指南有何推荐

近年来，全球冠心病发病率仍在持续增加，冠心病引起猝死的发生率也在不断增加。稳定型心绞痛是冠心病中最常见的一种类型，也是治疗策略颇有争议的一种类型。目前国内外治疗稳定型心绞痛的指南有多个：美国心脏病学会／美国心脏协会（ACC／AHA）1999、2002年慢性稳定型心绞痛治疗指南、美国内科医师学院（ACP）2004年指南、2006年欧洲心脏病学会（ESC）指南以及ACC／AHA 2007年慢性稳定型心绞痛治疗指南的更新报道。在参照国外的各种指南和各种循证医学证据的基础上，我国也于2007年3月公布了第1个自行制定的《慢性稳定性心绞痛诊断与治疗指南》。除了稳定型心绞痛的治疗指南外，其他的相关指南如经皮冠脉介入治疗指南、JNC-VII高血压治疗指南、血脂异常防治指南等以及近年来大量的循证医学数据都为慢性稳定型心绞痛的治疗提供了有价值的指导。但在具体的临床实践中，如何根据指南的推荐，为每位稳定型心绞痛患者制定合适的治疗策略，是每一位临床医师面临的严峻考验。

一、治疗目标

稳定型心绞痛是指近2个月内心绞痛发作的频度、程度、性质、诱发因素或缓解方式无显著变化，且近期无心肌损伤的证据。这类患者诱发心绞痛发作的体力活动不仅可以预测，而且重复诱发胸前区的不适或疼痛的体力活动、情绪应激程度同等；与急性冠状动脉综合征（ACS）不同，这种胸前区的不适或疼痛可经休息和舌下含服硝酸甘油迅速缓解，心肌酶学检测也无异常发现。往往这类患者的1支或多支冠状动脉存在固定狭窄，狭窄的程度通常＞50%。稳定型心绞痛治疗有3个主要目标：第1个目标是预防心肌梗死和死亡以延长寿命；第2个目标是缓解心绞痛症状和发作频率以改善生活质量；第3目标是降低动脉粥样硬化进展的风险。预防死亡是稳定型心绞痛治疗的最高目标。如果有一种治疗策略能达到缓解心绞痛的效果，那么能否有效预防死亡将是其主要的选择依据，有严重左主干病变的冠心病患者首选冠状动脉旁路移植术（CABG），最主要考虑是CABG能延长寿命；而对于很多轻微、单支血管病、左心室功能正常的病人，药物治疗、介入治疗和外科手术都能达到很好疗效，因此最终治疗方案的选择常是依据治疗的临床反应和能否达到预防心肌梗死和猝死的治疗目标，当然经济成本和病人意愿也是决定治疗的主要考虑因素。

二、慢性稳定型心绞痛的药物治疗

治疗稳定型心绞痛的药物有两类：改善心肌缺血（抗心绞痛）药物和改善预后（血管保护性）药物。虽然减轻心肌缺血药物应用很广泛，但是近年来延缓冠状动脉病变进展、稳定斑块从而改善患者预后的药物越来越受到重视。同时，具有不同作用机制的新药也在不断地开发和研究。

1.改善症状、减轻心肌缺血的药物 α受体阻滞药、硝酸酯类药物（短效和长效制剂）和钙离子拮抗药是目前最常用的三大类抗心绞痛药物。所有这三类药物均能增加冠心病患者的活动耐量、降低心绞痛的发作频率，从而改善症状、提高患者的生活质量。但是迄今并未证实稳定型心绞痛患者使用抗心绞痛药物可降低死亡率和心肌梗死（MI）的发生率。

