演变和哲学思考

前 言

从公元前6世纪古希腊的Hippocrates（公元前460－公元前370年）记述心力衰竭以来，人类对心力衰竭的研究就从未曾中断。其发展可谓源远流长、历史悠久，无数学者从基础到临床各个角度对其进行了不懈探索，在病因、发病机制、临床症状和治疗等诸多领域均取得了一系列重要进展。人类对心力衰竭发病机制认识和研究的历史，伴随解剖学、生理学、病理学、病理生理学、细胞学和分子生物学以及相关学科的发展和进步，经历了由浅入深、由初级到高级、由片面到全面不同层次的发展过程，体现了心力衰竭研究与医学整体发展协同进步、基础研究与临床研究相互促进的发展规律，同时也造就了一批又一批大师级的杰出学者，堪称医学发展史的一个生动案例。

一、心力衰竭发病机制认识的六次演变

从古希腊时期Hippocrates的描述作为历史回顾的起点，人类对心力衰竭发病机制的认识历程大致可分为6次演变（表83-1），主要包括以下几个阶段。

表83-1　心力衰竭发病机制认识的6次演变

临床观察是公元前6世纪Hippocrates时期研究心力衰竭的主要方法和手段（第一种模式）。Hippocrates时期的医生由于缺乏科学的基础知识，无法解释其所观察到的临床征象，更无法明确导致这些症状和体征的原因，只能依靠当时古希腊朴素的哲学思想加以解释和说明。公元1628年，William Harvey（1578－1657）提出了血液循环生理模式（第二种模式），摒弃了古罗马时期Galen所谓“心脏功能是产生并分配热量至全身”的观点，此后这种观点被普遍接受。2000多年以后，直到将临床观察与尸体解剖相结合，才使病理解剖学在研究心力衰竭病因方面成为可能，这是第三种模式，通过研究，人们进而认识到瓣膜狭窄或关闭不全引起心脏泵功能衰竭时如何导致呼吸困难和水肿发生。

到19世纪，前三种认识模式飞速发展，其中以心力衰竭的病理解剖学研究最为重要，尸体解剖发现衰竭心脏大多伴有心腔不同程度的扩张或心肌肥厚，人们逐渐认识到心脏泵功能损害在引起心力衰竭临床症状中的作用以及心力衰竭患者发生不同形式心肌肥厚或扩张的临床意义。20世纪初，当把病理解剖学发现的瓣膜异常与心力衰竭动物模型中的血流动力学异常联系起来时，人们很快将注意力转向了第四种模式——“血流动力学模式”。当认识到心肌收缩力和舒张末容积变化（Frank-Starling定律）在调节心脏做功方面起重要作用时，便引发了20世纪50年代的第五种模式——细胞生物化学和生物物理学在心力衰竭发病机制中的应用。重新理解肌肉收缩的生物化学改变，尤其是钙离子在启动和调节心脏收缩中的作用，人们认识到衰竭心脏的收缩是降低的。20世纪70年代随着非侵入性方法如超声心动图和放射性核素测量室壁运动等的发展，人们随即认识到心力衰竭不仅可由心肌收缩异常引起，还可能存在舒张功能的异常。20世纪90年代，分子生物学进展迅速，人们发现基因表达改变（第6种模式）在大部分心力衰竭患者进行性恶化中起着重要作用。这次模式转变为临床延缓衰竭心脏的快速恶化提供了科学依据和方法。

（一）临床观察：Hippocrates时代至中世纪

1.文艺复兴之前临床观察对心力衰竭的初步认识 临床观察是人类对心力衰竭发病机制的第一个认识阶段。由于受当时整体科学发展水平和技术条件的限制，医学的主要研究领域基本局限于临床观察，这样对心力衰竭的主要临床特征有了初步认识。

古希腊时期著名的医学家Hippocrates被后世尊称为“西方医学之父”“西方医学道德的奠基人”。他凭借渊博的医学知识和高超的医术，与各种困扰人类的疾病进行抗争，孜孜不倦地致力于为广大病人服务，使医学逐渐摆脱了原始巫术宗教的束缚和羁绊。作为一代名医，其医学思想与医德理念一直深刻地影响着人类精神文明的进程，成为后世普遍共享的精神财富，他不愧为人类医学史上最伟大的人物。他曾以粗浅的动物解剖学知识为基础，承袭了Empedocles（公元前6世纪）关于构成世界本原的“四元素学说”，提出了人体生命结构的“四体液学说”，并且成为古希腊医学及其后2000多年病理学的基石。已发现那时有许多医学典籍中对该病曾有详细描述，这些书籍被称为《Hippocrates文集》，但实际上并不是由一个人所写，也不代表一组医学思想，有些作品显然是出自不同时期和不同学派的手笔，代表了公元前6世纪与Pythagoras、Plato和Aristotle同时代所描述的传统理念。

在Hippocrates的著作中曾经记录了心脏疾病，这些记载中有关于呼吸困难和水肿的病例，可能代表了左心衰竭和右心衰竭；但由于受当时科学技术发展所限，Hippocrates将呼吸困难看作是“黏液”（一种冷的体液）从大脑降至心脏的结果。Hippocrates曾对慢性心力衰竭及肝肾衰竭时腿部凹陷性软性水肿与蜂窝织炎的硬性水肿作了区分。根据目前的心血管病学知识，仔细阅读这些历史典籍中的临床病例似乎可以看出当时的医生已经发现病人患有心力衰竭，有些病例还可能是由风湿性瓣膜病所引起的。书中曾记载了一位可能患有二尖瓣狭窄的妊娠中期的妇女发生心力衰竭的病例。

然而，古希腊的医生未曾做过系统的尸体解剖，他们对疾病的理解建立在从古希腊神话中所产生的哲学思想之上，正是由于这些原因，Hippocrates和同时代的人既没有解剖学知识也没有生理学理论基础去理解他们所观察到的临床征象，因此试图根据临床观察分清某些疾病是不可能的。Hippocrates认为疾病痊愈主要通过自然力而获得，因此医生施行治疗的目的是帮助病人恢复自然治愈力，因此在治疗上重视饮食、体操、运动、按摩以及海水浴的重要性，并且发现了具有利尿作用的海葱汁、茴芹、洋芫荽和芦笋等植物药。

后来古罗马的行医者也曾经对心力衰竭作了一些描述，由于当时的罗马传统禁止罗马贵族行医，因此这些行医者中大多数没有受过专业的医学培训。诗人Horace（公元前65～公元前8年）就曾发现水肿是由于体液在血管中停滞所引起，但却未能发现其与心力衰竭之间的直接联系。其后被喻为西方“第一位伟大的百科全书”的罗马贵族Celsus（公元前25～公元50年）在其所编著的医学教科书《论医学》（De re Medica）中也记述了心源性呼吸困难。Celsus是罗马传统的最好化身，他的著作全集包括农业、军事科技、修辞学、哲学、法学和医学等诸多方面。

灵气论学派于公元1世纪前半叶盛行于古罗马，他们认为灵气是世间万物健康之本，灵气异常便生疾病，而灵气异常又是由元素的恶病质引起，由此可以看出这一学派来源于Hippocrates的体液学说。这种思想支配了对疾病的诊断和治疗，Aretus（Cappadocia）是当时的代表人物之一，他的著作《急性和慢性疾病的原因和征象》中也记述了有关心力衰竭的内容，并有关于心脏检查冗长而细致的描述，他也注意到了重力对水肿时液体分布的影响。

