评价无症状患者的亚临床动脉粥样硬化值不值

心血管病导致的死亡占全球所有死亡的近1／3（1999年是1 700万，预计到2020年将是2 500万）。在过去的几十年里，我们见证了防治心血管病所带来的明显收益和死亡率的显著下降。然而，随着人口老龄化的进展以及肥胖、糖尿病和代谢综合征发病率的不断增长，我们迄今所取得的收益可能会在未来几十年内被逆转。因此，动脉粥样硬化所致心血管事件（心肌梗死、猝死和卒中）的预防仍然是医务人员的主要努力方向。目前认为动脉粥样硬化是中动脉和大动脉的慢性免疫性炎症疾病。通常在儿童和青春期开始，在斑块破裂或侵蚀导致突发的血栓形成，进而触发急性临床事件之前往往保持在临床静止期。新闻界传奇人物Tim Russert在2008年突发心源性死亡，这引起了人们对目前预防未确诊的无症状患者心血管事件策略的重要性和局限性的关注。有40%～60%动脉粥样硬化导致的心血管事件（心肌梗死、猝死）是初发的临床表现，是无法预知的事件，美国每年的发生例数超过70万。如果能识别出这些患者，将会使相关的防治措施得到更好的贯彻。那么，如何去识别这些处于事件风险的患者呢？

一、弗雷明汉风险评分（FRS）和心血管事件

弗雷明汉研究提供了与动脉粥样硬化性心血管病的危险因素相关的非常有价值的信息。Interheart研究显示，心肌梗死的90%～95%的人群归因危险度与吸烟、载脂蛋白B／载脂蛋白A1、高血压、糖尿病、腹型肥胖、社会心理因素、水果和蔬菜的日常摄入，饮酒和体育锻炼总共9个潜在风险因素相关。因此，全美胆固醇教育计划（NCEP）的成年人治疗专门小组Ⅲ（ATPⅢ）建议，基于风险因素的预测模型应被推荐为无症状患者的风险分层及干预强度（特别是降脂药治疗及目标）的基石。对一些快速可用的临床和实验室变量（如年龄、性别、总胆固醇水平，高密度脂蛋白胆固醇水平、吸烟情况、收缩压）的评估被用来计算心血管事件的10年风险。根据NCEP／ATPⅢ指南，评估10年事件发生率＜10%是低风险，＞20%是高风险，10%～20%的是中风险。基于该危险分层的方案，NCEP指南建议了每个亚组的胆固醇目标。在2003年ACC的相关会议上，建议低风险应该定义为10年风险≤5%而中等风险为6%～20%。虽然FRS和NCEP／ATPⅢ指南相对简单、价廉和实用，但尚有不足，其局限性包括终身风险的大幅低估，特别是在针对女性进行评估时，如仅使用10年风险模型，可能会把高风险者归入低或中风险，而极低风险误归为高风险。有研究显示，在不同种族498名无症状患者中，312名（63%）FRS分类为低风险，而在这些人中，214名（69%）在3个血管（冠状动脉、主动脉、颈动脉）中至少有1个亚临床动脉粥样硬化的影像学证据。在类似的研究中，在所有3个血管有亚临床动脉粥样硬化的68名患者中，35%被归为低风险的FRS，41%被归为中等风险的FRS，而仅有23%被归为高风险的FRS。此外，Akosah等在一项包括了222名患者（男性＜55岁，女性＞65岁）的研究中指出了FRS的不足，在急性事件发生前这些患者是无症状的，但有的患者出现了3年内初发的急性心肌梗死，基于他们的FRS评分，按照目前的NCEP指南，这些患者中的75%被认为不适合使用他汀类药物。FRS的不足还体现在少数冠心病患者没有任何传统的风险因素，同时很多患者有1个或1个以上的风险因素但病情稳定。此外，动脉粥样硬化负荷的严重性在给定的风险因素水平有很大差异，可能归因于合并了已知或未知的遗传和环境风险等因素。即使女性有高的终身风险，FRS也把她们大量纳入低风险层，只有极少数女性达到需要阿司匹林或降脂治疗的门槛。FRS没有加入家族史和代谢综合征等多种疾病，而它们都是冠心病重要的风险因素。有数据显示，大量（＞60%～70%）无法预知的心血管事件发生在低和中风险层。Nasir等的研究显示，79%有冠状动脉钙化的明显冠状动脉粥样硬化负荷的年轻男女基于目前NCEP-ATPⅢ指南不适合药物治疗。因此，FRS和NCEP／ATPⅢ指南对群体虽然是合理的，但对个体患者却不是最佳的。在2007年，Ridker等提出了用RRS（Reynolds风险评分）对女性进行风险评估。RRS除了传统的风险因素，也加入了超敏C反应蛋白（hsCRP）和早发冠脉疾病家族史。它把用传统FRS评估为中风险的30%女性重新分类为较高或较低的风险层。随后，RRS在一个随访10.8年的医师健康研究中测试了10 724名＞50岁的健康无糖尿病男性个体，结果显示在预测风险上RRS优于传统的FRS。尽管相对于FRS，RRS改进了风险评估，但对个人的风险评估方案也不精确。而且不像FRS，RRS尚未在妇女健康研究和医师健康研究之外进行验证。