大量的循证数据已证实α受体阻滞药能改善高血压患者、心力衰竭患者以及心肌梗死后患者的存活，因此多个指南如ACC／AHA2007、ESC2006以及我国稳定型心绞痛指南都推荐将α受体阻滞药作为稳定型心绞痛患者的抗心绞痛首选药物。即便如此，“头对头”的对比研究也未能证实α受体阻滞药对稳定型心绞痛患者的抗心绞痛效果要优于硝酸酯类药物和钙拮抗药。对90项随机研究或交叉试验进行的荟萃分析也没有发现β受体阻滞药和钙拮抗药在降低心源性死亡或MI存在差异。但与钙拮抗药、特别是与硝苯地平相比，β受体阻滞药能更有效地降低心绞痛发作频率。高血压患者应用短效（而非长效）钙拮抗药（二氢吡啶类）会增加心肌梗死的发生风险，并且随着使用剂量增加死亡率也会随之增高；但长效钙拮抗药并没有类似的报道。ACTION研究共入选了7 665位心绞痛患者，除了常规治疗外还加用了硝苯地平控释片，随访观察发现硝苯地平控释片并没有增加严重心血管事件的发生。将硝酸酯类药物与β受体阻滞药或钙拮抗药对比的研究很少，是否硝酸酯类在改善症状上更有优势，也没有明确的结论。

因此，我们可以认为这三类抗心绞痛药物都能有效地缓解心绞痛症状。在心绞痛急性发作时，可使用短效硝酸甘油缓解症状。选用抗心绞痛药物时，应首选β受体阻滞药，并可逐步增加剂量直至达到最大耐受剂量。当单用β受体阻滞药疗效不满意时也可加用长效二氢吡啶类钙拮抗药或长效硝酸酯，可试用β受体阻滞药与硝酸酯类、β受体阻滞药与长效二氢吡啶类钙拮药或非二氢吡啶类钙拮药与硝酸酯类联合应用改善心绞痛症状。当不能耐受β受体阻滞药或疗效不满意时可换用钙拮抗药、长效硝酸酯类。除了短效的二氢吡啶类钙拮抗药，其他的钙通道阻滞药都是安全有效的；合并高血压的稳定型冠心病患者可应用长效钙拮抗药作为治疗药物。对于严重心绞痛患者必要时需在严密观察血压的条件下考虑β受体阻滞药、长效二氢吡啶类钙拮抗药及长效硝酸酯三药合用。

2.具有不同作用机制的抗心绞痛新药 传统抗心绞痛药物的模式主要基于改变患者的血流动力学，如降低全身血管阻力或扩张冠状动脉或负性肌力作用，从而改善患者心肌氧供和需求不平衡的状态。近年来，具有不同作用机制的新型抗心绞痛药物也在不断涌现。

（1）曲美他嗪（trimetazindine）：商品名为万爽力，是一类纯代谢类药物、3-酮酰基辅酶A硫解酶（3-KAT）的抑制药，可部分抑制耗氧多的游离脂肪酸氧化，促进葡萄糖氧化，利用有限的氧产生更多的三磷腺苷（ATP）。有效性研究发现曲美他嗪增加运动试验中的运动耐量，但并不能改善预后。另一项荟萃分析共收录了曲美他嗪的23项研究，共有1 378名患者，发现与安慰药相比，曲美他嗪不仅可显著降低每周心绞痛发作次数，还可延长ST段压低1mm时所需要的运动时间。此外，冠心病伴勃起功能障碍（ED）患者将硝酸酯类和西地那非联合应用比单用硝酸酯类更有效控制性生活期间的心肌缺血事件。这些数据均显示曲美他嗪无论是单用或是联合应用，在缓解稳定型心绞痛患者症状都是安全有效的。

（2）尼可地尔（nicoradil）：具有双重作用，促进ATP-敏感的K＋通道开放，松弛血管平滑肌，从而扩张冠状动脉；同时尼可地尔还具有硝酸酯类药物相似的药理特性。尼可地尔可能模拟了ATP－依赖的钾通道参与的缺血预适应的自然过程。数个小规模的随机试验发现，稳定型心绞痛患者中使用尼可地尔可延长运动试验期间运动诱发的ST段压低时间，改善静息和运动状态下心肌灌注。IONA试验共入选了5 126名患者，除标准治疗外加用了尼可地尔，平均随访1.6年期间一级终点事件（冠状动脉事件引起的死亡、心肌梗死或心绞痛发作住院）降低了17%，急性冠状动脉综合征（ACS）和其他心血管事件也显著下降。因此，对于伴有高危因素的慢性稳定型心绞痛患者，口服尼可地尔也是有效的抗心绞痛替代治疗或补充治疗方法。

