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发病机制及治疗靶点

时间:2023-04-22 理论教育 版权反馈
【摘要】:在当今社会,糖尿病的患病率及发病率正在快速的增长。糖尿病和胰岛素抵抗是心血管疾病患病率和死亡率的强有力的预测因子,也是心力衰竭患者死亡的独立危险因素。糖尿病患者多发展为动脉粥样硬化和高血压,这两者是心脏病的主要促成因素。糖尿病的病因是多因素的,至今尚无定论。慢性高血糖导致葡萄糖中毒,而葡萄糖中毒又通过多种机制导致心脏损伤,包括对心肌细胞、心肌纤维和内皮细胞直接和间接的损害。

在当今社会,糖尿病的患病率及发病率正在快速的增长。大多数的糖尿病患者最终发展为心脏病,其中大多数患者发展成为了动脉粥样硬化病和高血压。然而,心肌病却可以独立于升高的血压或者冠心病而发展,这一过程称之为糖尿病心肌病。这一紊乱是一个与饮食相关的复杂的过程,其特征性表现为心脏的生理学、结构和机械性能显著的改变。为此,我们就最近关于参与糖尿病心肌病发病机制的机制及其分子事件所派生的观点做一综述如下。

一、背 景

随着全球经济的发展,心血管疾病的流行也日益猖獗。大量的不良事件造成了心脏病的患病率增高,其中持续增长的糖尿病患病率是一个重要的促成因素。现今,全世界已有超过1亿8千万的糖尿病患者,该人数比2000年多了1倍;到2025年,该人数很可能会超过3亿。糖尿病和胰岛素抵抗是心血管疾病患病率和死亡率的强有力的预测因子,也是心力衰竭患者死亡的独立危险因素。

糖尿病患者多发展为动脉粥样硬化和高血压,这两者是心脏病的主要促成因素。尽管如此,心肌病仍可以在没有危险因素的情况下发生。实际上,40多年前Rubler等就是用“糖尿病心肌病”这一词汇来描述这种疾病。当时这一名词尚未在临床的主流术语中使用,是因为在仅仅表现为心力衰竭的患者中,很难排除血糖以外的影响。尽管如此,有一点非常的明了,那就是这个有时独立出现的“过程”非常的广泛地存在,并与多数的糖尿病共患率互相协调。

几个分子机制的提出促成了糖尿病心肌病的发展。但是胰岛素抵抗、糖尿病的标志和心室功能障碍之间直接的原因链的证据不甚明朗。在此,我们就关系到这种异常的发病机制中分子靶点变异的证据做一讨论。

糖尿病心肌病现已概括为两个阶段:第一阶段,代表短期,糖尿病的代谢改变的生理学适应;第二阶段,包括无法修复及最终达到无法逆转的病理性重构的心肌退行性变。

二、分子机制

糖尿病是一种由于绝对的或相对的胰岛素缺乏导致的以高血糖为特征的综合性疾病,通常情况下,这都归因于胰岛素抵抗。这种疾病是由多种原因造成的,包括失调的胰岛素敏感性或紊乱的胰岛素分泌(成人青年型糖尿病)、自主免疫调节的损坏(T1DM)或周围胰岛素抵抗时补偿性的胰岛素分泌不足(T2DM)。

糖尿病心肌病的概念基于糖尿病提出的。由于糖尿病自身就会引起心脏细胞分子和细胞水平的改变,并最终导致结构和功能的异常。糖尿病的病因是多因素的,至今尚无定论。

胰岛素是中间代谢调控的中心,并策划着所有细胞内底物的储存或氧化利用。因此,胰岛素对人体糖类和脂类的代谢有显著的效应,对蛋白质的代谢也有重要的影响。所以,胰岛素信号肽的紊乱给大多数组织,包括心血管系统带来了广泛的且具有破坏性的影响。胰岛素是血糖调节的主要激素,胰岛素的精确的调节,其作用和分泌的平衡保持着正常的血糖水平,更为重要的是,正常的B细胞可以适应循环胰岛素需求的变化,当胰岛素下游活动受到阻碍,就会通过上调B细胞功能来进行代偿(高胰岛素血症)。当胰岛素的生物活性不能满足外周组织的血糖处理和肝糖产生抑制,就会发生当胰岛素抵抗。

