多次妊娠，子痫前期均为远期心血管事件的高危因素。子痫前期开始发病的时期对预后影响显著，在37周孕龄之前发病者发生缺血性心脏病的概率较血压正常孕妇高8倍。子痫前期的严重程度也是影响预后的重要因素。与轻度子痫前期相比，血压＞160／110mmHg伴蛋白尿者未来罹患缺血性心脏病的相对风险为3.65。有关子痫前期与卒中的研究显示，子痫前期妇女未来发生致死性卒中的风险高于非致死性卒中，而对于孕龄＜37周即患高血压的妇女致死性与非致死性卒中风险均增高。

此外，子痫前期的发病时间对预后也有影响。早发（孕龄＜24周）子痫前期与迟发（孕龄＞24周后）子痫前期患者的预后显著不同。早发子痫前期患者发生慢性高血压和微量白蛋白尿的风险增加，两者在胰岛素抵抗、代谢综合征发病率上无明显差异。上述结果提示早发与迟发子痫前期发病机制可能不同。

此外，越来越多的研究显示子痫前期病史与发生肾疾病密切相关。长期以来，人们认为尽管子痫前期存在肾小球损伤，但不会对肾产生远期不良影响。有学者对HELLP综合征患者进行至少5年的随访，结果显示血压显著升高不会对肌酐清除率及尿蛋白／肌酐比产生影响。另一项对子痫前期及妊娠期高血压患者进行长达10年的随访研究提示该人群患高血压风险升高，但其血肌酐及尿素氮水平未受影响。然而新近的研究结果与之相反。挪威新生儿医学数据库资料显示，发生低体重出生儿的子痫前期妇女未来进行肾活检的风险增加。此外，子痫前期病史与高血压、微量白蛋白尿密切相关。此类患者肾活检时大部分可见局灶性节段性肾小球硬化，而无子痫前期病史妇女则无此现象，因此，局灶性节段性肾小球硬化症可能是子痫前期特有肾病变。新近Vikse等人发现首次妊娠发生子痫前期的妇女未来发展为终末期肾病的相对危险度为4.7，第2、第3次妊娠发生子痫前期患者之相对危险度为15.5。

有子痫前期病史的妇女死亡风险较高，其中心脑血管事件是主要死因。研究显示有子痫前期病史的患者心血管死亡风险增加8.1倍，脑血管死亡风险增加3.59倍。上述死亡风险多发生于20年以后。因此，应将具有子痫前期病史的患者视为心血管疾病预防的重点监控人群，更为积极的干预高血压等心血管疾病危险因素。

（郭艺芳 张倩辉）