（3）雷诺嗪（ranolazine）：商品名为Ranexa，于2006年1月美国FDA批准上市，为近10年来首个获准的用于治疗慢性稳定型心绞痛的药物。目前国内尚无此药的临床应用报道。最初认为雷诺嗪是通过抑制脂肪酸β－氧化，增加丙酮酸脱氢酶（PDH）活性，从而使葡萄糖氧化增加，提高心肌在缺血缺氧时氧的利用率。然而，近期的研究显示，雷诺嗪是通过阻滞晚钠离子电流（INa）来降低局部缺血心肌的钙超载而起作用。与钙拮抗药和β受体阻滞药的作用不同，雷诺嗪改善舒张功能的同时并不降低收缩功能。临床研究显示，稳定型心绞痛患者单独应用雷诺嗪较阿替洛尔更有效地增加受试者运动耐量，并增加ST段下降达1mm所需时间。与其他抗缺血药物如阿替洛尔、氨氯地平、地尔硫的标准剂量联合应用时，雷诺嗪进一步改善症状，但是心率和血压影响很小。ERICA试验结果证实，雷诺嗪组较安慰剂组心绞痛的发生率显著降低，硝酸甘油的服用次数也显著降低。因此，雷诺嗪具有良好的应用前景，可作为传统抗心绞痛药物治疗的替代或联合用药。

（4）伊伐布雷定（ivabradine）：抑制窦房结If通道，从而降低心率但没有负性变力效应。双盲试验发现伊伐布雷定较安慰剂增加ST段下降达1mm所需时间，减少了心绞痛的发作；并且其临床效应与氨氯地平或阿替洛尔类似，增加稳定型心绞痛患者运动耐量，降低了2／3的心绞痛事件发作。总之，伊伐布雷定对于稳定型心绞痛患者具有明确的治疗效果，推荐用于不能耐受β受体阻滞药或β受体阻滞药有应用禁忌的患者。但是，它能否改善稳定型心绞痛患者的预后尚待进一步研究。

（5）其他的新药还有法舒地尔（fasudil）、吗多敏（molsidomine）等。法舒地尔为细胞内信号分子rho酶的抑制药，能有效抑制血管平滑肌的收缩。吗多敏属于血管扩张药，其分子结构中有多个NO基团，因此可扩张冠状动脉和小动脉，改善心肌缺血，增加稳定型心绞痛患者的运动耐量。

3.改善预后、具有血管保护作用的药物 每天75～325mg的阿司匹林可使冠心病患者的心血管发病率和死亡率下降33%，但这些获益主要来源于对急性冠状动脉综合征患者的研究，而非稳定型心绞痛患者。稳定型心绞痛患者服用阿司匹林后的临床获益程度研究得较少。氯吡格雷、二磷腺苷（ADP）受体抑制药，经研究证实比阿司匹林更有效降低冠心病患者的心血管事件。近期研究报道稳定型心绞痛患者中联合应用阿司匹林和氯吡格雷与单用阿司匹林进行抗血小板治疗在降低心血管事件方面（心肌梗死、卒中或心源性死亡）差异不大。目前已有大量的循证证据证实合并有高脂血症的冠心病患者中应用他汀类药物可使冠状动脉事件和死亡率下降25%～35%，降低血供重建率25%～30%。Nissen等人发现稳定型心绞痛患者每天服用80mg阿托伐他汀，与每天服用40mg普伐他汀相比，随访18个月后，经IVUS检测，前者更有效延缓动脉粥样硬化的进展。血管紧张素转化酶抑制药（ACEI）也已被证实可降低冠心病患者的发病率和死亡率，对于那些曾患过心肌梗死、既往合并有高血压、左心室收缩功能不全或糖尿病患者、慢性肾病的稳定型心绞痛患者都应给予ACE抑制药。总之，这些血管保护性药物是稳定型心绞痛患者的基本治疗，在制定药物治疗方案时应常规给予抗血小板制剂、他汀类药物，并根据有无并发症来选择是否同时需要接受ACEI类药物治疗。

