心力衰竭患者的贫血管理

前 言

心力衰竭是一个非常常见的疾病，40岁以上的成年人中约有1／5的人有心力衰竭的风险。心力衰竭也是一种花费很高的疾病，每年约占美国卫生保健开支中的250亿美金。

针对神经激素系统的靶向药物的使用和特殊治疗装置的应用，使心力衰竭的治疗得到显著的发展。临床研究数据显示，接受最优治疗的心力衰竭患者的年病死率只是稍稍高于无心力衰竭的同龄人的预期死亡率。但是，这些研究通常不包括有明显合并症，例如贫血的病人。因此，对心力衰竭合并贫血病人的合理管理，是进一步减少心力衰竭患者病死率，改善生活质量的关键。

一、流行病学

现有的文献里关于心力衰竭患者贫血的发病率有不同的说法，从7%～50%或以上都有。对于发病率的统计有这么大差异的一个重要原因是关于贫血的诊断标准不同。WHO对贫血的定义为：成年男性血红蛋白＜130g／L，绝经前女性血红蛋白＜120g／L。而美国肾脏基金会对贫血的定义为：成年男性和绝经前女性的血红蛋白＜120g／L。左心室功能不全的研究数据分析显示，当贫血定义为血细胞比容＜39%（相当于Hb为130g／L）时，贫血的发病率为22%，而当贫血定义为血细胞比容＜35%（相当于Hb为120g／L）时，贫血的发病率只有4%。

另外，病人的因素也会影响贫血的发病率。心力衰竭病人中NYHA分级越高、肾功能不全越严重贫血的发病率越高，且老年人、女性和非洲裔美国人的贫血发病率更高。但有报道指出收缩型和舒张型心功能不全患者贫血的发病率相等。

二、病 因

心力衰竭患者贫血的病因很多。大多数患者是合并多种病因的。常见的有促炎症反应状态、慢性肾病、血液稀释、ACEI和ARB药物的使用以及胃肠道疾病等（图80-1）。

1.促炎症反应状态 心力衰竭的发生与大量促炎细胞因子增加有关，包括肿瘤坏死因子（TNF）、白介素-1（IL-1）和白介素-6（IL-6）。这种促炎症反应状态通过一系列机制引起贫血，包括抑制肾分泌促红细胞生成素（EPO），削弱骨髓对EPO的反应性，减少Hb生成时铁的生物利用度。IL-6可以增加肝表达肝抗菌多肽，导致胃肠道铁的吸收减少，进一步减少铁的生物利用度。促炎细胞因子与Hb水平成反比关系，进一步证实了促炎症反应状态在心力衰竭患者中具有促贫血的作用。

图80-1　心力衰竭患者贫血的常见病因

2.肾功能受损 众所周知，肾功能不全患者贫血的主要原因为促红细胞生成素（EPO）的生成减少。中到重度肾功能不全患者（肾小球滤过率＜60ml／min）常发生贫血。20%～40%的心力衰竭患者合并中到重度肾功能不全。与无贫血的心力衰竭患者相比，贫血的心力衰竭患者EPO水平较高，但是，通过校正得／失EPO比值后，心力衰竭患者显示出不相称的低EPO水平，提示贫血的心力衰竭患者肾产生EPO减少。

3.造血原料缺乏 维生素B12和硫胺素缺乏可导致贫血，但这只是少数心力衰竭患者的贫血原因。由于营养不良或胃肠道丢失，心力衰竭患者容易出现铁缺乏，特别是因缺血性心脏病需要长期服用阿司匹林的患者。心力衰竭患者铁缺乏的发生率为4%～21%。但是，详细评估铁动态平衡的研究仍不多。Nanas JN等对进展性心力衰竭患者进行骨髓活检的研究提示，尽管37例受试者的铁蛋白平均水平正常，但其中27例（约73%）患者的铁储备是低下的。尽管铁在骨髓中的储存量很低，但是其正常的铁蛋白水平仍可反映正常的全身铁含量。在部分慢性病致贫血的患者身上亦可看到类似的情况。原因可能和铁从骨髓转移并存留于其他网状内皮组织有关。直接的机制是各种促炎细胞因子促进铁蛋白生成增加，铁吸收增加，吞噬红细胞作用增加和巨噬细胞释放铁减少的结果。营养性铁缺乏和胃肠道铁丢失在心力衰竭伴贫血的患者中的作用仍需进一步研究。

