心肌重构男女有别

心肌重构（myocardial remodeling）是指正常心肌细胞的重整。心肌细胞凋亡、心脏压力及容量负荷过重、心肌自身的老化等均可对心肌造成损伤，引起心肌细胞外基质中胶原纤维的过量集聚、胶原含量的过度增高或胶原交联的改变，以上变化继而造成心脏各腔室形状、大小和功能的改变。心肌重构主要包括向心性和离心性肥厚两种方式。正常情况下，心脏功能未存在明显的性别差异，然而在病理状态下，性别差异成为心肌重构的重要影响因素。在心脏高压力负荷、高容量负荷以及心肌缺血引起心肌重构的过程中均表现出明显的性别差异。

一、心肌重构的性别差异

1.压力超负荷引起的心肌重构 压力超负荷是引起心肌重构的重要原因之一。Skavdahl M等发现在压力超负荷的动物模型中，首先发生心脏的向心性肥厚，造模2周后雄性小鼠心脏重量／体重比值的增加显著高于雌性小鼠。造模9周后，雄性小鼠比雌性小鼠表现出较多的心肌肥厚和心力衰竭的体征，雌性小鼠表现为向心性肥厚，而雄性小鼠已发展为离心性肥厚。Daniela F等的研究显示：在心脏压力超负荷的心脏模型研究中，雌性表现出对心脏明显的保护作用，可抑制心腔扩大，减轻心肌纤维化及细胞凋亡的发生。Henning W等研究显示，在小鼠心脏压力超负荷造模2周后，雄性和雌性小鼠反映心肌肥厚的标记基因（α-actin，ANP，BNP，CTGF）均上调，与雌性小鼠相比，调控线粒体功能的基因在雄性小鼠表达较低，而编码核糖体蛋白的基因和细胞外基质重塑相关的基因在雄性小鼠表达相对较高。

在临床研究方面，心脏压力超负荷的相关研究中也表现出性别差异对心肌重构的影响。在射血分数正常的心力衰竭患者，男女心脏大小和压力－容量环存在显著差异（图68-1）。主动脉瓣狭窄的老年患者中，女性比男性更多表现为向心性肥厚，心室内径较小，扩张较少。而且发现，即使女性患者心脏跨瓣膜压力差较高，室壁相对厚度较大，但收缩功能仍然较好。相对而言，男性心肌间质纤维化在组织学水平表现得更为显著。Morris JJ等比较了主动脉瓣置换术后心室功能恢复和存活率的性别差异，结果发现，主动脉瓣置换后，女性心脏射血分数的改善相对而言比男性发生早，从而表明性别相关因素可能影响左心室对压力超负荷的适应性反应。George P等研究发现主动脉瓣狭窄的患者行主动脉瓣置换术后，女性心肌肥厚的逆转比男性快，手术活检发现男性胶原Ⅰ和Ⅲ及基质金属蛋白酶2基因的表达均显著高于女性，从以上发现可推测女性术前心肌纤维化程度比男性患者轻。有动物实验结果和上述临床发现相吻合，George P等发现，17β－雌二醇可显著增加雄性大鼠心肌成纤维细胞胶原Ⅰ和Ⅲ基因的表达，而对雌性大鼠心肌成纤维细胞上述两种基因的表达则下降。

图68-1　射血分数正常心衰患者男性和女性心脏的压力容量环（A）及舒张期僵硬度（B）

2.容量超负荷引起的心肌重构 容量超负荷是引起心肌重构的另一重要原因，容量超负荷多引起心脏的离心性肥厚，继而导致心力衰竭。在主动脉瓣关闭不全的患者，反流程度相似的女性和男性相比，女性心脏舒张末期和收缩末期容量均小于男性患者。动物实验结果也提示心室对容量超负荷的适应性反应存在明显的性别差异。Gardner JD等研究显示雄性和雌性大鼠动静脉瘘形成8周后，左心室重量均显著增加，雌性大鼠心脏表现为向心性肥厚，心腔大小无明显改变，心脏功能无明显损害。雄性大鼠心脏却明显扩张，心肌顺应性下降。而且，在容量超负荷程度相似的条件下，雄性大鼠的死亡率显著高于雌性大鼠。有研究进一步证实雌激素影响了容量负荷所导致的心肌重构过程，使心脏在容量超负荷的情况下，维持心脏在较长时间内处于代偿状态，防止心脏扩张和心力衰竭的发生。

