冠状动脉微循环功能失调

冠状动脉粥样硬化性心脏病（冠心病）是目前我国发病率最高的一种心脏疾病。冠状动脉介入术、冠状动脉旁路移植术的迅速发展，虽然能够重建心外膜冠状动脉的血流供应，大大降低急性心肌梗死的发生和冠心病的死亡率，但这并不能解决冠状动脉微循环功能不全的问题。随着对冠心病患者冠状动脉再通术后“无复流”现象认识的加深、以及心脏X综合征（微血管性心绞痛）、肥厚型心肌病患者的心绞痛的研究进展，人们越来越意识到了冠状动脉微循环的重要性。

图48-1　传导性动脉（心外膜动脉）、前小动脉、小动脉构成冠状动脉系统的不同功能分区
（摘自N Engl J Med，2007，356：830-840.）

一、冠状动脉微循环的定义

冠状动脉微循环通常是指直径＜500μm的心脏血管，包括前小动脉、小动脉、微动脉及毛细血管等。前小动脉（Pre-arterioles）内径为100～500μm，而小动脉（Arterioles）的内径＜100μm。图48-1比较了心外膜血管、前小动脉、小动脉间的功能区别。正常情况下，血流压力在心外膜血管（传导性动脉）几乎不下降，而在前小动脉血流压力开始下降，小动脉压力则下降最明显；传导性动脉可产生血流依赖性舒张反应，但前小动脉的近端部分反应则更加明显；而前小动脉的远端部分对血管内压的反应强于其他血管；小动脉则对心肌代谢物浓度的反应较敏感。不同的冠状动脉循环血管都有其自身的功能。正常心外膜血管对冠状动脉循环阻力的影响不足10%，只有当心外膜冠状动脉血管直径狭窄超过70%时才明显影响冠状动脉的血流动力学；而冠状动脉微循环对冠状动脉循环阻力的影响却超过了70%，可见今后对冠状动脉疾病的治疗进展将很大程度取决于我们对冠状动脉微循环功能不全的机制认识和治疗策略。

冠状动脉微循环不仅是心肌内血液流通的重要网络结构，同时还负责心肌细胞的营养供应及代谢产物的清除。冠状动脉微循环的功能状态可以直接影响心脏功能和代谢，它对于心血管疾病的发生、发展、疗效、预后等具有重要影响，而心血管疾病本身也是造成或加重微循环结构和功能障碍的因素。同时，基于目前对冠状动脉微栓塞基础研究的认识和进展，我们发现，严重的冠状动脉微栓塞不仅可以引起心肌局部的炎症反应（肿瘤坏死因子α、白介素-6和单核细胞趋化因子-1等的表达增强），还可以引发心肌重构和心功能的进行性恶化。这进一步说明冠状动脉微循环功能稳定的重要性。

二、冠状动脉微血管功能不全的发病机制及分类

冠状动脉微血管功能不全（coronary microvascular dysfunction，CMVD）的机制较为复杂。冠状动脉微血管的结构异常或功能改变都可以导致CMVD。微循环结构的异常包括血管内径的缩小和微血管密度的减少，两者都可以明显增加微血管的阻力。其中血管内径的缩小包括微栓塞所致的微血管管腔堵塞（急性冠状动脉综合征和冠状动脉内介入治疗可导致微栓塞）、管壁厚度的增加／重构（肥厚型心肌病和高血压可使血管壁增厚）、血管外压迫的增强（高血压心脏病还使得血管外组织的纤维化增强）。微循环功能的改变主要由血管舒缩调节反应不良所致，例如血管内皮细胞或血管平滑肌细胞的功能不全、血管外调节机制失常等。

根据CMVD是否与心外膜冠状动脉阻塞、心肌疾病有关，Camici和Crea将CMVD分为以下四类。

1.不合并心肌和心外膜冠状动脉阻塞病变的CMVD 此类病变多伴有传统的冠心病危险因素，如吸烟、高血压、高脂血症、糖尿病和胰岛素抵抗，可以通过评估冠状动脉血流储备（coronary flow reserve，CFR）来明确，CFR还可以作为疗效的判断指标。

