高血压的发病机制主要涉及交感神经系统（SNS）活性亢进、肾性水钠潴留和肾素－血管紧张素－醛固酮系统（RAAS）激活3种机制，以及代谢综合征和细胞膜离子转运异常等方面。长期以来人们几乎只关注交感神经对短期血压控制的影响，而对血压的长期调控认识有限。近20年来对于交感神经系统在高血压发病机制中作用的认识，已发生了显著的变化。这要得益于方法学的进步，目前对交感神经在高血压发病机制中的作用已有了更进一步的明确。本文简要介绍交感神经兴奋在高血压及相关领域内近20年来所取得的研究进展（图40-1）。
图40-1 交感神经兴奋在高血压的病理生理中的作用
一、交感驱动与高血压
1.交感神经兴奋的间接证据 与高血压相关的肾上腺功能增强的血流动力学标志，最初来自于对一组伴有高动力循环性的边缘性血压升高的年轻患者的观察，即发现他们静息下心率和心排血量增加，尿肾上腺素的代谢产物和血循环中的去甲肾上腺素（NE）浓度增高。然而这类研究只提供了肾上腺素能驱动（adrenergic drive）的间接证据，尚不能说明高血压状态下交感神经过度兴奋的程度，亦不能准确地反映高血压患者交感神经兴奋的特征；不甚清楚的还包括交感神经驱动对整个循环系统的影响是否一致，还是限于特定的器官。
2.交感神经兴奋的直接证据 随着高精尖技术的发展，使我们能够更直接地评价交感神经功能。这些技术包括NE放射标记技术，使用微小神经照相术（microneurography）直接定量地记录节后肌肉交感神经代谢率输出（efferent postganglionic muscle sympathetic nerve firing rate）和局部的NE浓度，以及心率信号的功率光谱分析（power spectral analysis）。通过间接和直接的检测交感神经功能的结果表明，无论轻度、中度或重度高血压，抑或收缩期－舒张期高血压、单纯收缩期高血压、白大衣高血压或隐匿性高血压，都存在交感神经过度兴奋（图40-2）。进一步支持“高血压的神经肾上腺素能假说”的证据还来自某些继发性高血压，例如肾血管性高血压可表现为高肾上腺素能状态等。已有研究证实肥胖患者的SNS过度兴奋是导致血压升高的重要因素。Normative Ageing Study（标准化衰老研究）通过测量尿中NE水平发现，SNS活性与体重指数增加独立相关。在饮食致肥胖的动物模型里，肾交感神经活性增高导致血压升高的研究也有报道。
尽管也有少数研究未能证实正常血压与高血压之间存在交感神经活性的差异，但现在可以结论性地证明：高血压患者存在肾上腺过度驱动，交感神经兴奋与高血压状态的严重性直接相关，并广泛传布于不同的心血管区域。此外，交感神经兴奋的程度与血压升高的程度相符，似乎通过这种因果关系支持“高血压的神经肾上腺素能假说”。
二、交感神经过度兴奋的新证据
尽管如此，还不能够将高血压这种状态比喻为“交感的战场”。有些问题还需要研究，例如：交感神经过度兴奋的具体机制是什么？交感神经兴奋与高血压时常见的代谢紊乱之间的关系怎样？有哪些神经肾上腺因子参与了高血压相关的靶器官损害？交感神经兴奋对于不同类型的24h血压谱和昼夜血压变异有何影响？颈动脉窦刺激和肾交感神经切除术治疗治疗高血压的前景如何？限于本文的篇幅，仅就上述其中的若干问题的研究进展做一介绍。
1.引起交感神经过度兴奋的主要机制 由于交感／副交感神经负责稳态血压的控制的主要机制之一是反射，因此前些年已经提出这种反射调控的紊乱可能是高血压状态下肾上腺素能失调的机制。但是，尽管有结论性的证据表明由动脉压力感受器介导的迷走－心脏心率控制在高血压患者中受损，尚没有证据支持类似的损伤影响此种反射的交感神经部分，相反表现在高血压患者的交感神经兴奋继续维持并向更高的血压值重新设定。以上发现引发一些新的研究的开展，目的在于确定哪些因素导致高血压肾上腺素能激活，结果发现涉及所谓的心肺区容量敏感受体反射的激活，此反射强烈抑制肾上腺素的释放，在高血压患者中的确受损，这可能是肾上腺素能改变的机制。类似的发现还包括动脉化学感受器受损的可能，这些受体对交感神经的控制，特别是在合并肥胖或超重相关的阻塞性睡眠呼吸暂停的高血压患者中发生了改变。另外还了解到高血压相关的肾上腺素能过度激活导致的体液潴留，通过血管紧张素胺（血管紧张素Ⅱ）、瘦素、胰岛素（在高血压患者中血浆水平升高）的介导引起中枢以及（或）外周交感神经兴奋作用。最后，营养和行为因素的证据，比如低盐摄入或乙醇（酒精）摄入的增加，可能引起显著的交感神经兴奋，这可能至少是高血压相关肾上腺素能过度激活的部分机制。