3.心肌梗死后的心肌重构 心肌梗死是导致心肌重构，引起心力衰竭最常见的原因之一。冠状动脉的急性闭塞在短时间内导致心肌细胞发生不可逆性的凋亡；同时，也激发了体内相关神经激素的应激反应以代偿心肌梗死造成的心脏收缩功能的降低。但随着失代偿的发生，心脏功能将进一步恶化，最终导致心室扩张，收缩功能下降，进而出现心力衰竭。心肌梗死后左心室重构的重要病理特征在器官水平主要表现为：梗死区域的扩展、心肌肥厚、心肌纤维化以及心室扩张；在细胞水平，虽未完全概括出其具体特征，但发现进行性的心肌细胞凋亡，无功能的心肌细胞自噬以及新的心肌细胞增殖能力下降在心肌重构过程中起重要作用。

部分临床研究也相继报道了心肌梗死患者性别差异在心肌重构和预后方面的不同。一项入选2 200名心肌梗死患者的临床研究发现，随访6.6年，在65～74岁的年龄段，男性和女性患者的死亡率无差异。在≥74岁的年龄段，男性患者的病死率明显高于女性患者；而且，相同年龄的男女患者相比，女性患者的近期和远期预后均明显优于男性患者。另有研究报道，发展到心力衰竭的心肌梗死患者，女性患者的存活率显著高于男性患者。Biondi GG等研究显示在心肌梗死后死亡的患者中，男性患者梗死区域的细胞凋亡率是女性的10倍，bax基因表达也明显高于女性患者。

在心肌梗死的动物模型研究中也显示出了性别差异对心肌重构的影响。Litwin SE等发现，心肌梗死后，雌性大鼠和雄性大鼠左心室重构存在差异，雌性大鼠左心室非梗死部位厚度的增加小于雄性大鼠，左心室室腔增大和收缩功能异常的程度和雄性大鼠相当。当梗死面积接近时，雌性大鼠发生左心室重构、心功能不全的程度较轻。Cavasina等研究显示，心肌梗死后早期，与雌性小鼠相比，雄性小鼠梗死面积扩大指数增加较快，心脏破裂发生率大。心肌梗死后12周，存活的雄性大鼠心脏功能较差，心脏扩张和心肌肥厚增加程度与雌性大鼠相比更为显著。另外，雌性小鼠的死亡率比梗死面积相似的雄性小鼠低3倍。这种差异可能在于性别差异造成的梗死愈合、组织修复、细胞外降解基质不同等有关。另有研究发现，雌性猴子与雄性相比，糖酵解和氧化途径酶的表达比较完好，心血管对肾上腺素刺激的反应较好，心肌细胞肥大和凋亡发生较少。这些差异可能在一定程度上解释了性别对心肌重构的影响。

二、雌激素对心肌重构的影响

性别差异在心脏疾病，尤其是心肌重构方面的差异，引起了众多心血管病学者的关注，人们推断循环系统中的性激素可能是重要因素。绝经后，伴随着女性体内雌激素水平的降低，往往出现心力衰竭发生率的增高，该现象在一定程度上反映了雌激素对心脏的保护作用。有研究发现，雌激素和其受体结合后可以发挥基因调控作用，雌激素受体作为配体激活的转录因子可以调控众多下游基因的转录；另一方面，可以诱导细胞内信号级联，如蛋白激酶C，细胞外信号调节激酶的激活，并且可以通过生长因子如胰岛素样生长因子（IGF-1）、表皮生长因子等发挥非基因调控作用，Novotny等首次证实了ERsα的信号转导在老龄雌性大鼠心脏发挥了非基因调控的保护作用。ERsα的及时激活能够有效地减轻老龄大鼠心脏的缺血再灌注损伤以及心肌细胞坏死和（或）凋亡。因此，选择性ERsα受体调节药在老龄女性中具有潜在的治疗意义。绝经后女性的ERsα的信号上调可以在一定程度上解释老年患者心室重构的性别差异。而且，即使在没有雌激素的情况下，ERsα仍可以转录激活雌激素反应性基因。例如，IGF-1诱导的转录需要ERsα与激活药蛋白1复合物结合，但不一定需要雌激素的参与。