2.合并心肌疾病的CMVD 多见于原发性心肌病（扩张型心肌病、肥厚型心肌病）、继发性心肌病（高血压心脏病），由于壁内小动脉的不良重构所致。CFR同样可以作为预后判断的因素，但目前药物治疗的疗效尚不确定。

3.合并心外膜冠状动脉阻塞病变的CMVD 可见于稳定性冠心病或急性冠状动脉综合征。与前两种类型相比，明确此类型的诊断较为复杂，单纯的CFR检测不能明确，需结合临床表现和其他的诊断方法，早期的介入治疗可限制心肌缺血的进展。

4.医源性（iatrogenic）的CMVD 多在冠状动脉内介入治疗后发生，如粥样斑块碎片或血栓脱落所致的远端血管微栓塞，积极的药物治疗可明显改善CFR，同时远端保护装置可以明显减少冠状动脉微栓塞的发生。

在相当一部分临床症状表现为胸痛的患者中，由于没有明确的心脏和全身性疾病，CMVD被认为是一种独特的原因，这种胸痛也被称为微血管性心绞痛（microvascular angina，MVA）。MVA的诊断通常需要排除心外膜冠状动脉的固定性狭窄或痉挛。根据临床表现的不同，Lanza建议将MVA分为稳定性／慢性和不稳定性／急性两种（图48-2）。稳定性／慢性MVA相当于传统的心脏X综合征，其诊断通常需排除明确的心脏疾病和全身性疾病，但患者可以存在高血压或糖尿病，因为两者可以是CMVD的危险因素。不稳定性／急性MVA则表现为静息心绞痛和进展性心绞痛，可以有心电图的动态变化以及血清心肌标记物的改变，但冠状动脉造影无狭窄病变。在临床诊断非ST段抬高型急性冠状动脉综合征（NSTE-ACS）的患者中，冠状动脉造影检查完全正常者约占5%，此时常有许多因素需要考虑，比如血栓自溶、冠状动脉痉挛，而CMVD（包括微栓塞所致）也是需要考虑的因素之一，所以不稳定性／急性MVA的诊断较为困难，除了需要明确心外膜冠状动脉正常外，还要排除一过性血栓形成、冠状动脉痉挛，并找到CMVD的证据。

图48-2　微血管型心绞痛的临床表现类型和诊断

三、冠状动脉微循环的评价方法

目前临床上常用的影像技术很难观察到直径＜500μm的冠状动脉血管，因此对冠状动脉微循环的检查需要通过检测心肌缺血程度、心肌灌注情况和冠状动脉血流来间接评估。

1.心肌缺血程度的检测 常用方法包括心电图／负荷心电图、放射性核素显像技术、磁共振成像技术（MRI）、心肌代谢物检测等。其中放射性核素检查和心脏MRI近来发展较快，通过新型的显影剂，能够以无创的方式评估心肌的存活度。

2.心肌灌注分析 常用方法有心肌对比剂超声心动图（myocardial contrast echocardiography，MCE）、核素显像技术、MRI、冠状动脉TIMI心肌灌注分级等方法。其中MCE应用新一代的声学对比剂，对人体影响小，不同于核素成像，微气泡声学对比剂完全保持在血管内而不进入血管外间隙或被心肌细胞所摄取，故心肌毛细血管中微气泡的存在表明该部位心肌微血管的完整性，微气泡在不同区域心肌内的浓度则反映了局部心肌的血流量。