图40-2 不同类型、程度高血压状态下的肌肉交感神经反射（经心率校准）
2.交感神经过度兴奋与高血压伴随的代谢紊乱 假设交感／副交感神经通过压力感受器反射性调控血压进而影响心脏和周围循环，那么一方面增加了静息心率，另一方面肾上腺素能驱动对外周血管的作用增强。高血压时动脉压力感受器的迷走－心率控制的功能受到损害；与此相反，压力感受器反射的交感成分重新调整。
这些发现带来了对某些能够影响与高血压相关肾上腺素能驱动因子的新的研究，并产生了一些假说，包括由于血压升高而可能存在于心肺的所谓容量敏感受体的反射，也包括由于类似损害而可能受到影响的动脉化学感受器（arterial chemoreceptor），特别是肥胖性高血压或合并睡眠呼吸暂停时。
SNS与伴随高血压的代谢紊乱相关的突出例子就是肥胖相关高血压。与普通高血压比较，肥胖相关高血压的交感活性明显增加。同样的现象也见于高血压合并糖尿病或包括血压升高的代谢综合征。肥胖时的SNS过度兴奋与氧化应激有关。有研究表明，与低脂肪喂饲的正常血压大鼠比较，高脂肪饮食的内脏肥胖高血压大鼠中枢tempol（一种抗氧化药）降压和抑制肾交感神经活性作用减弱。侧脑室注射乙酰香草酮或diphenyleneiodonium（一种降低NADPH氧化酶的抑制药），也引起高脂饮食大鼠动脉血压和肾交感神经活性显著降低。提示肥胖引起的高血压增加大脑的氧化应激，可能通过激活NADPH氧化酶，兴奋中枢交感神经活性促进高血压进展。
3.交感神经过度兴奋与24h血压谱和血压变异 现已知患者的真实血压远远不是简单的诊室“通常”血压可以反映的。交感神经机制不仅对绝对的血压值，也对昼夜血压的波动起着重要的控制作用。研究者们对不同模式的24h血压谱与SNS的关系进行了研究。杓型与非杓型患者比较，静息下的交感活性没有差异，这种例子也可见于超杓型（即夜间血压明显降低）患者；相反在反杓型（与白天血压比较，夜间血压无变化甚至升高）患者，存在交感活性显著增强。这一研究结果提示SNS可能参与了高血压患者夜间血压模式的确立。然而交感神经活性的测定是在白天完成的，因而该研究具有局限性，需要考虑到生理情况下，一般在睡眠时交感神经驱动的标志，例如心率、血浆去甲肾上腺素浓度有一个明显降低的过程。
过去几年里，研究者们针对交感神经机制在多大程度上调节血压变异性（BPV，指24h内血压的自然波动）开展研究。有研究表明，血压正常个体的BPV是伴随着静息下交感神经活性增强而递增的。该研究中令人感兴趣的是，夜间交感神经活性增强与血压下降相关联。就获得的杓型、非杓型、超杓型和反杓型这4种类型的夜间血压的资料而言，交感因素对于正常血压和高血压患者的调节可能并不相同；换言之，存在高血压时交感对夜间血压的调节可能发生了改变。
2010年3月在ACC年会上，英国帝国理工大学Peter Sever教授阐述了BPV与心血管事件之间的关系。在ASCOT-BPLA研究中，24h动态血压（ABPM）变异都能够预测心血管结局；但5年随访间BPV为最强的心血管结局预测因素。交感神经机制参与了BPV的增强，增加了心血管事件发生的风险；今后在在该领域里的研究值得期待。
三、对抗交感神经过度兴奋的器械治疗
既然交感神经兴奋在高血压的形成和维持过程中起了极其重要的作用，那么用器械抑制交感神经或者切除交感神经会对高血压产生什么样的影响呢？
1.刺激颈动脉窦压装置 颈动脉窦－主动脉弓压力感受性反射是维持动脉血压快速稳定的最重要神经调节机制。当动脉血压突然升高时，颈动脉窦压力感受器将受到的刺激传入心血管中枢，通过心迷走神经紧张增高、心交神经感紧张下降和缩血管神经紧张下降，最终导致动脉血压回降。