1.高血糖和葡萄糖毒性 高血糖(葡萄糖清除减少和肝糖异生损害的结果)在糖尿病心肌病的发病机制中起着关键的作用。在2型糖尿病患者中,内源性葡萄糖的产生会增加。由于高胰岛素血症表达的增加,至少在疾病的早期和中期,肝胰岛素抵抗是高血糖的驱动因素。

慢性高血糖导致葡萄糖中毒,而葡萄糖中毒又通过多种机制导致心脏损伤,包括对心肌细胞、心肌纤维和内皮细胞直接和间接的损害。慢性高血糖通过可以诱导细胞凋亡和激活PARP[多聚-(ADP-核糖)聚合酶]的电子传递链来造成活性氧的过量产生。这种酶调节磷酸甘油脱氢酶(GAPDH)的直接核糖基化和抑制作用,GADPH转移从糖酵解途径获得的葡萄糖到参与高血糖诱导的细胞内损伤的选择性生化级联。这些包括增多的晚期糖基化终末化产物AGE和己糖胺通路、多元醇通路和蛋白激酶C(PKC)的激活。ROS、PARP、AGEs和醛糖还原酶刺激高血糖诱导的细胞凋亡。高血糖还通过细胞外基质(如胶原蛋白)的翻译后修饰和碱受体与肌内质网Ca2+-ATP酶的表达与功能的改变(这些综合作用会促进收缩与舒张功能的减退)来促成心肌结构和功能的改变。

2.高血脂与脂毒性 肝细胞脂合成作用和脂肪细胞解脂作用的加强,共同导致了糖尿病患者循环脂肪酸合成酶和三酰甘油的升高,与此同时,胰岛素也刺激脂肪酸转运至心肌细胞。如此,循环中脂质的增加和高胰岛素血症共同促进了游离脂肪酸向心肌细胞的扩散,而心肌细胞通过提高对脂肪酸(FA)的利用适应这种改变。尽管如此,如果游离脂肪酸的扩散超过了细胞的氧化能力,游离脂肪酸聚合酶会因为脂毒性的作用而在细胞内聚积。

(1)活性氧的产生:高的FA氧化比增加了线粒体膜的潜能,导致了活性氧(ROS)的产生,活性氧在正常的、生理情况下由分子抗氧化物质和抗氧化酶消除。然而如果活性氧的产生超过了降解从而导致了ROS的聚积(氧化应激),接着就会发生细胞凋亡从而导致心肌细胞的损伤及死亡。

(2)神经酰胺的产生:在FA不能代谢的情况下,细胞内脂质的聚积会直接导致细胞死亡。棕榈酰辅酶A与丝氨酸反应导致神经酰胺的产生,而神经酰胺是一种可以通过抑制线粒体呼吸链而触发细胞凋亡的鞘脂。

(3)胰岛素抵抗:二酰甘油、神经酰胺和脂肪酰基辅酶A可以激活包含PKC-θ和IκB酶(IKK)的负面调控的信号通路。相应地,激酶刺激胰岛素受体底物(IRS)丝氨酸磷酸化,而这会损害胰岛素信号。

(4)收缩力受损:细胞内脂肪酸的聚积会触发K-ATP通道的打开,从而导致动作电位缩短,这样就相对的减少了L型钙通道的占空比,从而导致肌浆网钙离子储备减少和心肌收缩的减弱。

综上所述,高的脂肪酸摄取和代谢不仅刺激脂肪酸的中间产物聚积,还会增加需氧量,激发线粒体解耦联和活性氧的产生;并减少了ATP的生成,诱导线粒体功能减退和触发细胞凋亡,这些事件在糖尿病心肌病的发病中起着关键作用。

三、高胰岛素血症、胰岛素抵抗和物质代谢的转变

早期的临床研究报道了高胰岛素血症与心脏肥大的发展的相关性。可能的解释机制包括胰岛素依赖性信号和对心脏有利的增生途径之间的相互关系。例如,胰岛素激活的信号级联与神经激素增长激动药似胰岛素生长因子Ⅰ(IGFⅠ)和血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)有着共同的元素。相应的,这些通路激活细胞外信号调节激酶(ERK)和PI3K/PKB/MtoR级联,他们都参与调节细胞生长与蛋白质合成。PI3K/PKB/MtoR的激活与生理性肥大相关,而随着蛋白激酶C(PKC)和钙神经素/激活性T细胞的细胞核因子(NFAT)通路,ERK信号调节病理性肥大。同样,据报道在糖尿病患者,中枢神经系统(SNS)和肾素血管紧张素系统(RAS)导致肾上腺和血管紧张素-1受体(AT1受体)的刺激增强,慢性高血糖可能通过加强SNS激活或触发AngⅡ通路来直接增强心肌的Akt-1。