3.冠状动脉血流检测 可以通过冠状动脉内多普勒导丝测定的基础和充血状态下冠状动脉血流速度的变化而检测CFR，还可通过热稀释法评估冠状动脉阻抗。CFR是指心肌氧耗量增加时，冠状动脉血流量增加的能力，它是冠状动脉在最大扩张状态时血流量与静息状态下血流量的比值，是评价冠状动脉微循环的重要参数。研究发现，在心外膜血管无明显病变的情况下，冠状动脉微循环病变（如高血压心脏病、糖尿病、高血脂、心肌病、X综合征等）患者的CFR明显低于微循环正常者。诱导冠状动脉最大扩张状态的方法包括运动试验、药物刺激等，最常用的冠状动脉扩张药包括腺苷、罂粟碱、双嘧达莫（潘生丁）等。

四、治 疗

如前所述，CMVD与多种不同的致病因素有关，因而在选择治疗方式和药物时，必须考虑其相关的冠状动脉脉疾病因素或心肌病，同时结合CMVD的病理生理学机制和患者的临床表现。例如，针对扩张型心肌病合并的冠状动脉血流储备受损的患者，必须结合传统的心力衰竭治疗手段。

1.传统的抗心绞痛药物 包括硝酸酯类、β受体阻滞药、钙拮抗药以及心肌营养药物等。Lanza通过随机、双盲临床研究比较了阿替洛尔、氨氯地平、单硝酸异山梨酯对心脏X综合征的效果，发现阿替洛尔对减少心绞痛发作频率较为有效。心肌代谢药物（曲美他嗪）可通过减少心肌脂肪酸氧化、促进糖原的利用等机制发挥其抗心绞痛的作用，其效果也在既往的随机、双盲研究中得以证实。钾通道开放药（nicorandil，尼可地尔）也被证实能够改善X综合征患者的运动耐量。

2.较新的抗心绞痛药物

（1）T型钙拮抗药：传统的钙拮抗药主要阻滞长效的L型钙通道，而米贝地尔（Mibefradil）则同时阻滞T型和L型钙通道，能够明显改善冠状动脉血流缓慢患者的血流速度；不仅如此，既往研究还发现其能够减少心绞痛的发作频率。

（2）蛋白激酶（Rho激酶）抑制药（Fasudil，法舒地尔）：能够抑制血管平滑肌的肌球蛋白轻链磷酸化，减少肌凝蛋白轻链的交联，进而起到舒张血管的作用。Mohri研究发现，法舒地尔确实能够抑制乙酰胆碱诱导的微血管痉挛。

（3）双嘧达莫：作为腺苷再摄取抑制药，能够增加局部内源性腺苷的水平同时起到舒张小血管的作用。既往曾利用双嘧达莫的冠状动脉脉窃血作用来检测心外膜冠状动脉的狭窄病变。然而在没有心外膜血管病变的CMVD中，双嘧达莫能缓解微血管收缩引起的心绞痛症状，还可以改善冠状动脉血流缓慢患者的冠状动脉血流情况。

（4）血管紧张素转化酶抑制药：通过调节血管内皮功能、舒张血管平滑肌而改善冠状动脉微循环的功能。既往研究也证实了依那普利不仅能够改善内皮细胞的功能，还能提高冠状动脉血流储备和运动耐量。

（5）他汀类药物：他汀类药物除了能够降低低密度脂蛋白胆固醇外，其调脂外作用已被证实，包括改善内皮依赖性的一氧化氮合成，抑制微血管的收缩反应，进而改善心脏X综合征患者的运动耐量。

3.镇痛及行为学治疗（behavioral therapy） 考虑到心脏X综合征患者可能对痛觉刺激产生夸大的心理和躯体反应，有时可考虑采用镇痛治疗，同时结合行为学的辅助治疗，可能更有益于患者心绞痛症状的减轻。低剂量的丙咪嗪被证实能够减轻部分冠状动脉造影正常的胸痛患者的心绞痛发作频率；另外，脊髓电刺激（spinal cord stimulation）和超觉静坐或超觉冥想（transcendental meditation）可能也能改善X综合征患者的心绞痛发作。

（钱菊英 陈章炜）