Galen（公元129～200年）是古罗马时期最著名最有影响的医学大师，在当时被称为医药圣手，他是西方仅次于Hippocrates的第二个医学权威。他一生专心致力于医疗实践的解剖研究、写作和各类学术活动；一生共写了131部著作，其著作可谓古代医学史的一个顶点。其中《论解剖过程》《论身体各部位的器官功能》两书阐述了他自己在人体解剖生理上的许多发现；这些著作既反映了他的学术成就，也反映了他敏锐的观察力和实践力。他将Hippocrates的医学理论一直传递到文艺复兴时期。他的描写基于Hippocrates四元素学说的哲学系统，并从这个理论发展了自己的学说和理论。

Galen认为肝是有机体生命的源泉，是血液活动的中心。已被消化的营养物质由肠道送入肝，乳糜状的营养物在肝转变成深色的静脉血并携带自然灵气；而带有自然灵气的血液从肝出发，沿着静脉系统分布到全身，并随之被机体吸收。肝不停地制造血液，血液不断地被送至身体各部位并被吸收，而不是循环运动。Galen认为心脏右边是静脉系统的主要分支，从肝出来进入心脏右边（右心室）的血液，有一部分自右心室进入肺，再从肺转入左心室；另外的部分Galen认为它通过所谓的心脏间隔小孔进入左心室；流经肺部进入左心室的血液，排除了废气和废物并获得了生命的灵气，进而成为颜色鲜红的动脉血；带有生命灵气的动脉血，通过动脉系统分布到全身，使人能够获得感觉并且能够进行各种活动，有一部分动脉血经动脉进入大脑，在这里动脉血又获得了动物的灵气，并通过神经系统分布到全身。Galen认为血液无论是在静脉还是在动脉中，都是以单程直线的运动方式往返活动，犹如潮汐一样一涨一落地朝着一个方向运动，而并不是做循环运动。

Galen在整理当时医学知识过程中，逐渐认识到了心脏的肌源性本质，指出心脏室壁的肌肉收缩可引起收缩期心室容量减少，以及舒张期心室凭借“虹吸作用”将血液吸回心脏，并初步了解到心脏瓣膜的功能。他认为“两个瓣膜（即所谓的主动脉瓣和肺动脉瓣）可防止血液返回心脏，而对于由血管引导血液进入心脏的瓣膜（即所谓的二尖瓣和三尖瓣）则可防止血液反流”。Galen还强调动脉搏动可作为心脏疾病的一个诊断指标，他记述到“脉搏完全不规律或强度不一，分不清是单个搏动还是一连串搏动”，似乎表明发生了心房纤颤。Galen是实验生理学的奠基人，他的发现大多源于动物实验，但由于方法的不当也导致他得出了许多错误结论。Galen尽管认识到心脏的肌原性本质，心脏舒缩、瓣膜功能以及血管内流动的是血液而不是空气，他还是历史上第一个用实验证明动脉搏动的人，但却否认是心脏将血液泵向全身。这个错误可能源于Galen曾经所作的一个实验——他曾将一个空心管缝在动物的主动脉内，让血液持续流动，结果发现远端的搏动消失，于是他得出了脉搏是沿动脉壁传播，而并非由心脏驱动血管内血液流动传播的结论。不论其原因如何，Galen未能认识到血液循环，反而错误认为心脏的功能是产生生命精髓的元气和热量。这一观点主宰和阻碍了其后大约1000多年的医学发展，也阻碍了后人对心力衰竭发病机制的科学认识，直到Harvey对血液循环进行了精确描述，以及1500年后尸体解剖在临床的广泛应用之后才得以澄清。

事实上，Galen的论述中存在许多错误，例如其所述及心脏间隔上有小孔，血液能通过小孔往返于心室左右两边。这纯属他的个人猜测，实际根本不存在。Galen的许多解剖学和生理学研究都是建立在错误的结论基础之上。人们后来发现，Galen的某些错误之所以产生，是由于他所进行的解剖对象是动物（主要是狗）而不是人。他的生理学描述往往脱离了实际，而屈从于宗教神学的需要。后来人们为消除他在解剖学、生理学上的错误影响，曾进行了艰苦地斗争。直到16世纪Galen在欧洲仍然是医学的权威，当时的不少学者不对实物进行观察研究，而盲目相信Galen曾经描述的事物；治疗上依然遵从Galen所提倡的放血疗法，这在当时医学界成为一个基本而又时髦的疗法。后来第一个严肃改变这个状况的是文艺复兴时期的著名解剖学家Vesalius；而Galen的著作也是其后阿拉伯学者如Avicenna等主要的学术来源。

在其后的“拜占庭医学”则表现为科学医学的衰落时期。公元476年西罗马帝国的灭亡标志着欧洲进入中世纪，中世纪的欧洲是个特别“黑暗的时代”，笼罩在战争、饥饿、瘟疫和宗教哲学的重重压迫之下，欧洲的历史文明从此进入了一个停滞时期。

当阿拉伯人被宗教团结在一起征服世界时，也带来了科学文化的进步，无论是欧洲人所谓的“阿拉伯数字”，还是妇孺皆知的《天方夜谭》（又名《一千零一夜》），乃至于在医学、化学、天文学以及农业灌溉等方面所取得的成就，都曾深刻地影响着世界文明的发展轨迹。伊斯兰的这些知识成果滋育了后来西欧的几代人。伟大的哲学家和思想家Friedrich Engels（1820—1895年）对此深刻地评论道：“阿拉伯人留传下了十进位制、代数学、现代数学和炼金术；而基督教在中世纪什么也没有留下来。”从此，阿拉伯医学也随之进入全盛时期，这一历史阶段前后持续了大约7个多世纪。Avicenna（公元980—1037年）是这一黄金时期代最杰出的代表人物。他通过收集个人经验完成了宏篇巨著《医典》，对内科学、外科学、眼科学、儿科学、产科学、妇科学、生殖生理学和解剖学的发展作出了重要贡献；成为当时东西方经典性的医学著作，甚至在17世纪仍然被欧洲作为标准的医学教科书；但该书依然构建在Hippocrates体液学说的基础之上。当时Avicenna也注意到了体位改变对呼吸困难的影响，尽管Avicenna并不明白心脏疾病与呼吸困难之间的病理生理联系，但他似乎意识到心脏压塞可能导致心室充盈障碍。

2.文艺复兴时期临床观察对心力衰竭的进一步认识 在伟大的文艺复兴时期，随着天文学、物理学、化学等科学知识的逐渐累积，人们对于自然界不再感到敬畏与恐惧，转而试图穷究自然法则，以求征服自然。因此，无论时哲学、艺术、文学，还是自然科学都回到了古希腊时期的观念，但又不是真正“恢复”古典文化，而是借此抨击当时的文化制度，为建立新的文化和新的社会制度体系制造舆论。文艺复兴促进了欧洲近代文化的发展和自然科学的兴起，从而使欧洲的历史文明从锻炼世界新力量的熔炉中重新放射出耀眼光芒。由于摆脱了宗教哲学的羁绊，新的科学曙光逐渐跃出了地平线，无数天才的科学家以超人的意志和坚定的信念以及杰出的观察力为医学发展作出了不可磨灭的贡献。Friedrich Engels曾高度评价“文艺复兴”在历史上的进步作用。他写道：

