病理生理和防治

冠状动脉微栓塞是一类重要的临床现象，尤其在PCI技术得到广泛开展的今天，从早期的实验观察到现在的临床研究，对于冠状动脉微栓塞发生、发展、结局以及应对策略等方面已逐渐有了一定的认识。

心外膜冠状动脉内粥样斑块的破裂并不总是导致完全的血栓性冠状动脉阻塞和随之而来的心肌梗死。轻微类型的斑块破裂可残留剩余血栓并导致血栓碎片脱落至冠状动脉微循环造成栓塞。近10年来，随着对于PCI技术为主的医源性操作可引发冠状动脉微栓塞及其后遗症的认识不断加深，冠状动脉微栓塞逐渐成为关注焦点。冠状动脉微栓塞的发生率很难明确，自发性冠状动脉微栓塞发生，更可能只是冰山的一角。所有PCI围术期冠状动脉微栓塞的平均发生率约为25%，但是既往报道的发生率从0到70%不等，部分是评估方法的不同。该事件的发生可能与多种因素有关：首先是患者临床因素，如术前是否存在显著的肾疾病或不稳定型心绞痛；其次是病变因素，如病变长度或复杂性；最后，术式的因素，尤其是支架的使用而非单纯经皮冠状动脉成形，还有球囊使用的次数和持续时间，特别是斑块旋切和旋磨术的使用。急性心肌梗死患者中，造影显示冠状动脉远端充盈缺损强烈提示冠状动脉微栓塞，发生率为7%～16%，与血栓负荷密切相关，最终到时增强心肌损伤和降低再灌注效果。冠状动脉栓塞同样发生在外科再血管化过程，但是很难与血管移植失败相鉴别。静脉桥血管尤其容易发生冠状动脉微栓塞。

一、冠状动脉微栓塞的病理生理学

1.形态学研究 对非明显心肌梗死所致猝死患者的尸检研究发现，微栓子在微循环中存在并以粥样斑块物质为特征，包括胆固醇结晶、透明蛋白和血小板聚合物；同样的成分也在PCI术中使用保护装置后得到的微栓子中发现。颗粒大小与症状程度（不稳定型心绞痛重于稳定型心绞痛）和患者年龄成正比。与其他血管相比，隐静脉移植物中发现的微栓子成分在粥样物质中的比例更加显著，前者多为细胞外基质和平滑肌细胞，后者多为坏死核心、泡沫细胞和胆固醇等。对PCI术来说，从隐静脉取出的碎片成分也比正常血管要多。活检中发现，微栓子与心肌微梗死和炎症反应密切相关。在经过球囊成形术或溶栓治疗3周内死亡的患者活检也发现了典型微栓子的存在。

微栓子系由心外膜冠状动脉（直径＞2mm）易损性斑块的侵蚀和破裂所致。坏死的脂质核心合并薄纤维帽结构，更易诱发斑块侵蚀破裂，进而导致微栓塞。对于为何一些斑块侵蚀破裂导致微栓塞冰冷保留残存血流，而有些则导致完全冠状动脉阻塞进而诱发心肌梗死，目前尚没有合理的解释。现在认为，斑块释放的血管收缩因子或血栓形成因子可能起到了一定作用。事实上，斑块大小与冠状动脉血管收缩因子释放直接相关。而且，目前同样无法弄清的是，栓塞斑块物质的成分（主要有含胆固醇的纤维斑块碎片和新鲜血栓成分）是否影响冠状动脉微栓塞的结局。