二、筛选风险的意义

如果预防措施是安全、价廉、易行、高效并有高依从性以及低停用率，那么即使没有之前的风险分层，广泛应用预防措施（生活方式、药物）也将是合适的。不幸的是，在现实世界没有这样的预防措施。虽然改变生活方式是确定有用和有效的，但是由于社会、文化和经济因素等原因使其很难推广；而药物治疗尤其是调脂治疗，其效益受成本所限，又需要终身使用，各种类型的不良反应尤其是不常见的严重不良反应以及很多个体对终身服药的天然抗拒降低了其长期服用的依从性，且其只针对30%～50%的风险，留下了大量的残余风险。因此，我们必须继续探索鉴定风险个体的更好方式，以使积极的预防措施可以更有针对性，而对那些没有或仅有极低风险的患者可以不用进行长期或终身的药物治疗。不幸的是，FRS仅能部分满足需要，而目前可用的生物学标记物（特别是HsCRP和脂蛋白相关的磷脂酶A2）对预测临床预后价值不大，不足以提高FRS的有效性。简单的风险评估并不是最重要的，因为它充其量只反映了动脉粥样硬化的存在及其程度与心血管事件的温和关系（高敏感性但特异性低），在导致严重事件之前能否发现疾病本身（如动脉粥样硬化）才更重要。由此，亚临床动脉粥样硬化的检测日益受到关注，为我们提供了综合视角。

三、影像学检查亚临床动脉粥样硬化的可行性和重要性

有多种无创性影像学检查技术可用于检测亚临床动脉粥样硬化，包括超声、CT评估冠状动脉钙化积分、CT血管成像和MRI等。关于这些技术的研究已很多，有可能成为亚临床动脉粥样硬化的合适筛查手段。

1.冠状动脉钙化积分（CCS） CT检测冠状动脉钙化可鉴定动脉粥样硬化斑块和定量评估冠状动脉钙化。CCS在多项研究中显示了很强的预后价值，CCS独立于FRS和hsCRP，并显著增加了由FRS和hsCRP提供的预后信息。Preis等在一项针对3 529名来自于Framingham Offspring队列中无症状患者的研究显示，CCS可提供个体Framingham风险评估的再分类信息。没有冠状动脉钙化（CCS＝0），虽不能完全排除钙化斑块的存在，但排除了明显的冠状动脉粥样硬化，更重要的是这一无症状群体随后5～10年每年事件发生率相当低，仅在0～0.6%。在一项针对35 765名无症状患者的研究中，16 106名（45%）CCS＝0的患者，他们的年事件率仅为0.027%。在另一项针对44 052名无症状患者的研究中，19 898名患者（45%）的CCS＝0，其10年的全因死亡率为1%，CCS＝1～10患者的全因死亡率高于其2倍，而CCS＞10患者的全因死亡率高于其近9倍。一项包括13项研究共纳入64 873名无症状患者的系统回顾分析中，CCS＝0的25 903（40%）名患者其心血管事件发生率在4.25年的随访期间是0.56%。Budoff等在另一个＞25 000名患者，随访长达12年的注册研究中显示，CCS＝0患者的死亡率为0.4%。这表明一个事实：CCS＝0的无症状患者有极低的5年和10年心血管事件发生率及全因死亡率，这些患者不可能从降脂治疗和任何血管闭塞疾病相关试验中获益。有趣的是，在一项针对900名糖尿病患者的研究中，CCS＝0的糖尿病患者5年生存率为98.8%，与CCS＝0的非糖尿病患者的生存率非常相似（98.8%比99.4%）。在另一个有关糖尿病患者的前瞻性研究中，CCS＜10的患者在2年的随访中事件率为0。这些极低风险个体占无症状患者的40%～50%，他们不可能从积极预防措施中获益，也许仅推荐健康的生活方式即可，从而可减少积极降脂治疗的成本及不良反应。然而，需要着重指出的是，在有心肌缺血临床证据的无症状人群中，无钙化斑块并不能完全排除病变的存在，并与高事件发生率相关（年事件发生率3.6%）。这与CT增强扫描冠状动脉成像显示的6.0%～11.6%患者仅有无钙化斑块，并可能在冠状动脉钙化评分上被漏诊的结果相一致。CT技术有其不足，无钙化斑块被认定为正常的情况很少见但肯定存在，但在无症状患者中这种情况相当罕见。当CCS＝0的患者发生冠状动脉事件，除了非钙化斑块外，还必须考虑其他难以预测原因，如急性心肌炎引起的心肌梗死，冠状动脉栓塞以及冠状动脉夹层导致的急性冠状动脉综合征等。任何已知的检测方法都无法预测这些少见的非动脉粥样硬化事件。