“这是一次人类从来没有经历过的最伟大的、进步的变革，是一个需要巨人而且产生了巨人——在思维能力、热情和性格方面，在多才多艺和学识渊博方面的巨人的时代。”

1491年，Johan von Kirchheim（1455—1470）出版了其编著的《医学分支》（The Fasciculus Medicinae of Johannes de Ketham）一书。这是一本重要的医疗指南，综合了各种医学常规和图表，供医生日常使用。书中认为水肿是一种“营养障碍”，并建议医生按照下方进行治疗：“将麦芽碾碎，用布过滤取汁，收集于蛋壳中，调以蜂蜜；让患者每天食用一蛋壳汁液；按此食用11d后，当月亮渐亏之时，水肿部位亦趋变小。”该书还将心肌炎称为“心脏悸动性疾病”，认为是由于“过热和过多血液所引起的”。这也反映了Galen认为心脏是产生身体热量的观点。De Ketham治疗心肌炎主要是采用当时比较流行的“芳香疗法”和“放血疗法”，即用玫瑰、紫罗兰和亚麻等制成的芳香药膏，或由桂皮、丁香花、草澄茄、芦荟汁及牡鹿的心脏拌以茴芹汁和紫罗兰等制成的芳香药膏，同时在左手臂进行放血治疗。

Hieronymus Capivaccius是当时Padua大学的教授，于1589年逝世时据Harvey发现血液循环还不足40年，他也秉承了经典的Galen学说，认为心脏是产生身体热量的源泉；但他也认识到心脏对脉搏产生的重要性。他对心排血量降低时的神经体液反应作了较为细致的描述，认为四肢冰冷是由于热量缺乏，而“除了生命元气在心脏聚集外，别无其他；水肿则是由于肝脏变冷所引起……”西班牙医生Ludovicus Mercatus（Luiz Mercado，1520—1606）在著作中也追随了Galen的思想，从而得出错误结论。尽管Mercatus当时已经认识到呼吸困难与水肿之间的临床联系，但在讲述胸腔积液渗出物的来源时却仍沿用了早期的错误观点。

Carolus Piso（Charles le Pois，1563—1633）在其著作中首次肯定了心力衰竭时体液潴留的病理作用。Piso曾经描述了一位80多岁的贵族所发生的夜间阵发性呼吸困难。当病人死后，外科医生对其进行解剖时发现，其肝和心脏漂浮在大量封闭的胸腹水中，这证实了Piso在病人生前所作的“胸腔积液”的诊断。这些不仅说明Piso认识到肺内体液聚集可导致患者发生进行性呼吸困难，但他却错误认为在白天是由于重力作用把体液从心脏中带走，他并不理解血液循环的本质以及心脏如何将血液从肺脏泵向外周，因此他无法在“胸腔积液”与“心力衰竭”之间找到确切联系。

（二）Harvey发现血液循环现象

文艺复兴后期生理学发展中最有意义的一页无疑是有关血液循环的研究，直到da Vinci（1514—1564）时代，对心脏功能的理解仍然沿用了古典的Galen学说。西班牙医生Michael Servetus（1511—1553）发现血液的小循环系统，证明血液从右心室流向肺，通过曲折路线到达左心室，于是在其所著《基督教之复兴》（Christianismi restitutio）一书中提出了“肺循环假说”，后被指控为异教徒并于1553年10月27日被烧死在火刑柱上，其著作也被焚烧。Realdo Colombo（1516—1559or 1577）于1558年出版了《解剖学》（De re anatamica）一书，他清楚地了解并描述了室间隔上并没有Galen所述的通道，对肺循环也有清楚理解和描写。Harvey曾经读过Colombo的著作也曾引用其中的话，但他仍然错误认为静脉的功能是携带全身营养血液，并误认为肝是机体的中心。Andrea Cesalpino（1519—1603）曾在比萨大学任教，他清楚地指出了循环观念的轮廓，并推翻了Galen提出的“肝是血液循环中心”的观点，还是世界上最先（1559年）采用“循环”这个词的人。Canano（1515—1579）于1541年发现了静脉瓣，但未能予以仔细观察；而有关静脉瓣的描述应归功于Fabrizio（1533—1619），1603年他发表了《论静脉口》（De venarum ostiolis）一文，是世界上第一个对静脉瓣做出适当描述的人，但却误认为静脉血液是从心脏流出来的。William Harvey（1578—1657）在Padua大学求学时曾经做过他的学生，正是Fabrizio引起了Harvey对于血液运动研究的兴趣。这些人为后来Harvey发现血液循环奠定了重要基础。

虽然Servetus、Colombo及Cesalpino等人的见解比Harvey的著作早30年，但是他们对当时的医学思潮并没有产生实际影响，而Harvey的著作在克服强烈而自然的反应之后，逐渐成为医学上关于血液循环概念的核心，并且为心血管疾病的研究提供了重要的科学依据。因此，他的《心血运动论》（De Motu Cordis，1628）与Andreas Vesalius（1514—1564）的《人体的构造》（De humani corporis fabrica libri septem，1543）成为近代具有划时代意义医学潮流的转折点。

英国医师Harvey以活体动物解剖实验证明了血液是在密闭系统中沿着单一方向流动，在1616年提出了血液循环论。12年后他出版了《心血运动论》一书，在这本书中，他揭示了前辈关于心脏与血液运动理论的错误，弄清了心房的用处以及血液在心脏各部位流动的方向，明确提出了血液循环理论。他还将数学应用于心搏频率和血液流量的计算，可谓生命科学定量研究的创始人。他通过数学计算发现来自心脏的血流量远远大于肝代谢食物产生的血流量，从而为循环现象提供了理论依据。Harvey被称为“近代生理学之父”。他曾写道：

“生物体内的血液循环流动，且不息运动。心脏以其搏动作功推动血液循环，这是心脏运动和收缩的唯一目的。”“无论从理论及实验都证明了血液因心室的动力流经肺脏，心脏将血液输送到身体各部，继之从肌肉中的小孔渗入静脉，先自小静脉汇到大静脉，最后流到心房。”“我认为动物的血液沿环形径路永不停息地被驱使流动，心脏的功能是通过搏动促使血液流动，这正是构成心脏搏动性运动的唯一原因。”

这一理论彻底推翻了Galen认为心脏功能是加热血液的观点，也是所谓“模式转变”的经典范例。Engles曾经指出：“由于Harvey发现血液循环，从而把生理学确立为一门科学。”

Harvey认识到静脉血回流心脏受阻可导致水肿发生，他发现用绷带可充分阻断静脉回流从而引发水肿，但却并不影响动脉血流；此外，似乎也意识到心力衰竭时，由于血液在肺积聚可导致呼吸困难，从而了解呼吸困难和水肿是由于衰竭心脏所引起的临床表现。Harvey关于循环生理的观点，还使医生认识到心脏瓣膜狭窄或关闭不全与心力衰竭临床表现之间的病理联系。在《心血运动论》出版后的100年间，由于风湿热在当时的发病率很高，所以瓣膜性心脏病甚为流行。当17世纪和18世纪的临床医生和病理学家开始描述瓣膜狭窄和关闭不全的病理生理与临床表现之间的联系时，他们发现血液在病变瓣膜可产生淤滞现象，使得早期研究者提出了左心室和右心室的压力增高可能引起呼吸困难和全身性水肿。