新近Heusser等对12例难治性高血压患者置入调节颈动脉窦压力感受器的降压装置（Rheos系统），结果发现收缩压降低（32±10）mmHg。降压反应与肌肉交感神经活性降低相关（r2＝0.42，P＜0.05）。有回应者电刺激开始时肌肉交感神经活性急剧降低，然后增加，但在整个刺激时间内仍低于基线水平。心率降低（4.5±1.5）／min，血浆肾素活性降低（20± 8）%（P＜0.05）。在2009年ACC年会上，Rothstein等发表了前瞻、随机、多中心的类似研究结果。38例难治性高血压患者完成了2年的治疗。随访2年，53%患者的收缩压降低超过20mmHg，26%患者的收缩压低于140mmHg。1年时左心室质量指数也显著改善（25g／m2，P＜0.001）。
2.肾交感神经切除术 近年来采用经皮导管肾交感神经射频消融技术治疗难治性高血压的研究进展很快。新近发表的HTN-2多中心试验，随机纳入106例难治性高血压患者，随机分为“肾去交感神经支配术”组和对照组。每例患者平均服用5种抗高血压药物，70%以上治疗5年多。随访6个月时，主要终点诊室血压测量值肾去神经组比对照组血压降低33／11mmHg（P＜0.000 1）。去神经组家中自测血压值血压降低22／12mmHg，24h动态血压平均降低11／7mmHg，而对照组仅降低3／1mmHg（25例）。
刺激颈动脉窦压装置和切断肾交感神经的射频消融方法，从干预病理生理环节进行临床探索，方向是积极和有益的；然而其成功率和长期疗效以及并发症均有待进一步深入研究。
四、未来的发展及前景
尽管对于SNS在高血压发生中作用的研究已经取得了非凡的成绩，但要完全弄清楚还有相对长的路要走，包括方法学、病理生理学、临床及治疗学意义。从方法学的角度来说，应当使用连续、直接地测量不同组织NE水平的微透析技术（microdialysis）。进一步的研究，应当使用以单神经纤维通路记录（single fiber nerve traffic recording）为代表的技术，此方法活性能够深入地获取更多的与高血压相关的SNS激活机制方面的信息。另一方面，应当对有合并症（如睡眠呼吸暂停）或单纯的高血压患者在睡眠状态下进行交感神经通路的功能评估。
1.单神经纤维通路记录可以明确以下问题。
（1）所有高血压状态下的睡眠时，交感神经活性是否被抑制至相似水平。
（2）夜间不同杓型血压的实际特征是否由交感神经通路的差异所造成。
（3）晨峰血压的幅度（按照某些作者的观点，晨峰血压对心血管风险有着重要的影响）与清晨交感神经活性的关系。
2.从病理生理学角度，将来的研究应当试图解开高血压的基因因素对交感神经活性影响的有关谜团。实际上现有的证据已表明以下问题。
（1）交感神经活性个体间的差异具有基因背景。
（2）单基因突变（具体来说如黑皮质素-4受体基因）可能既影响血压，也影响交感神经活性。
（3）α肾上腺素能受体基因多态性可能与交感神经活性增高有关。然而尽管这些有趣，但仍不能形成一个明确统一的假说，需要进一步的研究。
将来的研究应当明确外周动脉血压与肾上腺素能驱动之间的这种关系，是否也适用于主动脉位置测得的血压（即所谓的中心动脉压）；因为CAFE研究表明中心动脉压似乎对心血管疾病的发生起着重要的作用，这也可以为临床提供重要的解释。
3.评估交感神经兴奋的其他研究领域如下。
（1）所谓的临界高血压阶段（指SBP在130～139mmHg、DBP在85～89mmHg）。
（2）更早期血管和肾的改变，如分别存在的视网膜动静脉比值变化和微量蛋白尿。此外，尽管已非常地明确了交感神经因素在靶器官损害的发生、发展过程中的作用，但高血压状态下肾上腺素能的过度激活是否会像其他疾病所证实的那样（例如心力衰竭）产生如此危险的后果，以至于对心血管疾病的发病率和致死率产生独立的影响，至今仍不能回答这个问题。
最后，将来在肾上腺素神经系统领域的研究也应当提供相关治疗原则的信息。针对神经肾上腺素能异常治疗的意义尚待明确。本文前面提到的难治性高血压患者接受导管肾交感神经切除术之后，减少了全身28%及肾47%的NE的释放，具有潜在的益处；还有通过颈动脉窦压力感受器慢性电子刺激装置抑制交感神经活性，这些充满希望的研究结果，必将丰富今后的高血压治疗方法。
（陈鲁原 刘福成）
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