三、稳定型心绞痛的冠状动脉介入治疗

近30多年来，随着介入治疗技术经验的逐渐积累、介入治疗器械的不断改进，特别是裸金属支架（BMS）和药物洗脱支架（DES）的广泛应用，PCI日益普遍应用于临床。虽然已有大量的研究证实对于急性冠状动脉综合征（ACS）患者采用PCI治疗有明显的治疗获益，但是对于稳定型心绞痛患者，PCI的治疗地位仍有争议。评估PCI能否改善慢性稳定型心绞痛患者的存活／预后的首个临床试验源自经皮冠状动脉球囊扩张年代，此后随着支架（包括BMS和DES）的广泛应用，对于稳定型心绞痛患者PCI疗效的评估仍在积极进行。

2007年公布的COURAGE试验（即血供重建和强化药物治疗的临床转归）对药物治疗与药物、介入联合治疗的疗效进行了对比。最初研究者是假定PCI组在随访3年期间其联合终点（死亡和心肌梗死）占有绝对的优势。主要根据临床症状来入选患者，并经无创检查和冠状动脉造影证实存在心肌缺血。2 287例稳定型心绞痛患者随机分为两组。第一组接受最佳药物治疗即保守治疗组，药物包括抗心绞痛药物（α受体阻滞药、氨氯地平、硝酸酯类，单一或联合用药）、ACEI、高剂量的他汀和阿司匹林；第二组在对罪犯病变予以介入治疗后（主要是裸金属支架）也给予同样的药物治疗。然而试验的结果却显示：对于已接受最佳药物治疗的稳定型心绞痛患者再进行冠状动脉介入治疗并不能为患者带来多少益处，平均4.6年的随访发现主要终点两种治疗策略并没有差异。PCI组和最佳药物组主要终点（全因死亡或非致死性心肌梗死）的发生率分别为19.0%和18.6%（P＝0.62）。虽然PCI组心绞痛症状显著得到改善，但这种差别也仅仅只持续到随访的前3年。这些结果与既往的研究结论大不一致，因为既往的研究认为从终点事件来看，有创治疗更具有优越性。但是，最值得一提的，无论是最佳药物治疗还是PCI联合最佳药物治疗，两种治疗策略都有效缓解了心绞痛症状，提高了患者的生活质量。在对COURAG试验中的多支血管病变、既往有心肌梗死病史以及合并糖尿病等高危患者亚组进一步分析中发现，两组主要终点的发生率也相似。随访期间两组心绞痛发生率均显著下降，5年期间无心绞痛生存率分别为74%对72%（P＝0.35），但随访早期PCI组的无心绞痛生存率略高。

COURAGE试验给了广大心血管疾病医生的一个最大启示：对于冠心病患者，规范达标的药物治疗应引起更多的重视。规范达标的药物治疗是所有冠心病治疗方式的基础，控制冠心病的易患因素（戒烟、控制代谢综合征和高血压等）、积极有效的二级预防（强化降脂、控制糖尿病、积极抗血小板活性治疗等）和改善心肌和血管的活性与重构的治疗，可以明显减少微创介入和外科手术治疗的病例数，提高远期生存率，在治疗学上达到事半功倍的效果。目前稳定性冠心病PCI推荐指征有：客观较大范围心肌缺血；常规置入支架用于自体冠状动脉的原发病变；常规置入支架用于静脉旁路血管的原发病变；慢性完全闭塞病变；外科手术高风险患者（LVEF＜35%）；多支病变合并糖尿病以及孤立的无保护左主干病变。