那么，Harvey到底为什么会发现血液循环呢？Harvey发现血液循环一方面得益于自己的聪明才智，另一方面得益于他生活的那个特殊时代。当时其他一些人对循环现象也有相似描述，这些人包括：Michael Servetus在1553年描述了肺循环，但他本人却被当时神学势力杀害而他的书也被焚烧，从而使得其发现被丢弃了近150年；Realdus Columbus是Vesalius在 Padua大学的继承者，他曾打开肺动脉后发现里面只有血液而无空气，所以于1559年提出血液由肺动脉运输到肺，携带稀薄氧气的血液在这里与空气进行气体交换，再由肺静脉回流到左心室；Andrea Cesalpino在1606年出版的书中也近似地描述了循环现象；Fabricius（Aquapendete）是Harvey在Padua帕多瓦大学的老师，他曾经描述了静脉瓣的功能，而Harvey则认为静脉瓣的存在正是静脉血回流心脏的证据；与发现循环现象有关的生理学家在Harvey之前还有Galileo和Vesalius等学者。

Harvey的观点为以后理解心力衰竭的血流动力学和病理生理学改变奠定了重要基础，但Galen的观点在《心血运动论》出版之前依然维持了很长时间。Melchior Sebezius Jr.在1661年出版的书中否定了胸腔积液是由心脏和心外膜漏入胸腔所造成的，他写道：“心脏不可能产生那么多体液而引发肺水肿”。Sebezius和Galen一样错误地将胸腔积液归因于肺部疾病。

（三）对病理解剖与血液循环障碍之间关系的探索

Hippocrates时代后的2000年，尤其在经历中世纪黑暗的宗教对思想的禁锢之后，人类始终未能理解心力衰竭症状和体征的原因和发病机制。在尸体解剖用于解释心力衰竭的临床表现之前，医学思想一直被古希腊医学家Galen的思想所统治，Galen当时并没有认识到心脏的功能是促使血液循环。尽管这位公元前2世纪的医学家曾经描述了心脏的肌源性结构并隐约了解到心脏瓣膜的功能，但他并没有认识到心脏的本质就像一个泵，反而错误认为心脏的主要功能是产生维持人体生命所必需的元气。其后这种思想和理论体系逐渐成为正统，并且阻碍了后世对心脏疾病发病机制的研究。尽管当时人们对古籍中所述心力衰竭的主要症状如呼吸困难、全身水肿的发病原因并不理解，但却从来不敢轻易跨越Galen经典的思想体系，直到文艺复兴之后随着尸体解剖的普及和对心脏泵功能的认识，才逐渐摆脱和抛弃了Galen所宣称的心脏像一个熔炉产生和扩散热能的观点。正是由于这个原因，尽管早期的病理解剖学家也能将心脏扩大与脉搏异常、呼吸困难和全身性水肿联系起来，但还不能把握这些症状和体征与心力衰竭之间的确切关系。

将循环生理与尸体解剖相结合，使人们很快对心力衰竭时液体潴留的机制有了新的认识。Lazare Rivière（1589—1655）曾将化学理论引入医学，他也是Harvey循环理论的早期倡导者之一。他在《心血运动论》出版18年后，即1646年记述了一个由于心力衰竭死亡的病例，这是一个主动脉瓣带有细菌栓子的感染性心内膜炎患者，他认为病人的症状是由于肺部血液循环异常引起。患者首发症状是心悸，随后出现呼吸困难和腿部水肿；其后状况进行性恶化——当手举过心脏时，腕部动脉搏动消失，病人在发生血痰（肺水肿）后不久死亡，尸体解剖发现“左心室内有许多圆形的疣状物聚在一起类似一串榛子，填塞在主动脉瓣口处”，当时他认为这是导致动脉没有搏动的原因。至于左心室射血受阻他接着写道：“心室内填充着血块，肺部充盈大量血液，因此导致血液向身体其他部位流动受阻。腔静脉血液不能自由回流到心脏而全部流入肺脏并且将其填满。”这一记述证明当时已对左心室射血障碍的血流动力学改变有了较为正确的理解，也是对Galen认为“心脏是一个火炉”观念的挑战。但Galen关于心脏功能的观点在Riviere的描述中仍可隐约看到，Riviere认为疣状物是由于心室将大量血液变热或使血液中某种成分改变所致，但是主动脉瓣受阻的描述也体现了左心衰竭时血流动力学的异常变化。

Marcello Malpighi（1628—1694）既是内科医生也是实验学家，他发现了毛细血管，补充了对循环现象的描述。Malpighi认为呼吸困难可因“颗粒物质”阻碍血液通过肺毛细血管时引起，而水肿则是静脉不能重吸收由动脉渗出的液体所致。

18世纪医学发展的步伐逐渐加快，体现在对急性肺水肿的描述中。在《心血运动论》出版68年后即1696年，Georgio Bagleri（1668—1706）曾经记述了一个急性左心衰竭患者的临床表现：

“下面这种情况是由于肺部疾病所引起的一种危急状态，也称为窒息性黏膜炎，主要由于流经肺部或心前区的血液滞留或突然凝固引起，这种黏膜炎的患者可出现胸痛、呼吸困难、语言不连贯、焦虑、咳嗽、大汗以及脉搏减慢、口吐泡沫痰等症状。口吐泡沫痰是肺部血液循环异常以及身体上部邻近头面部的淋巴循环异常引起的，因此这种卡他状液体是心脏和肺脏附近的血液突然停滞所产生，并不像前人所认为的那样从头部流下来的液体聚集所致。”

当时治疗心力衰竭发病的主要方法是反复放血。Bagleri指出“由于这种疾病非常危重，应立即进行放血”，否则由于血液凝固，甚至发生淤滞，而丧失治疗时机。放血疗法在当时盛极一时，这个时期的每一个内科医生几乎都进行过放血疗法，Bagleri建议的急救处理表明他已意识到在发生肺水肿时应尽快减少血容量。

Giovanni Maria Lancisi（1654—1720）试图对左心室射血功能障碍的临床表现做出另一种病理生理解释。他曾经描述了一个心前区疼痛并发呼吸困难和窒息感大约1年的年轻人，后来猝死于心力衰竭所致的呼吸困难。尸体解剖发现这个病人的心脏肥大，Lancisi推测可能是由于肥大的心脏压迫降主动脉，以致血液不能从心脏射入主动脉。尽管这种病理生理机制的解释显得牵强附会，但却促使Lancisi对左心室射血障碍的病理改变进行深入思考和研究。

Raymond Vieussens（1635—1715）也曾详细研究了有关呼吸困难的病理生理机制。他记述了一个死于二尖瓣狭窄的年轻人在疾病后期冗长而多变的病史，不仅详细描述了二尖瓣狭窄的临床表现和其后尸体解剖的结果，而且还解释了病人发生气短以及尸解时发现大量胸腔积液的原因。Vieussens记述了病人最初出现水肿和呼吸困难等症状以及随后出现端坐呼吸和心房纤颤：