1.雌激素受体和心肌重构 雌激素有利于脂质代谢并通过其他内分泌作用来调节心肌适应性，而且在调节促炎症反应激酶和心脏成纤维细胞生长方面发挥重要作用。雌激素可直接或通过激活受体来保护血管和心肌细胞，但发挥生理作用的关键环节是雌激素受体。在正常血压或高血压的绝经后女性，雌激素能够通过释放NO从而松弛冠脉血管，修复外周阻力血管内皮细胞的功能。心肌细胞和成纤维细胞均可表达ERsα和β，这些下游靶基因的激活在调节左心室肥厚、心肌细胞存活和凋亡中起着关键作用。

2.雌激素和左心室肥厚 Van Eickels等研究发现在卵巢切除的压力负荷动物模型中，给予生理水平的17β雌二醇能够显著改善左心室肥厚，同时还发现17β雌二醇组心室ANF的表达量显著升高。基于上述研究结果，通过心肌细胞培养进一步研究雌激素抗心室肥厚与ANF表达和鸟苷酸环化酶A信号通路的关系，从而探索分子机制，其结果证实，雌激素通过转录激活ANF基因，ANF作用其受体激活鸟苷酸环化酶A信号通路从而对心室肌细胞发挥了良好的拮抗心室重构、心室肥厚的作用。

3.雌激素与肾素-血管紧张素-醛固酮系统 雌激素可以通过抑制肾素－血管紧张素－醛固酮系统（RAAS）诱导的AT1受体mRNA的表达、信号转导过程以及胞外基质的重构，从而可有效抑制成纤维细胞的增殖及胶原合成。在转录水平，可检测到具有性别特异性RAAS系统基因表达的改变，女性RAAS的表达明显弱于男性，这些改变影响到对心肌细胞生长的调节。醛固酮是RAAS系统的重要组成部分，醛固酮对心肌细胞具有明显的促纤维化作用。给予醛固酮会增加心肌胶原和基质金属蛋白酶的表达，促进心肌纤维化，而醛固酮受体拮抗药依普利酮则可逆转这一过程，该现象可在一定程度上解释RAAS系统的激活可诱导心肌纤维化和心肌重构过程。

4.雌激素与心肌细胞凋亡 另一减轻心肌损伤的分子机制为丝／苏氨酸蛋白激酶Akt信号途径，Akt信号途径调节包括代谢、基因转录、细胞存活等一系列生理学反应。Akt激活的性别差异有助于解释不同性别在心血管疾病易感性的不同，同时为雌激素的心肌保护作用提供支持。Camper-Kirby等发现，绝经前女性心肌细胞核Akt磷酸化表达程度显著高于绝经后女性及男性患者；雌性小鼠心肌细胞核Akt区域磷酸化表达和Akt激酶活性显著高于雄性小鼠；研究者进一步证实在雌性小鼠心肌细胞核内Akt调控的下游forkhead蛋白磷酸化表达增加，提示Akt信号传导可能存在与性别相关的差异。Patten RD等心肌细胞培养时加入17β雌二醇或植物雌激素高金雀花碱，发现Akt磷酸化和forkhead蛋白磷酸化表达增加，该现象进一步说明雌激素可以促进Akt信号的传导。