2.B超 B超通过测量颈动脉中层内膜厚度（CIMT）为检测亚临床动脉粥样硬化或前动脉粥样硬化提供了又一个无创、简单和相对价廉的方法。与冠状动脉CT不同，这个技术是安全的，没有射线暴露风险。包括MESA（动脉粥样硬化的多种族研究）在内的针对无症状患者的几个前瞻性研究显示，若增加的CIMT超过75%，将与未来发生心肌梗死、卒中及冠心病死亡相关，且独立于传统的风险因素。此外，数个大型研究均显示无症状患者的颈动脉斑块的存在（定义为颈动脉壁增厚至少大于周边内膜50%或局限性CIMT大于相邻边界或突出管腔1.5mm）与心血管事件增加相关。

3.冠状动脉钙化积分检测和颈动脉超声的预后价值比较 虽然颈动脉超声和冠状动脉钙化积分评估都能检测亚临床动脉粥样硬化，但是某些患者有异常的CIMT或颈动脉斑块的情况下表现为CCS＝0，而某些患者有异常的CCS却表现为正常的CIMT或没有颈动脉斑块。最近有两个前瞻性研究在无症状患者中比较了CIMT和CCS增加的预后价值。结果发现CIMT和CCS在＞70岁的成年人中预测心血管病和冠心病的能力相似，但CIMT能更好的预测卒中。然而，MESA的研究结果显示CCS比CIMT能更好地预测心血管事件，CIMT与CCS相比在预测卒中方面有优势，能较好的反应卒中和相关血管的关系。

四、亚临床动脉粥样硬化的影像学检查是否必要

显而易见，通过影像学检查能发现冠状动脉和颈动脉的亚临床动脉粥样硬化，进而完善Framingham风险评分，这明显优于生物标记物检测。如果大规模筛查亚临床动脉粥样硬化是简单、易行、相对安全和有效的，那么它将是有价值的，这样便可以更好的选择需要积极治疗的患者和排除不可能获益的极低风险患者。但CCS和CIMT还存在一些缺陷，其价值还没有被随机对照临床试验证实。同样，以FRS为基础并按NCEP指南推荐的措施也没有经过类似的临床试验验证，但已作为风险检测的方法。尽管缺少随机临床试验的证据，但整体的观察证据认同影像学检查的价值，因为：①检测需要防治的疾病很可能优于仅仅识别风险因素，风险因素在疾病发展中仅有低的特异性并有高度变异性；②影像学检查可以改善风险分层，从而改进治疗措施，并避免可能无益的治疗；③影像学检查可能提高患者风险干预的依从性。最近有研究报道了1 640名40～50岁无症状男性通过CCS检测筛选后使用他汀类药物和阿司匹林的情况，随访到第6年时，发现存在冠状动脉钙化的患者使用他汀类药物和阿司匹林的依从性较好。来自以社区为基础的研究结果显示，亚临床动脉粥样硬化检测与FRS-NCEP风险评估相比，能更有效的对患者进行管理。另有研究显示，评估冠状动脉钙化积分或颈动脉斑块检测能使干预得到加强，降低风险行为。这些结果有力的支持了改进的心血管风险评估方法的使用。基于大量已公布的观察性研究数据，SHAPE（心脏病发作、预防和根除）协会强调了无症状患者筛查中影像学检查的重要性。除了极低风险，SHAPE协会推荐所有无症状男性（45～75岁）和女性（55～75岁）行无创动脉粥样硬化成像影像学检查，以加强传统心血管风险评估。Dallas心脏研究的结果肯定了SHAPE协会的观点。推荐任何大规模筛查方法的一个重要考虑因素是这个方法的成本效益。有学者最近比较了NCEP推荐的基于所有风险因素的治疗和SHAPE协会推荐的基于影像学检查的治疗，结果显示SHAPE策略的成本－效益优于NCEP策略。虽然放射暴露相关的潜在风险令人关注，但冠脉扫描的实际放射暴露是很小的，并可以通过优化进一步减少。

冠状动脉疾病是常见、严重的和经历长时期无症状期的疾病，经常是初次发病就会造成严重的并发症甚至死亡。由于影像学检查技术的飞速发展，医务人员现在有能力来识别高风险患者。虽然在风险评估后检测亚临床动脉粥样硬化提高了预后价值，但我们必须认识到，仅仅确定有无斑块是不够的，进一步明确斑块的数量、程度（斑块负荷）和构成能提供更多的预后信息并会提高影像学检查的敏感性和特异性。另外，应增加动脉结构外的一些检测措施，包括动脉功能（动脉顺应性和血管扩张功能），相关的循环生物标记物及预测风险的基因型等。

总之，通过亚临床动脉粥样硬化检测对无症状患者进行筛查是有意义的、重要的且必要的，因其能增加风险评估的价值，有利于临床上更好的匹配干预措施。但目前尚不知哪一种方法或哪些方法的联合是最好的，这需要通过大规模随机对照临床试验来确定。

（靳立军）