“他躺在床上，头垫得很高。我感到他的呼吸非常困难，心脏承受着猛烈悸动；脉搏很纤细、微弱，且总是不规律地跳动；口唇呈铅紫色，眼神中流露出极度沮丧，小腿和大腿肿胀而冰凉。大约1周之后，病人在痛苦挣扎中死去，尸解时发现整个胸腔充满了淡黄色液体。心脏非常大，几乎与‘牛心’一样；但我认为引起病人症状的关键病变是严重的二尖瓣狭窄。”

第一篇关于药物有效治疗心力衰竭的报道是William Withering（1741—1799）于1783年发表的。他认为洋地黄就是一种过去曾经被“Shroshire老妪（巫婆）”用于治疗水肿的一种草药中的活性成分。Withering还认识到洋地黄“具有控制心脏运动的能力，这种效力在其他药物中尚未观察到，而且这种效力可使心脏恢复健康”。但是，当时他并没有意识到这种治疗效果是由于洋地黄减慢心率和增加心肌收缩力所致；相反，他却认为洋地黄是一种利尿药，这主要来源于Withering曾描述一位年龄约四五十岁患有呼吸困难和体液潴留的女性病人，当时尿量一次还不足1汤勺，他给病人应用了较大剂量的洋地黄进行治疗……病人在用药后第1个24小时排出了8quart1尿液。正是这个病例使Withering误认为洋地黄治疗心力衰竭具有利尿作用。

（四）融合临床观察、病理解剖和循环生理于一体的研究：衰竭心脏形态结构的改变

在18—19世纪，人们试图理解病变心脏大小和形态改变的临床意义，并且对心脏肥厚和扩张的结构改变进行了非常有意义的描述和分类，而关于这一点在认识心力衰竭的历程中却往往被人们所遗忘。

18世纪末曾经很重视心力衰竭病人的尸体解剖研究。除了发现瓣膜异常外（因为当时风湿性心脏病的发病率很高，19世纪也非常普遍），也对衰竭心脏的形态结构进行了深入研究。尸体解剖一般是由为病人治疗的医生完成，医生力求通过仔细检查发现其死亡原因，但19世纪对心力衰竭的解剖观察和理解较为模糊。在探讨临床症状和体征与循环异常以及病理解剖之间的联系时，人们开始注意到病变心脏的大小和形态改变，并且通过分析临床观察、病理解剖和循环生理之间的关联，从而发现心脏不同的生长反应决定了心力衰竭病人的不同预后。通过对心脏负荷过重和衰竭心脏结构改变重要性的认识，心脏肥厚以及扩张所致的长期非适应性改变与心力衰竭的临床表现之间似乎有更大的相关性。

1.衰竭心脏的扩张与肥厚 在17世纪和18世纪的许多著作中都曾记载了衰竭心脏是增大的。John Mayow（1634—1679）是牛津大学使用William Harvey所建立的传统实验方法进行研究的学者之一，他认为血流通过二尖瓣受阻发生淤滞所形成的机械力可引起心脏肥厚和扩张。

1745年，Lancisi出版的《动脉瘤》（Aneurysmatibus）中有关于心脏扩大的系统讨论。在这本著作中他详细讨论了有关心脏发生动脉瘤样扩张的原因。Lancisi将扩张分为两种类型：一种被称为“真性”扩张，即由于动脉和心室壁受损，受到冲击后形成的扩张；另一种被称为“假性”扩张，即由于“血管中血液的冲击力增加……远远超过了心脏和动脉正常承受力”所致。Lancisi还第一次对心室扩张与肥厚的区别提出了概括性认识，在谈及动脉瘤样扩张成因时，他对两者的区别是这样描述的：“心脏肥大……不仅指心脏体积扩大，而且包括心肌纤维增粗和厚度增加。”

Lancisi逝世后不久，Jean-Baptiste de Sénac（1693—1770）也讨论了有关心脏大小变化的临床意义以及心脏扩张与肥厚的区别。他于1749年发表的《关于心脏结构的论述》一文就针对衰竭心脏的体积及形态改变进行了讨论。Sénac关于心脏扩张和肥厚的区别以及病变心室壁收缩力减弱的认识，促进了近代对衰竭心肌分子异常的研究，并且逐渐成为现代心脏病学研究的中心环节。

被后人称为“病理学之父”的Giovanni Battista Morgagni（1682—1771）第一次记述了过度负荷所致的心脏肥大具有代偿意义。Morgagni的这个观点最初发表在1761年以“De sedibus et causes morborum”为标题的论文中。他总结了640例尸体解剖结果，其中不仅包括他自己的病例，同时还包括其他人的报道以及他的老师和同事Antonio Maria Valsalva（1666—1723）一些未曾发表的研究成果。当提及Valsalva所述二尖瓣狭窄所致心肌肥厚的病例时，Morgagni强调这是由于血流从左心房排入左心室受阻所致。

除了对心脏代偿性（适应性）肥大描述外，Morgagni还描述了一位33岁患有呼吸困难数年的鞋匠，死后尸体解剖发现左心室扩大，其主动脉瓣“已变得非常菲薄且自行挛缩，并有些僵硬”。Morgagni假定在心脏扩张与射血受阻之间存在因果关系。此外，Morgagni记述了另一个由于瓣膜僵硬引起瓣口狭窄和关闭不全所引起的血流动力学结果：“由于瓣膜的这些改变，血液不能顺畅流动，使排出阻力增加；另一方面，主动脉回缩又不能阻止其反流；结果引起一部分血液反流进入左心室，使左心室不仅仅接受来自肺部的血液。最终这种状况导致肺和心脏超负荷……”这些现象以及其他观察均证实了Morgagni的观点，即超负荷可导致心脏扩大。

Jean Nicolas Corvisart（1755—1821）对衰竭心脏的结构改变提出了新的观点。1801年，Corvisart编著的教科书《心脏的病理改变和疾病》［Essai sur les maladies et les lésions organiquos du coeur（Essai）］（由Gates翻译）中提出了aneurism（动脉瘤样扩张）和parietes（心室壁）的术语和概念。该书还将动脉瘤分为“主动性”和“被动性”动脉瘤——两者后来被称为“肥厚与扩张”。

Corvisart认为心脏主动性肥大其实就是“心肌的超长改变”，他注意到这种类型的心脏扩大其心室壁是增厚的；他还研究了心脏排空受阻导致主动性肥大的发生机制。他认为心脏扩张与室壁肥厚都是心脏对血液排空受阻进行性发展所引起的结果，这种情况最常见于主动脉狭窄等压力超负荷时左心室所发生的形态改变；但在19世纪，心脏肥大却被认为是心脏“过度营养”的结果（古希腊时Hippocrates曾建议在发生心力衰竭时减少营养摄入）。Corvisart解释了被动性肥大的临床征象及其与主动性肥大的区别。他认为主动性肥大是心脏对主动脉狭窄等所引发的压力超负荷的反应，而被动性肥大则是心脏对主动脉及二尖瓣反流等引起的容量超负荷状况的反应。通过仔细研究，Corvisart发现心脏扩大具有不同形式。因此，可以看出早在200年前人们就发现衰竭心脏的形态结构发生了改变。对于心脏扩大的不同形式，Lancisi、Corvisart等发现了不同病因可引起心脏结构的不同改变。