雌激素诱导的Akt信号通路的激活可以增加女性心肌细胞对心肌毒素的抵抗能力从而降低心血管疾病风险。Akt通过调节线粒体和受体介导的凋亡级联，在细胞存活方面具有重要作用。Akt诱导促凋亡蛋白Bad磷酸化使其潴留在细胞质，抑制线粒体途径凋亡级联的开始，降低了Bad对抗凋亡蛋白Bcl-2和Bcl-X的抑制作用，Akt还通过对半胱天冬酶-9的磷酸化作用抑制其活性，半胱天冬酶-9可以激活半胱天冬酶-3并导致细胞大分子的降解；另一方面，Akt使forkhead家族中众多转录因子磷酸化，抑制其对Fas配体表达的激活。因此，可推测，女性心衰患者心肌细胞凋亡较少与雌激素促进Forkhead、Bad蛋白磷酸化有一定相关性。此外，Akt可以促进糖原合成，增加糖酵解，提高缺血时组织对缺氧的耐受能力，减轻缺血再灌注损伤。同时，雌激素可激活心肌细胞IGF-1受体，上调Bcl-2、Bcl-x等抗凋亡基因的表达，同时下调Bax等促凋亡基因的表达，改善心肌细胞存活。

5.雌激素与内皮组细胞的动员 相对男性，女性罹患心肌梗死的风险较小，预后较好。这一现象与雌激素促进内皮祖细胞（EPCs）的动员有关，EPCs的动员有助于保护心肌梗死患者的心功能。雌激素的这一作用需要ERsα的介导。Hamada等通过动物实验证实，给予生理水平的雌激素可以增加EPCs上ERsα的表达，提示雌激素对其受体表达有潜在影响。另外，17β雌二醇还可以通过内皮细胞NO合酶激活基质金属蛋白酶-9动员EPCs。基质金属蛋白酶-9的上调可以导致可溶性Kit配体的释放，使内皮细胞由静止转为增殖状态。在自发性高血压鼠模型，给予17β雌二醇可以明显增加EPCs细胞数量，并且发现，通过Akt通路增加端粒酶活性延缓衰老。与动物实验结果相似，临床中也可以观察到血浆雌激素水平较高女性的EPCs细胞数量较多。另有研究表明17β雌二醇是通过抑制半胱天冬酶-8途径，减少了细胞凋亡，使得循环中EPCs细胞数量增加从而保护缺血组织。

6.睾酮与心室重构 睾酮对心脏的具体作用目前尚无定论，但心血管事件的性别差异以及绝经后女性心血管事件发生率的上升，从而推测上述现象的发生并不一定单纯归因于雌激素的减少，绝经后体内大量睾酮的分泌也应引起重视。有研究证实，在绝经后女性中，增高的睾酮水平与高血压、低密度脂蛋白、血管功能受损、心室肥厚、冠心病呈正相关性。Cavasin等的小鼠心梗模型实验表明，雌激素抑制慢性心肌重构，阻止心功能的进一步恶化；而睾酮则抑制心肌的修复、促进心功能不全和心室重构的发进展，当雌激素水平下降时，睾酮的效应进一步放大。可见，两者在心室重构和心力衰竭的发生、发展过程中起着相反的作用。另有研究表明，切除睾丸可抑制病毒性心肌炎小鼠模型心肌重构过程，雌激素的应用可预防失代偿性心肌重构的发生及抑制心脏功能的进一步恶化。

三、结 语

绝经前女性心血管事件的发生率明显少于相同年龄段的男性，然而在绝经后女性的这种心血管优势明显削弱。绝经后女性在心肌梗死后的预后未优于相同年龄段的男性患者。这些现象的发生可能与雌激素通过各种途径抑制心肌重构，从而产生对心血管的保护作用有关。而睾酮可能是另一作用相异的影响因素。当然，单纯性激素的作用并不能完全解释性别差异所带来的心肌重构的不同，有必要对性别差异所表现的心肌重构及心血管事件发生率的不同进行更为深入的探讨，为开辟心力衰竭新的治疗途径提供理论支持。

（陆东风）