四、外科血供重建治疗

经皮冠状动脉介入治疗（PCI）和外科的冠状动脉旁路移植术（CABG）是慢性稳定型心绞痛血管重建治疗的两种主要治疗方法。近40年来，CABG逐渐成为了治疗冠心病的最普通的手术，对CABG在冠心病治疗的价值已进行了较深入的研究。总的来说，CABG术后患者需要再次血供重建的比率低于PCI，存活时间也高于PCI。与PCI相比，CABG术的风险主要包括：总手术死亡率在1%～3%；围术期MI发生率为5%～10%；第1年静脉桥失败率为10%～20%，以及低危的围术期卒中和充血性心力衰竭可能。大约75%的患者在CABG术后心绞痛症状能有效缓解，且5年无心血管事件率比较高。在桥血管的通畅率上，左胸廓内动脉的远期通畅率很高，大隐静脉桥发生阻塞的概率仍较高。血栓阻塞可在术后早期发生，大约10%在术后1年发生，5年以后静脉桥自身会发生粥样硬化改变。静脉桥10年通畅率为50%～60%。因此，对于低危稳定型心绞痛患者（年死亡率＜1%），CABG并不比药物治疗给患者更多的预后获益。在比较CABG和药物治疗的临床试验的荟萃分析中，CABG可改善中危至高危稳定型心绞痛患者的预后。对观察性研究以及随机对照试验数据的分析表明，某些特定的冠状动脉病变解剖类型手术预后优于药物治疗，这些情况包括严重左主干或等同病变、3支主要血管近端严重狭窄、包括前降支（LAD）近端高度狭窄的1～2支血管病变，且伴有可逆性心肌缺血及左心室功能受损而伴有存活心肌的严重冠心病患者，行冠状动脉旁路移植术（CABG）可改善预后（减少死亡及MI）。

五、控制危险因素

只有重视稳定型心绞痛患者的危险因素控制，才能达到冠心病的一级和二级预防目标。目前已有大量的证据证实生活方式的改变及药物治疗不仅可以稳定斑块，而且可延缓慢性稳定型心绞痛患者动脉粥样硬化进展。因此，控制危险因素应作为稳定型心绞痛治疗的一个中心环节。

在冠心病的多个危险因素中，高血压、高脂血症及糖尿病属于疾病的一种状态，虽然可以治疗但却不能治愈。相反，肥胖、不良生活方式和吸烟这些重要心血管疾病危险因素则是可以消除的。指南建议生活方式的改变包括戒烟、积极运动和控制体重。应该定期测量体重指数（BMI）和腰围。每次随访时鼓励患者通过调整体力活动与热量摄入之间的平衡和必要的正规活动计划来保持／减轻体重，这可有效地将患者BMI控制在18.5～24.9kg／m2。如果女性腰围≥89cm或男性腰围≥102cm，应开始调整生活方式，同时应考虑治疗代谢综合征。部分腰围边缘性升高的男性患者（如94～102cm）应注意检测是否有其他的多个代谢危险因素。

高血压是心血管疾病是常见的、已明确的、重要的一个危险因子。高血压患者应开始并维持生活方式的改变（控制体重，增加体力活动，适量饮酒，限盐，并保持日常饮食中高比例的新鲜水果、蔬菜和低脂食品）。根据高血压的治疗指南JNC-Ⅶ来指导降压治疗，如血压应控制在140／90mmHg以下，合并糖尿病或慢性肾病患者的血压应低于130／80mmHg。合并冠心病的高血压患者，只要患者能够耐受，加用降压药物可以获益，初始可选用β受体阻断药和（或）ACEI，必要时可加用其他类药物以达到目标血压。

对于稳定型心绞痛患者同样需要强化降脂治疗。近期的指南建议，冠心病患者，低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）应降至70mg／dl。如果患者LDL-C基线值高，难以使LDL-C＜70mg／dl时，可考虑他汀类或药物联合治疗使LDL-C水平降低＞50%。LDL-C难以达到100mg／dl时，可考虑采用药物联合治疗。在进行体育锻炼、控制体重、降低血压和血脂的同时，采用合适的降糖治疗使空腹血糖接近正常。临床应注意检测HBA1c，确保HBA1c达到和接近正常范围。

参与“跟着指南走”（Get With the Guidelines）的医疗项目，不仅能促进心脏病患者的循证医学治疗，而且能够消除种族和人种医疗质量之间的差异，这是2010年AHA／ASA联合发布心血管领域的十大研究进展之一。对于冠心病中最常见的类型——慢性稳定型心绞痛，首先依据其症状和多种诊断手段进行正确的危险分层；然后依据指南和循证医学的指导，为不同的稳定型心绞痛患者制订合适的治疗策略，重视基本药物治疗，重视危险因素的控制，我们才能更有效地治疗慢性稳定型心绞痛，最终达到改善预后的最高目标。

（朱国英 鄢 华）