在一个正常的心脏,心脏收缩所需能量的2/3从脂肪酸氧化所获得,剩下的则从葡萄糖与乳酸盐代谢所获得。相对的,在胰岛素抵抗或糖尿病时,心肌的葡萄糖作用明显减少,底物利用的大部分转变成脂肪酸的β氧化。糖转运蛋白GLUT-1和GLUT-4随着糖尿病心肌葡萄糖利用的减少而减退。实际上,有利于FA转化为糖的心肌代谢底物作为能量来源,已经得到证实为相关的代谢靶点,尽管糖尿病心脏的低氧耗需求,糖尿病心脏仍依赖脂肪酸的氧化并且无法转换成葡萄糖。结果,心脏效率(心肌氧化消耗的心肌工作比率)减低;减低的心脏效率已经在有糖尿病的人类和实验动物报道。

胰岛素抵抗是指胰岛素依赖的心肌葡萄糖摄取的减低。基础机制包括脂肪酸的聚积,它通过IRS和Akt的抑制来损害胰岛素介导的葡萄糖的摄取。综上所述,丝氨酸蛋白激酶PKC-θ和IKK(它们释放IRS的丝氨酸氧化磷酸化)激活。磷酸化与PI3K和Akt的激活随着心脏胰岛素代谢效果的增强而减少。

四、细胞内钙离子通道动态平衡的异常

钙离子通道动态平衡的精确调控是心肌功能与生长的调节中心和关键。每次心搏,钙离子通过L型钙通道进入心肌细胞。随着细胞内钙离子的增加,会触发更多的钙离子通过从内质网释放到碱受体,肌小节周围的钙离子水平增高。相应的,在收缩部位,钙离子结合到肌钙蛋白C启动了肌球蛋白和心肌的收缩。钙离子通过肌内质网Ca2+-ATP酶重新聚集到肌内质网,当细胞质钙离子的持续下降时心肌舒张。糖尿病时,氧化应激(长链乙酰的聚积)和异常的膜脂质含量也促成钙离子转移的异常。在糖尿病动物已观察到肌内质网Ca2+-ATP酶、钠钾泵、钠钙交换体和碱受体的功能和表达的变动;在糖尿病小鼠观察到心脏肌内质网Ca2+-ATP酶的过度表达改善了钙离子的动态平衡和收缩。

五、线粒体功能障碍和氧化应激

线粒体功能障碍促进糖尿病心肌病的机制并不好理解,尽管如此,现有的证据表明高血糖诱导线粒体活性氧是一个重要的机制。线粒体的氧化代谢是心脏所需ATP的主要提供源。从脂肪酸氧化或者糖酵解产生的乙酰辅酶A在三羧酸循环代谢为还原型黄素腺嘌呤二核苷酸(FADH2)和还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NADH)。这些电子载体把电子转移到线粒体的电子传递链,在这里产生ATP和ROS。在高脂肪酸氧化的环境下ROS的生成的增加诱导ROS的病理性聚积并导致氧化应激和细胞损伤。另外,一些研究表明高血糖症在NADPH促进线粒体衍生的活性氧和Rac-1蛋白介导的产物的增加,这些都会促进细胞凋亡。在糖尿病小鼠,通过Rac-1,NADPH氧化酶的激活可以诱导心肌重塑和功能障碍,这表明这两个分子是相关的治疗靶点。通过抗氧化酶对ROS的抑制防范着线粒体功能障碍和糖尿病心肌病。

六、肾素-血管紧张素系统的调节障碍

RAS参与糖尿病相关心力衰竭的发病机制正在得到更深的认识。例如,AngⅡ(血管紧张素Ⅱ)对心功能有着不同的且广泛的影响。在其他胰岛素敏感的组织,如肝脏、骨骼肌和脂肪组织,胰岛素也发挥着作用,在这些组织,胰岛素影响着胰岛素受体(IR)、IRS蛋白(胰岛素受体种类蛋白)和下游影响因子PI3K、Akt和GLUT4。其基础的分子机制还未得到明确阐释,但是IR和IRS-1蛋白促进胰岛素脱敏的磷酸化已经成形。AngⅡ通过AT1受体对心肌细胞和心肌纤维也产生直接的影响,促进心脏肥大和纤维化。高血糖症和糖尿病都会诱导心脏功能减退,而RAS的药理抑制可以阻止这一结果。RAS的上调已在糖尿病得到描述,并且与心脏肥大和纤维化的进展相关。另外,糖尿病和终末期心力衰竭患者的心脏中的心肌细胞和内皮细胞表明氧化应激、细胞凋亡和坏死与RAS的激活相关。