2.血液流变学研究 在实验动物的冠状动脉内注射微球可以诱导即刻但短暂的冠状动脉血流减少，随之而来的是反应性的更加持久的冠状动脉血流增加。对于这种双相型血流特征的解释在于，微血管阻塞和之后因腺苷等物质释放入周围尚未发生栓塞的心肌组织。因此，腺苷释放导致基础血流的增加，连同继发于微血管阻塞所引起的最大血流降低，最终造成微栓塞心肌组织的冠状动脉储备减少。鉴于正常甚至轻微提高的基础冠状动脉血流量和收缩功能不全的特点，微栓塞性心肌并不符合灌注与收缩相对应的特点，这一点与心外膜冠状动状动脉狭窄导致的病理生理学特点完全不同，后者心肌血流灌注与功能是相对应的，即心肌灌注的减少与收缩功能的丧失是成比例的（灌注－收缩匹配型）。

缺血预适应是减轻心肌梗死的一种方法，它通过持续心肌缺血之前的短暂多次缺血／再灌注处理，活化大量复杂的保护性细胞信号传导通路，包括受体介导和非受体依赖的触发分子，随后激活细胞内蛋白激酶系统，并最终预防线粒体崩解。缺血预适应的基础研究结果同样具有重要的临床运用价值。目前认为，缺血预适应对于随后持续缺血的保护存在两个保护性时间窗，首先是缺血期之后的1～2h，此为“第一时间窗”；其次是发生较为延迟的“第二时间窗”，即缺血后的24～72h。临床上，发生心肌梗死之前通常先发生短暂的心绞痛，而后者实际上存在着冠状动脉的微栓塞和（或）心肌缺血／再灌注预适应。因此，上述短暂的心绞痛过程可以通过微栓塞损伤心肌，也可以通过缺血预适应保护心肌。动物实验研究发现，冠状动脉微栓塞发生后数小时，随着TNF-α等炎性因子释放增多，缺血性保护作用增强。相反，炎性因子如TNF-α被拮抗之后，缺血性保护也随之消失。因此，冠状动脉微栓塞被认为是预适应保护的第三个时间窗，而这样的保护是被炎症所触发的。

3.炎症学研究 微栓塞心肌组织的局部收缩功能进展性丧失并不是心肌梗死导致的。实际上，在原发性收缩功能完全丧失的心肌组织中，微梗死只占其灌注面积的2%～5%，并且其中的凋亡几乎可以忽略不计。因此，目前认为，炎症反应可能是导致进展性收缩功能不全的主要原因，其特点是白细胞包括单核以及巨噬细胞浸润；同时，与炎症反应作为原因的作用一致的是，收缩功能自发恢复至基线水平的时间约在冠状动脉微栓塞发生的1周之后。通过对其分子机制的研究发现，肿瘤坏死因子（TNF-α）是引起上述反应的主要原因。该因子由微梗死周围的心肌细胞分泌，可能的诱因在于梗死周围心肌组织收缩不同步而产生的局部切应力。前期的体外研究也发现，外源性TNF-α可以引发非微梗死的心肌收缩功能不全，相反，TNF-α中和性抗体也可以预防微栓塞诱发的收缩功能不全。具体信号机制有其上游一氧化氮分子和下游鞘氨醇的参与，并氧化修饰收缩蛋白进而降低收缩耦联机制对钙离子的反应性。

除此之外，活性氧簇（ROS），炎症介质和血管收缩因子等都可以引发可测量的收缩功能不全。而非特异性抗炎药（如可的松）和非特异性抗氧化应激药物（如维生素C）都可以预防微栓塞导致的收缩功能不全。

4.冠状动脉微栓塞模型 研究者曾经设计直径在40μm以下的微球来模拟微栓塞并进行冠状动脉内注射研究，但是，上述的微球虽然具有冠状动脉微栓塞的物理性质，但是不具备血栓活性、血管活性、化学趋化和炎症等生物性能，而且冠状动脉微栓塞的成分非常复杂，既包括血小板、白细胞和红细胞，还包括粥样斑块的成分。冠状动脉内注射ADP可以诱导血小板聚集形成微栓塞并最终造成大动脉的微梗死。但是，理想的冠状动脉微栓塞动物模型，既来源于自发性斑块破裂，又同时具有物理性和生物活性的微栓塞，显然也是不存在的。