John Bell（1763—1820）与Corvisart处于同一时期，也在探寻关于心脏扩大的本质。他发现“随着心脏松弛和扩大，其工作能力逐渐下降……而在心脏扩大的同时，循环功能也在发生变化……慢慢地，这种状况可影响血液对氧的携带，心脏功能也随之发生障碍，最终引起心脏功能失调”。Bell还对没有瓣膜病的向心性肥厚进行了描述：“心脏组织变得致密、坚硬而厚实，但心腔却变小了；外形上似乎没有扩大，但其收缩功能却发生了改变。”尽管这些病理学征象与随后提到的心肌病一致，但其最可能的原因是肾血管性高血压所导致的左心室肥厚（Bright′s病）。

Réné-Joseph-Hyacinthe Bertin（1767—1828）用“hypertrophy”取代了Corvisart的术语“aneurism”，并对肥厚（hypertrophy）进行了分类，将其区分为离心性和向心性肥厚生长，还对19世纪多部教科书中有关肥厚的分类进行了阶段划分。他对心脏超负荷所引发的结果进行了精彩描述：“血流量增大的刺激……转变成心腔扩张的原因……心脏体积和室壁厚度可能已经开始增大；其收缩所需能量与心脏肥厚程度是成比例的。”Bertin还注意到心脏扩张具有适应不良性（即具有失代偿的一面）；并且认为心脏肥厚引起心脏收缩时“能量”增加和舒张时“能量”减少。这也与Corvisart的主张一致，即由于过度血供和营养刺激导致心脏肥厚。Francois Aran（1817—1861）在描述适应性（代偿性）心脏肥厚的性质时重申了这一观点。Aran较早地对心脏重构进行性发展的特性进行了描述。

19世纪中叶，大部分高等医学教科书和心血管病学教科书中都提到了关于心脏扩大的分类。最简单的一种是Peter Mere Latham（1789—1857）的分类，主要是基于心脏重量和心腔大小进行分类的。尽管Latham强调心脏肥厚通常是由于当时最常见的瓣膜疾病所引起，但与Bell一样，他也观察到心脏肥厚独立于瓣膜损伤。他认为动脉粥样硬化是“动脉自然口径的改变”，这一论述促使他将肾病与心脏肥厚之间建立了病理联系，从而进一步认识到Bright′s病（肾血管性高血压）的本质。对于收缩应力（压力超负荷，见于高血压和主动脉缩窄）与舒张充盈（容量超负荷，见于二尖瓣及主动脉瓣反流）造成心脏形态结构的差别，John Milner Fothergill（1841—1888）进行了清晰描述，他注意到心脏舒张充盈的牵拉具有引发心脏扩张的效应。Fothergill还认为心脏肥厚“通过为心脏添加能量……有助于维持自身功能，然而扩张时心脏功能则趋于下降”。在解释严重主动脉瓣反流引起左心室扩张的危害时，他写道：“由于血液流经冠状动脉口时失去了后向反弹，心室壁的营养受损，而心脏肥厚时，尽管室壁增厚，但却不能持久；心肌随即发生退行性改变，进而引起心脏进一步、不可控性扩张，通常以心室搏动停止在舒张期而告终……”。

19世纪末诸多教科书中有关“心脏肥厚”典型而详尽的分类见于1884年由Byrom Bramwell编著出版的教科书中。他观察到心脏肥厚是一种代偿和有益状态，实际上为心脏面对困境的一种自然努力，同时他也注意到心脏扩张的有害作用：“与心肌肥厚正好相反，心脏扩张恰恰损害了心脏泵功能的效率。”Bramwell不仅认识到扩张是心脏面对慢性容量超负荷的一个必然反应，而且还发现心室扩张具有“不利”的一面。

2.瓣膜病与心脏肥大：因-效还是效-因之谜 早在19世纪初，关于心脏瓣膜异常与心肌病变之间的因果关系就引起了人们的广泛争议。Louis Henri Vaquez（1860—1936）在1924年曾指出Bertin认为在心力衰竭患者中发现的瓣膜异常大多是继发性的，在很大程度上这种异常与临床症状无关。1835年，Bouillard又重新转向Morgagni提出的观点，认为瓣膜病患者受损瓣膜加重循环负担时就会引起心脏肥大；当时这个概念曾被广泛接受；因而瓣膜病对于心脏肥大的发生也被夸大，以至于在很长时间内人们误认为如果没有瓣膜病就不会发生心脏肥大。然而，Bright报道了肾病患者也常常发生心脏肥大，随后又观察到这些病人的血压往往是升高的。至此有关心脏肥大（包含肥厚和扩张）的近代观点逐渐建立，即肥大是心脏对于超负荷反应的结果（表83-2）。

表83-2　关于心脏扩大分类的历史回顾

Richard Bright（1789—1858）是一位杰出的植物学家、地质学家和博物学家，还是一位出色的作家和医生。他发现心脏肥大和水肿也常见于肾病，在其1827年所著的《病例报告》一书中曾经描述了慢性肾病及其相关水肿和蛋白尿的病例。他的伟大发现在于将临床的病例观察与尸体解剖所见的各种病理变化有机联系起来。1842年，他建立了可能是迄今为止世界上第一家临床研究机构，并且专设病房以供临床观察。

大约20年后，Traube发现90%以上的肾萎缩患者中患有心脏肥大，这种疾病后来被称为Bright′s病，从此成为疾病分类中较为固定的一类。Traube认为当萎缩肾脏的毛细血管受阻引起血压升高时，随时间进展就会发生心脏肥大。然而Traube随后又对心脏肥大的这种解释产生了疑虑，他认为肾循环受阻所引起的血压升高并不足以引起心脏肥大；后来又观察到Bright’s病患者的外周微小动脉管壁增厚、管腔狭窄，即所谓“动脉－毛细血管纤维化”；直到1878年Traube才又重新回到原来的观点，即动脉狭窄可通过增加大动脉压力引起左心室肥大。

1863年，Etienne-Jules Marey（1830—1904）发明了一种加压于桡动脉的仪器用来测量动脉内压力，结果发现Bright′s病患者的动脉血压升高，从而使这种假说得到了决定性肯定。随后在1881年，Mahomed采用改良的Marey装置测量了动脉压力，这些数据表明，在高血压、心力衰竭和无蛋白尿的慢性Bright′s病之间存在某种相关性（1881）。这些资料为10年后W.Osler总结引起心脏肥大的可能原因奠定了重要基础（1892）。

19世纪末（1896—1897），Scipione Riva-Rocci（1863—1937）发明了一种能够测量外周动脉血压的血压计。血压计的出现使压力超负荷、心室肥大和心力衰竭之间的病理生理相关性得以明确。但是，由瓣膜病引起的心力衰竭到底是由于结构异常不断加重，还是由于心肌的退行性病变所致尚存争议，这一争论一直持续到20世纪。