4.药物影响 血管紧张素Ⅱ可减少肾血流量导致EPO水平增加。对血管紧张素Ⅱ及其受体起抑制作用的血管紧张素Ⅱ拮抗药（ACEI）和血管紧张素Ⅱ受体拮抗药（ARBs）可减少EPO水平，导致Hb水平轻微下降。而且，ACEI可阻止N-乙酰－丝氨酰－天冬氨酰－赖氨酰－脯氨酸降解，后者为一种抑制造血干细胞增殖的抑制药，可导致贫血。ACEI或ARBs的应用可能导致或加重贫血。

5.血液稀释 血液稀释对心力衰竭患者的贫血加重起了一定作用。有较多的研究提示血液稀释作为近50%心力衰竭患者的病因。

三、预 后

心力衰竭患者的贫血与运动耐量减少、心力衰竭住院时间增加以及全因病死率增加有关。很多研究显示Hb水平与病死率呈反比关系。研究显示在红细胞压积＜37.5%的病人中，红细胞压积每减少1%，其病死率增加11%。

心力衰竭伴贫血的患者预后不良有多方面的原因。贫血导致外周血管扩张和血压下降，使神经激素系统激活，最终导致水钠潴留、不良的心室重构，从而使心力衰竭症状加重。贫血也是疾病进展的标志，包括营养不良和心源性恶病质，都可导致预后不良。

四、治 疗

1.铁剂治疗 一些小规模的研究对使用铁剂治疗心力衰竭患者的贫血的效果进行评估。Bolger等在一个无对照、开放的研究中对16例心力衰竭伴贫血的病人静脉注射铁剂治疗。16例患者进行了12～17d的治疗，并随访了（92±6）d。患者的Hb平均水平上升，NYHA分级、明尼苏达心力衰竭生活质量问卷（MLHFQ）评分和6min步行试验（6MWD）均得到改善。Toblli等对40例心力衰竭伴贫血患者进行了一个随机、双盲、安慰剂对照的研究。病人接受静脉注射铁剂或生理盐水治疗了5周。6个月后，铁剂治疗者Hb水平有明显的增加，肌酐清除率和MLHFQ评分均有改善，C反应蛋白和N-端脑利钠肽前体下降，LVEF和6min步行距离均增加。心力衰竭患者的蔗糖铁试验是一个随机、开放、参加者不知情的研究，入组35例患者，有贫血和非贫血的，全部入组患者都有铁剂缺乏。患者随机以2∶1的比例分配到蔗糖铁治疗组（静脉注射蔗糖铁16周）或对照组。跟前面两个研究结果不同，蔗糖铁治疗没有使Hb水平增加，但最大摄氧量（VO2max）（P＝0.08）和踏车试验（P＝0.08）均有改善的趋势，NYHA分级（P＝0.007）和病人整体评价（P＝0.002）也明显改善。

这一系列小型研究，虽然欠缺权威性，但研究结果令人瞩目。在确定推荐这种治疗方法前明显需要更大型的研究来支持。即将完成的心力衰竭合并贫血患者补铁试验（Iron Supplementation in Heart Failure Patients With Anemia，Irond-HF）也许在这方面可为我们提供更多信息。这是一项多中心研究，这些入组的心力衰竭伴贫血的患者被随机分为接受铁剂治疗组或安慰剂治疗组。我们期待它的最终结果。

2.促红细胞生成药物的应用 像之前说明的那样，心力衰竭伴贫血的患者EPO水平是低下的，提示给予外源性的EPO可能可以获益。一系列针对红细胞生成素对心力衰竭患者有益的小型研究开始引起了对这种治疗策略的热衷。