二、冠状动脉微栓塞的临床特征

除了频繁但非特异的体表心电图改变之外，冠状动脉内心电图的特征性ST偏移可以反映PCI过程中的微梗死。肌酸激酶和更加特异的肌钙蛋白的短暂升高也提示因自发或医源性冠状动脉微栓塞导致的微梗死，并且肌钙蛋白的升高还与不稳定型心绞痛或接受PCI的患者预后不良密切相关。欧洲心脏病协会（ESC）和美国心脏病学会（ACC）相继确认：在血管成形术中的斑块崩解或病变血管中的颗粒血栓都可以形成微栓子并可最终导致心肌梗死，这是一个独立的围术期心肌损伤事件。

1.生物标记和可溶性因子 目前，对于稳定型心绞痛患者或者常规检查中发现的肌钙蛋白升高是否同样反映冠状动脉微栓塞，尚不能确定；但是，较术后肌钙蛋白水平而言，稳定型心绞痛患者的术前肌钙蛋白水平是PCI的强预后预测因子。另外，临床试验研究还发现，CRP、IL-6等炎症标记物水平的升高也提示冠状动脉内微栓塞的存在可能。尚不清楚的是，这些炎症因子是否来源于崩解的粥样斑块，或者心肌梗死形成后的微循环炎症反应，或者上述两者同时存在。清楚的是，崩解的粥样斑块不仅可以释放血管活性物质和促血栓形成可溶性因子并导致微血管灌注受损，同样可以释放TNF-a；这些成分都可以通过使用远端球囊阻塞抽吸保护装置而获取。复杂介入过程中的球囊扩张的次数、持续时间和扩张压力，以及斑块旋切技术，都可以升高围术期的生物标记物。

2.影像学表现 血管内超声检查发现具有坏死脂质核心并伴有薄纤维帽的斑块结构易于崩解并形成微栓塞。粥样斑块崩解成碎屑并进入微循环，大小约在10mm2。试验性冠状动脉微栓塞之后的反应充血的现象说明，PCI术后潜在微栓塞的患者特异性的存在基线冠状动脉流速增快，并同时伴有冠状动脉储备下降。上诉现象与冠状静脉内的腺苷释放以及血清肌酸激酶与肌钙蛋白的升高有较大关联。更直接的是，微栓子可以通过多普勒导丝的高强度信号识别观测并计数，并且微栓子的数目与肌钙蛋白释放成正比，而与冠状动脉血流、冠状动脉储备以及PCI术后的室壁运动恢复情况成反比。

PCI相关的冠状动脉微栓塞的结局以及心肌状况可以通过对比剂增强MRI识别。PCI术后24h延迟增强，且与潜在的边支阻塞不相关联，是微栓塞的特征，并与血管内超声斑块容积大量减少、灌注储备降低以及肌酸激酶或肌钙蛋白水平升高密切关联；肌钙蛋白水平也与MRI反应的梗死范围成正比。进一步的试验还发现，延迟增强MRI也可以被梗死面积的定量染色所证实。除此之外，基于新的反射性元素（包括PET显像）、磁共振成像和超声等的分子影像学技术正在针对易损斑块及其评估微循环影响的研究中取得进展。

三、冠状动脉微栓塞的防治

1.药物防治 他汀类药物不仅通过降低脂质含量稳定易损粥样斑块，还可以抗炎等多效性作用减轻冠状动脉微栓塞和微梗死引发的心肌炎症反应。多项临床研究发现，接受PCI的患者服用他汀类药物，可以降低围术期心肌损伤事件的发生，包括心肌酶、炎症反应和临床结局。对于防治PCI过程中的冠状动脉微栓塞，他汀类药物的服用时间和剂量尚未确定；尽管如此，仅仅PCI前的负荷他汀类剂量也可以提供上述保护，而短期他汀类药物效应并不在于斑块的稳定，所以应该归因于他汀类的抗炎作用或存活信号通路的激活。从总体保护来看，他汀类药物剂量也与净保护作用成正比。另外，高密度脂蛋白也是PCI相关微梗死的保护因素。