3.衰竭心脏肥大与增生的发现和研究 19世纪中叶，显微镜的不断改进为观察心力衰竭时心肌的微观结构提供了帮助，也带来了对心力衰竭病理生理机制认识上的重大进步。借助于显微镜观察，心力衰竭的组织病理学改变是显而易见的。然而，显微镜反映的主要是技术上的进步，而并非认识上的突破，所以在当时只能作为病理解剖的一个组成部分。“细胞病理学之父”Rudolph Virchow（1821—1902）曾经记述了衰竭心脏（如心肌炎）的炎症反应，这可能是Corvisart所记述的引起心脏被动性扩大的发生原因之一；并且他还将两种不同类型的心脏扩大——肥大（细胞体积增大）和增生（细胞数目增多）予以区别（1860年）。

4.心脏的适应性与适应不良性肥大的初步探索 19世纪中叶，Austin Flint（1812—1886）尽管在其所处时代即认识到肥厚是心脏的一种代偿性表现，然而直到20世纪后期才证实了关于在代偿阶段心脏对超负荷引发的肥大反应能够逆转室壁扩张的猜想。更重要的是，在19世纪后期，人们认识到心肌肥厚在早期短暂的代偿反应中有助于心脏克服血流动力超负荷，但随后又会逐渐导致心脏功能恶化，最终成为死亡的主要原因。

19世纪初，Morgagni以前的一些学者已经认识到负荷过重可引起心脏肥大，Aran也注意到心脏对于循环超负荷的反应与运动锻炼后所发生的骨骼肌增大相似。19世纪中叶Louisville大学的医学教授Austin Flint对这种关联进行了恰当描述：

“负荷过重”引发了更强的心室活动，以保证在一定时间将心室内的血液排出。而与此同时，引起心肌过度营养，随之引起心脏肥大的发生。在一定时间内，心肌组织的增生可起到避免心室壁扩张的保护作用。久而久之，当达到一定限度后这种保护作用就会丧失，即使心肌再发生肥大机体也不再获益；因为心肌与骨骼肌一样，不能无限制生长。心脏肥厚有一定限度，而这种限度也存在个体差异，如同骨骼肌存在个体差异一样，相同的劳力在不同个体间所引发的强壮程度不同。因此在病因持续作用下，肌肉会变得越来越强，当肥大达到极限后，在这些因素作用下就会引起心脏扩张，其后引起心腔扩大。”这个观点后来得到了临床证实，根据这些观点可以看出Flint当时不仅认识到临床症状的进展和恶化与心脏扩张（即所谓“重构”）有关，而且发现心肌肥厚是一种重要的保护性代偿机制，即为了克服过重的心脏负荷，其次有利于延缓心脏扩张的出现。（1870年）

然而，直到20世纪后期，人们才发现心脏Laplace定律有助于对心脏适应性代偿机制的理解，应用该定律可用于测量心脏的室壁应力。这些数据证实了Flint的观点：在最初（适应性）阶段，超负荷引起心脏肥大性反应实际上是为了尽量将室壁应力恢复至正常的过程。

在19世纪的一些文献记载中曾经详细描述了终末期心力衰竭患者所承受的痛苦。后来由于利尿药和血管扩张药的发现和临床应用，心力衰竭的典型症状和自然病程逐渐被人们所淡忘。现代的治疗方式建立在病理生理学的基础上，在此之前的时代，人们尚无有效治疗心力衰竭的方法。Hope曾于1842年描述了终末期左心室衰竭病情的严酷性：

“……由于轻微劳累或精神紧张，病人的呼吸总是短促的，上一级楼梯显得如此艰难，有时不得不匆忙抓住就近的物体来支撑身体，以便使上身平稳以助呼吸，因为病人的呼吸极度困难。他们时常数周、甚至数月不能平卧，只能靠垫枕抬高以保持身体处于半卧或前倾位，用双肘或上肢扶在膝盖上坐着。当呼吸困难发作时，上背倚着床沿，支撑着身体急促地呼吸，眼睛睁得大大的、眉毛上抬、鼻翼扇动、面色惨白、憔悴而恐怖，不断地点头呼吸，痛苦地呻吟着，声音好像窒息了一样……时而责备药物无效，时而流露出绝望痛苦的神情，嘟囔着强烈希望自己早点死去来结束这种痛苦。几个小时或许可能仅仅几分钟之后，又会感到短暂缓解，这使他感到很兴奋，最危险的时刻似乎已经过去，病情似乎已经好转，健康即将恢复……不久这种希望就破灭了；就像从梦魇中惊醒一样，疾病再次反复。最后像上述这样，疾病反复发作，最终由于呼吸肌被耗竭，病人的呼吸极度困难、微弱直至死亡。”

而Leopold Schroetter（1837—1908）也认识到了心脏肥大的不良后果，1876年他在Ziemssen的《医学实践》（Practice of Medicine）中写道：

“心脏肥大通常发生在为克服机械性梗阻或由于神经分布致密后导致心脏做功超过其正常部位……心脏肥大可以持续多年，个体仍可保持相对良好的健康状态，但最终必然导致灾难性结局。由于持续不断的发展，所以最终结局可谓悲惨，由于脂质退行性变和随之发生的心脏扩张等病变可引起循环障碍，而后者本身即对病人充满危险。”

在掌握心力衰竭的病理生理基础及治疗方法之后，人们已能够改变心力衰竭的自然病程，尽量通过采用各种药物或治疗方法来减轻和缓解终末期心力衰竭患者的痛苦，使他们死亡的相对轻松，由此可见在20世纪之前心力衰竭患者的境遇何其悲惨。

1884年，Constantin Paul也发现心脏肥大患者的预后不良。他写道：“心脏肥大常被视为一种代偿性机制，且这一病理过程通常是有益的。”依现在看来，若肥大过程保持不变，这个观点基本正确。但实践证明，心脏由于过度负荷最终会引起心肌纤维发生退行性改变，表现为脂质退行性变1或纤维结缔组织增生，最终束缚了心肌搏动（1884年）。Paul的这段文字反映了当时对心脏肥大的普遍认识。那时人们已经发现心脏肥大在初始阶段是代偿性的，但终末期则可导致心肌的退行性改变。之后W.Osler则更清楚地提出将心肌肥大分为适应性和适应不良性肥大两种类型。

William Osler（1849—1919）在第1版《医学原理与实践》（The Principle and Practice of Medicine，1892）中准确表述了关于心脏肥大的现代观点。他指出超负荷性心脏肥大在初期可能是有益的，但随着时间推移，其生长反应的适应不良性则可引起超负荷心脏的心肌发生坏死。根据心室壁是否增厚，Osler将心脏肥大分为肥厚和扩张，但这种分类忽略了向心性肥大改变（即“伴有心室壁增厚的心腔缩小”）；与Bramwell一样，Osler认为这只是尸体解剖时所显示的病理改变。在Osler的第1版著作出版后不久，Broadbent等人也在其所编著的教科书中对代偿性心脏肥大作了精辟论述，他们将超负荷性心脏肥大与心力衰竭的早期症状有机联系起来。

1918年，Osler在其逝世前1年出版了其所编著的第8版教科书，充分体现了他的开放思维和把握医学发展趋势的超凡能力。这版教科书在讲述心力衰竭内容时，用心脏血流动力学的分析取代了过去对心脏肥大的描述，而血流动力学在当时正处于快速发展的阶段。这种从病理学到病理生理学的转变是继Starling（1918年）发布“Starling定律”之后的又一重大转折点。