七、脂肪因子

历史上,一直把脂肪组织看作是多余脂肪的仓库,在代谢需要时可以及时的转化。现已知脂肪细胞分泌一些细胞因子(脂肪因子),这些脂肪因子在2型糖尿病和胰岛素抵抗扮演重要角色,作用于身体很多器官。研究的热点已经集中到脂肪因子在改善和减缓代谢综合征向2型糖尿病转变的进程的效果方面。尽管如此,在糖尿病时,循环的脂肪因子长期暴露的效果保证了更深入的研究。

1.瘦素 激素瘦素很大程度的参与到调节食物摄取(通过对中枢神经系统和周围组织的能量代谢的作用)。然而,尽管对瘦素在糖尿病心肌病中的地位进行了广泛的研究,却仍存在争议。首先,瘦素被认为在心脏中发挥着很大的不利的效果,包括负性肌力作用(通过内源性产生的一氧化氮)、心脏肥大(通过自分泌对内皮素和血管紧张素Ⅱ的刺激的应答)和心脏效率的减低(通过增加的脂肪酸氧化和三酰甘油的水解)。现在,越来越多的证据表明在糖尿病时,瘦素对心脏的保护不受脂毒素和相对缺氧环境的影响。通过对瘦素缺乏ob小鼠冠状动脉结扎术后4周的死亡率的降低,对外源性瘦素的管理逆转左心室功能障碍和肥大。尽管升高的血浆瘦素水平通常预示着CAD和HF患者的预后差,但瘦素可能防范缺血/再灌注损伤,这可能是通过ERK1/2和PI3K依赖性机制。对于这些明显的矛盾一个可能的解释是:刺激中心的效果、缓和的应答和瘦素外周作用的复杂的相互作用结果。揭示这些多因素的作用将要求对瘦素受体的心脏非特异性灭活与瘦素对中枢神经系统的效果的研究。

2.脂联素 是脂肪组织来源的在高水平(5~10μg/ml)循环的激素。在人类和老鼠身上,血浆脂联素水平与胰岛素敏感性成正比,与高血压、高血脂和胰岛素抵抗成反比。脂联素刺激肌肉的β氧化、抑制肝脏的葡萄糖产生,这些作用共同对抗代谢综合征并保持整个身体能量的动态平衡。低水平的循环脂联素与心肌梗死、冠心病和心力衰竭的高风险相关。

最近,脂联素的作用对心血管系统的机制已经揭晓。SHIBATA ET AL报道了在心脏重塑的过程中脂联素诱导出了抗肥大的效果;脂联素缺乏的动物表明在胸主动脉缩窄术(TAC)后心室的肥大加重。相应的,在TAC后,脂联素循环水平的腺病毒重组通过激活AMPK来挽救心脏肥大。在另一个研究中,这个小组报道:脂联素通过激活AMPK和环氧化酶2减轻了心肌的缺血-再灌注损伤。有趣的是,在心肌细胞中已经发现脂联素,这使得心肌细胞内存在自分泌和旁分泌两种分泌方式的可能性提高。最近得到证实:脂联素治疗可以通过脂联素受体-1增加肌肉细胞内的钙离子水平;尽管如此,脂联素对心肌细胞钙离子的动态平衡的作用仍需做一鉴定。

3.抵抗素 在血浆是一个高级的混合物。从动物研究得到的充分证据表明在各种组织中抵抗素都有促进胰岛素抵抗的这一重要的催炎作用。流行病学调查揭示了循环抵抗素水平与发展的心力衰竭的危险性呈正相关。最近的一些研究表明抵抗素可以调节糖代谢、胰岛素信号和糖尿病心脏的收缩性能。已经报道抵抗素在孤立的小鼠心肌细胞中对葡萄糖的转运的损害;在啮齿类动物模型,抵抗素还通过周期性牵张和主动脉腔静脉分流而上调,这表明抵抗素损害了心脏功能。在新生小鼠的心肌细胞中抵抗素的腺病毒转导随着肥大基因表达的增加,触发了更加严重的肥大。抵抗素也与ERK1/2-P38MAPK通路的激活及增加的636-丝氨酸的IRS-1的磷酸化相关。在成年人肌细胞中,抵抗素的腺病毒诱导减低了收缩力,可能是通过钙离子顺变电流的减少。因此,很可能是在糖尿病中观察到的高水平的抵抗素促进了心脏功能的损害,这一作用可能是通过心脏代谢的改变和心肌的胰岛素抵抗的诱导而实现的。