早期第一个研究是在26例患有严重的持续心力衰竭并贫血的患者中进行。这是一个非盲的、无对照的研究，患者接受皮下注射EPO和铁剂连续（7.2±5.5）个月。结果，与治疗前的相比，患者的Hb由10.2g／dl增加到12.1g／dl，NYHA分级和LVEF均得到提高，同时利尿药的使用剂量和住院时间均减少。接着研究者又开展了一个随机的、开放性标记的研究，入选了32例伴有贫血且NYHA分级为Ⅲ－Ⅳ级的心力衰竭患者。患者接受皮下注射EPO和静脉注射铁剂（n＝16）或者常规护理（n＝16）。接受EPO和铁剂治疗的患者Hb水平从10.3g／dl增加到12.9g／dl，同时NYHA分级和LVEF得到均得到提高，并且利尿药的使用剂量也减少。

Mancini等开展了另一个小型研究，入组了26例心力衰竭伴贫血的患者，以单盲方式随机分组（患者不知情）。患者NYHA分级均为Ⅱ－Ⅳ级，接受EPO和口服铁剂与叶酸治疗或接受安慰剂治疗。治疗组的患者Hb从11.0g／dl增加到14.3g／dl，并且VO2max、6min步行试验和MLHFQ均得到改善。

在这些初期的非对照的小型研究之后，一系列随机、双盲、安慰剂对照的研究也已经完成。Palazzuoli等进行EPO和铁剂或者安慰剂和铁剂的双盲研究，入组了51例心力衰竭伴贫血的患者。12个月后，治疗组的Hb水平和LVEF值均更加，LV大小、LV容积、LV最大容量、肺动脉压力和BNP水平均下降。

Ponikowski等把41例患者随机分为促红细胞生成素组（n＝19）和安慰剂组（n＝22），共治疗26周。所有入组患者均符合心力衰竭伴贫血（Hb在9.0～12.0g／dl）且VO2max峰＜16ml／（kg·min）。结果，促红细胞生成素组的平均Hb水平明显增高（从11.8到13.9g／dl），但是VO2max峰、运动耐量、堪萨斯市心肌病变问卷（KCCQ）评分或MLHFQ评分没有明显的改变。

Van Veldhuisen等把病人随机分为3组，第一组按体重剂量每2周给予促红细胞生成素（n＝56），第二组按混合剂量每2周给予促红细胞生成素（n＝54），最后一组给予安慰剂（n＝55），各组持续26周。给予促红细胞生成素治疗的患者Hb水平均有增高（11.5～13.3g／dl）且KCCQ评分均有改善，但LVEF、NYHA分级、MLHFQ评分、6MWD或PGA评分未见明显改善。

现时评估促红细胞生成素在心力衰竭中作用的最大型研究是心力衰竭中的贫血——心力衰竭试验（the study of anemia in heart failure-heart failure trial，STAMINA-HeFT）。在这个多中心的研究中，入组患者需满足NYHA分级为Ⅱ－Ⅳ，LVEF＜40%，血清肌酐＞3mg／dl和Hb在9.0～12.5g／dl。这些患者被随机分为促红细胞生成素治疗组（n＝162）或安慰剂组（n＝157）。27周后，治疗组的患者Hb有所增高，但是踏车试验、NYHA分级或MLHFQ评分均未见改善。

之前的两个研究提到使用促红细胞生成素（ESAs）治疗会增加慢性肾功能不全病人的潜在风险，但入组的这些病人均不是心力衰竭患者。β重组人肾促红细胞生成素治疗早期贫血降低。心血管风险研究（the cardiovascular risk reduction by early anemia treatment with epoetin beta，CREATE）中，603例肾功能不全合并贫血的患者被随机分为两组，一组为使用β重组人肾促红细胞生成素治疗至Hb正常（13.0～15.0g／dl）；另一组为Hb降至少于10.5g／dl。在企图使Hb水平正常化的治疗组里病死率的相关风险增加了35%（P＝0.14）。在“纠正血红蛋白和肾功能不全结局”的试验（the correction of hemoglobin and outcomes in renal insufficiency，CHOIR）中，1 432例合并慢性肾功能不全和贫血的患者被随机分为两组，一组接受一定剂量的β重组人肾促红细胞生成素使Hb水平达到13.5g／dl，另一组接受一定剂量的β重组人肾促红细胞生成素使Hb水平达到11.3g／dl。结果，Hb水平更高的治疗组死亡终点增加了34%，包括心肌梗死、心力衰竭和卒中的住院（P＝0.03）。