抗血小板药物和血管扩张药因为心肌梗死也可以导致血管内血栓形成或血管收缩（比如慢血流或无血流现象），所以只有在心脏损伤存在缓解的迹象时，才能认为血栓形成和血管收缩机制是心肌梗死的原因而非结局。已有研究表明，在稳定型心绞痛或急性冠状动脉综合征患者的PCI术中使用抗血小板药物和血管扩张药可以带来保护作用，但是上述的保护作用是否系减少微栓塞或微梗死的发生所致还尚不可知。另外，相应的药物是否确实可以预防微栓子的形成（抗血小板药物的靶点）或者减轻微循环不良的结局（血管扩张药的靶点）也需要进一步的研究。

2.保护装置 PCI过程中使用保护装置可以起到预防作用，这也从另一个方面为冠状动脉微栓塞临床重要性提供了最直接的证据。远端保护装置在病变处的下游使用，存在的风险包括使用过程本身可能导致微栓塞或阻塞边支血管。近端保护装置（血栓抽吸）在病变上游使用，避免了上述风险。SAFER研究和FIRE研究的发布，促使ESC将远端保护装置作为桥静脉血管PCI术的IA类推荐。但是，进一步的荟萃研究发现，除去SAFER研究以外，目前针对急性心肌梗死患者使用远端保护装置的研究资料，并未能显示有效的防护作用。而且，针对原位冠状动脉血管PCI术使用远端滤网装置的问题，多项研究也给出了否定的答案。理论上认为更小的颗粒可能透过滤网装置并引起重要临床意义的微栓塞，远端球囊阻塞／抽吸装置与滤网装置应该具有更好的保护作用，但是在治疗效果上，两者也没有显示出差别。上述原因可能归咎于在病变血管远端使用额外装置或造成边支阻塞引发的损伤抵消了其带来的保护。

对于临床运用来讲，急性心肌梗死患者造影发现可见的血栓是使用血栓抽吸装置的强烈指征，但是即便没有发现可见血栓也使用血栓抽吸同样具有明确的保护作用。尚不清楚为何同时使用血栓抽吸装置和远端保护装置却未能发挥相似的保护作用。可能的解释认为：微栓子形成之前使用血栓抽吸装置的预防远比栓子形成后使用滤网装置清除有效，同时在病变血管远端引入各式装置也可能引发医源性微栓子形成。另外，滤网孔径多为80～100μm，仍然可能透过更微小的颗粒，进而引发栓塞，上述现象已经在动物实验中被发现。

四、总结与展望

冠状动脉微栓塞可以降低冠状动脉血流储备、诱发炎症反应导致微梗死并引起心肌功能不全。他汀类药物、抗血小板和血管扩张药等可以防止微栓塞的发生并减轻随之带来的不良影响。远端保护装置并未能显示出预想中的优势，但是血栓抽吸装置由于具备减少血栓负荷的能力，在急性心肌梗死患者中尚可以发挥保护作用。

未来的研究趋势主要有：影像新技术检测斑块破裂和随之而来的微循环功能紊乱；改进保护装置用以更好回抽粥样血栓物质并预防微栓塞的发生，比如正在开展的PREPARE、RETRIEVE和ATTEMPT研究等；通过支架技术的改良，防止微栓子从罪犯斑块中的释放。未来的药物研究更倾向于研究能够稳定斑块（如减轻病理性金属蛋白酶活性）和更高效抑制血小板聚集、血小板白细胞交联和微循环血管收缩。相信随着对冠状动脉微栓塞从基础走向临床的研究不断深入，对于该病症的认识和防治必将进入一个新的阶段。

（陈韵岱 杨俊杰）