八、分叉头框家族转录因子

FoxO(分叉头框家族蛋白)蛋白是在心肌中作为重要的胰岛素和其他生长因子作用目标的新兴蛋白。最初确定是通过它们参与与白血病及横纹肌肉瘤相关的染色体易位。现有的大量证据表明FoxO家族的3个成员(FoxO1、FoxO3、FoxO4)是保持心脏收缩和心脏应激反应的关键。FoxO信号的直接代谢效应还不完全清楚,而在心中的非心肌细胞部分的作用更是不得而知。

对于心脏功能,FoxO参与重构、自噬、凋亡、氧化应激反应、代谢调节和细胞周期调控。通过各种转录目标,FoxO通过对代谢酶和能量依赖性蛋白质的调控使得对环境的变化变得容易。而传统观念是:PI3K-Akt信号抑制了FoxO依赖性的转录活动,在胰岛素信号控制中,定位FoxO蛋白是中心环节。在主要的心肌细胞中FoxO的被迫表达通过Ca2+/PP2A依赖性机制触发Akt的磷酸化,这个机制最终降低胰岛素敏感性并损害葡萄糖代谢。现在,我们正在测试这个通路作为代谢综合征的潜在的方法和胰岛素抵抗诱导的糖尿病心肌病的生理相关性。

九、可能的治疗选择

糖尿病心肌病的特异性治疗还不存在,但是我们有理由相信在未来可能会出现。在糖尿病心肌病的发病机制中肌细胞胰岛素抵抗的中心地位表明这个信号级联放大时一个合理的靶向治疗的起点:①生化模式的改变,包括饮食和锻炼,可以降低T2DM的发病率并提高心血管的健康。②那些激活5′-AMP激活性蛋白激酶(AMPK),加强血糖控制的药物,如二甲双胍,可能对心血管有益处,AMPK在心脏调节代谢和能量动态平衡中起着关键的作用。相应的,AMPK的激活在心脏缺血应激的情况下可以发挥心脏保护作用。肠降血糖素、肠促胰岛素通路的调节体,比如GLP-1激动药已经了解到它的心脏保护作用,但这些效果是否扩展到糖尿病心肌病的治疗还不置可否。自由脂肪酸的调节体(一些最初确定的抗心绞痛药物,如哌克昔林、曲美他嗪、雷诺嗪和胺碘酮)也已表明了潜在的益处以及可能减少脂毒性。白藜芦醇(一种NAD依赖性蛋白去乙酰辅酶Sirt1的激动药)降低血糖并增加胰岛素敏感性,Sirt1调节FoxO转录因子的活性。还有,Sirt1调节过氧化物酶体增殖物激活受体γ共激活因子-1α(PGC-1α)的活性,PGC-1α是和其他物质一起参与线粒体生物合成和生物功能。更多Sirt1有力的激动药正在发掘。最后,心脏兴奋-收缩耦联和胰岛素信号异常的细胞治疗和遗传纠正作为心力衰竭治疗的可能策略而兴起。

十、结 论

目前,糖尿病心肌病的发病机制错综复杂、因素众多并且对临床很重要。糖尿病患者发生的多重的、交错的事件在和胰岛素抵抗一起导致糖尿病心肌病的情况下到达极点。近些年来,已经出现了一些新的见解:增加了糖尿病心力衰竭的易损性。功能性的后果(包括收缩功能障碍、舒张功能障碍和最终心力衰竭)与血糖的控制相关。分子的和细胞的复杂的排列的改变使得这些器官水平的功能性改变先发生,它们中一些是无症状的人和实验的糖尿病模型。

随着时间的推移,对心脏的长期和连续的代谢性应激导致心肌结构和功能的进行性退化。这表明在疾病的早期,可能需要针对具体的代谢和结构紊乱进行治疗性干预。这是因为严格的高血糖的控制(尽管是治疗的关键)并没有实现有意义的发病率与死亡率的受益。最近很多关于代谢控制、胰岛素抵抗和糖尿病相关的紊乱的机制的研究预示着对快速增长的糖尿病患者带来益处的新兴治疗的出现。

(何兆初 刘振国)

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