基于以上的这些研究，2007年11月，美国药监局在回顾所有安全信息后，对所有促红细胞生成素在慢性肾病并贫血患者的应用的处方信息中发出“黑框警告”。这个警告推荐了可缓慢增加Hb浓度至不需输血的最低水平的最低合理剂量，从而预防严重的心血管和动静脉血栓栓塞事件。

贫血的心力衰竭患者使用促红细胞生成素的好处在早期小型的、非随机研究中被提出，但尚未被大型的随机研究证实。最近热点是关于促红细胞生成素在CKD患者中的风险。但是，应该注意到在CREATE和CHOIR研究中，只有少部分入组患者有心力衰竭。这些结果是否可以延伸到心力衰竭患者仍不清楚。在心力衰竭患者中应用α促红细胞生成素降低不良事件试验（the reduction of events with darbepoetin alfa in heart failure tria）是一项多中心随机研究，登记入组的3 400例心力衰竭合并贫血的患者随机接受促红细胞生成素或安慰剂治疗。这个正在进行的研究也许可以帮助解答一些关于心力衰竭患者贫血治疗尚未回答的问题。

五、心力衰竭指南和治疗推荐

最近欧洲和美国的心力衰竭指南只是粗略的提到贫血。2008年欧洲心脏病学会心力衰竭指南指出贫血可能通过对心肌功能的不利影响、对神经激素系统的激活、对肾功能的危害和促进循环衰竭使心力衰竭的病理生理情况加重。但是，他们指出纠正贫血尚未确定为心力衰竭的常规治疗。不推荐单纯的输血治疗心力衰竭患者的慢性贫血。在可能的治疗中，他们指出促红细胞生成素的使用，通常合并铁剂来增加红细胞生成是未被证实的选择。

2009年ACC／AHA心力衰竭指南更新指出贫血的严重性可能导致心力衰竭的严重性增加。该指南指出，一些研究证实心力衰竭合并贫血的患者预后不良，但也指出尚不清楚贫血究竟是导致生存率下降的原因还是更多严重疾病所致的结果。最后，他们指出一些小型的研究得出在轻度贫血的心力衰竭患者使用促红细胞生成素和铁剂可获益，但是也指出可能会增加血栓栓塞性事件的发生。简单地说这种治疗仍处于进一步研究之中。

在当前有用的数据的基础上，这些机构不推荐在心力衰竭患者中进行贫血的常规治疗。每年检测所有心力衰竭患者的Hb水平，并评估营养不良和其他可纠正的贫血形式是合理的。在心力衰竭合并CKD的患者中，可以考虑使用促红细胞生成素治疗。最近全国肾脏基金会指南推荐使用促红细胞生成素和铁剂治疗中到重度CKD（评估肾小球滤过率＜60ml／min）合并目标Hb水平为11.0g／dl的患者。

六、结 论

贫血在心力衰竭患者中相当普遍，而且与不良预后相关。心力衰竭患者贫血的原因是多方面的，包括肾功能不全、促炎症反应、造血原料缺乏、血液稀释和药物作用。虽然贫血的治疗看起来是合理的治疗目标，但到现在为止的临床研究数据均不能提供有力的证据证实对降低患病率和病死率有获益，且关于促红细胞生成素的长期安全性的信息缺乏。我们期待正在进行的大规模的研究可以提供一些信息，包括Hb在哪个水平时需要开始治疗和治疗后的Hb的目标水平如何等和临床密切相关的问题。

（余丹青 邓俊明）