5.关于预心肌在心力衰竭作用中的研究 在心力衰竭的形成中，关于瓣膜异常和心脏功能障碍到底哪个因素更为重要的问题一直困扰着当时的医生和学者。1908年，James Mackenzie（1853—1925）在其所编著的第1版《心脏疾病》（Disease of the Heart）一书中强调了心肌异常在引发心力衰竭中的重要地位。他认为由于心肌为维持循环状态提供动力，所以通过正常调节，“只要心脏能够有效克服血流动力障碍”，瓣膜异常不会产生心力衰竭的临床症状。当论及心肌在心力衰竭发生发展中的作用时，他讲到“在心力衰竭中，心肌起着重要作用，因此有必要对其特性进行深入研究”。他首次提出了心脏“储备力量”的概念并且用于评估心肌在心力衰竭中的作用。受当时研究水平所限，20世纪50年代末人们认为心力衰竭的临床表现在很大程度上是由于肾功能障碍导致水钠潴留所致。

直到20世纪20年代中期，人们一直试图对心脏肥大的不同形式加以区别，关于此点参见Vaquez（1924年）对心脏肥大原因所进行的分类。他解释了分类中出现的问题是由于对生理学的理解和研究不深入所造成。他将与生长、运动、妊娠相关的心脏肥大称为“原发性肥大（essential hypertrophy）”，现在称为生理性肥大；但他在区分“症状性肥大”与扩张时依然未能体现压力负荷和容量负荷与心力衰竭之间的病理生理学差异。事实上，当他强调心脏扩大是瓣膜反流所致而非其他原因时，就已经回应了Bertin早期所提出的观点。然而，这种因果机制肯定存在，如慢性心房纤颤患者可发展为三尖瓣关闭不全，左心室扩张对二尖瓣环的牵拉作用可造成二尖瓣关闭不全等。然而，在Vaquez时代，引发心力衰竭的主要原因是风湿性瓣膜病，瓣膜反流造成容量负荷所引起心脏扩大远比其他原因更为常见。

（五）心脏血流动力学阶段

17世纪英国杰出的物理学家、天文学家和生物实验工作者Stephen Hales（1677—1761），与伟大的科学家Isaac Newton（1642—1727）大约生活在同一时代。1728年，Hales把一根直径为1／6英寸的玻璃管插入到马的动脉内，粗糙地测出了动脉压力。其后他在所撰写的《血流动力学》一书中详细记述了有关血流动力学的实验，测量了很多动物的动脉和静脉内血压，而且成为世界上第一个在计算心排血量方面迈出了真正一步的科学家。不言而喻，Hales堪称为“血流动力学之父”。在血流动力学的发展长河中，正是由于流体力学的发展带动了血流动力学的进步。18世纪，流体力学取得了长足发展，其中Leonhard Euler（1707—1783）、Daniel Bernoulli（1700—1782）、Jean Louis M.Poiseuille（1799—1869）、Thomas Young（1773—1829）作出了重要贡献，并且提出了著名的Bernoulli定理和Poiseuille方程……这些均为血流动力学的发展奠定了重要基础。在Hales的倡导下，人们开始从事推动流体运动的力和速度等基本参数的实验研究。

1828年，Poiseuille用U形水银压力计代替Hales的压力管，以后Ludwig用附加的浮子设计成可以连续、永久记录血压的描波器。1881年，Etienne-Jules Marey在其所编著的一本教科书《循环的生理和病理生理学》（Le circulation du sangàL′état physiologique et dans des maladies）中，用整章篇幅讨论了动脉的血流速度。他曾经应用Pitot管流量计清楚地显示了颈动脉和股动脉中反向流的相位。1903年，Otto Frank（1865—1944）则研制成功了可供测量动脉压力的压力计。其后Otto Frank及其学生在这一领域进行了大量实验研究，Frank在数学和物理学方面很有造诣，尽管在30多岁时才转而从事生理学研究，其早期大部分论文是关于心肌收缩力与长度的研究，他曾提出了分析和研究循环系统的物理模型。1952年，McDonald和Womersley第一次全面而系统地研究了“循环系统的稳态振荡”，并且提出了著名的Womersley方程。

20世纪早期，对心力衰竭病理改变（形态改变）的研究很快终止了，随后出现了英国学者Starling和美国学者Wiggers的“划时代”研究，从而开创了心力衰竭血流动力学（病理生理）研究的新纪元。直到20世纪后期，在分析当时心血管疾病领域所流行的瓣膜病的临床特点室都采用血压和血流动力学研究。近几年，随着风湿热在发达国家的逐渐消失，这种当初被用来研究瓣膜病的血流动力学模式后来被用于高血压病和缺血性心脏病（冠心病）的病理生理学研究，而这些疾病已成为当今工业化国家心力衰竭的主要病因之一。

20世纪50年代，伴随心导管术的临床应用，血流动力学研究逐渐应用于临床实践，从而开创了临床心脏病学新纪元；血流动力学与临床心脏病学相结合，亦使心脏病患者的临床治疗策略发生改变。近来应用测压传感器和复杂电子系统取代了原始的压力管和记波器；成熟而可靠的导管插入术在临床诊断和监护中逐渐成为常规手段。导管术不仅可用来测量动脉压，而且可以测量和监护中心静脉压、肺动脉和肺毛细血管楔入压以及左心房和左心室的压力。

半个多世纪以来，血流动力学一直被认为是一门神秘的学科，至20世纪60年代又为心脏外科的发展奠定了重要基础，也为治疗风湿性或先天性心脏病的开胸术和冠状动脉成形术提供了坚实基础，从而使多种危重心脏病获得有效治疗；此外，也为缺血性或非缺血性心脏病所引发的心力衰竭患者的心功能评价和监测提供了帮助。

（六）细胞生物化学和生理学阶段

20世纪前半叶，在Frank、Starling提出心脏做功与心室舒张末期容积有关的Frank-Starling定律之后，人们观察到改变心室容积并不能相应改变心室做功。在直立运动时，尽管心排血量明显增加，但心脏看上去似乎变小了。这些与Starling定律不相符的现象，当时Starling本人也注意到了，后来导致一段时间学术上的混淆和争论。直到1955年Sarnoff提出了心脏做功的长度依赖性和当时了解不多的非长度依赖性因素之间相互影响（Starling曲线）的观点之后，才为心脏运动的调节提供了理论依据。此后，随着对肌肉收缩的生物化学和生理学认识突飞猛进的发展，人们得以了解影响心脏做功许多调节因素的作用机制。

除舒张末期心肌纤维的长度发生改变外，人们还了解到钙离子是一种触发和调节心脏收缩的因子，从而有助于理解心脏做功时Starling曲线所发生的变化。随着细胞生化和生理学研究的广泛应用，改变了以往对心力衰竭的认识，证实了心肌细胞内在收缩特性在心力衰竭发生中的重要作用。在首次明确提出心肌收缩特性后，不到10年时间人们就证实了心力衰竭时心肌收缩力是下降的，这是关于心力衰竭发病机制科学认识的又一重大进步。

接下来的临床研究，采用压力演化参数来评估心脏收缩期做功异常，尤其是应用心室等容收缩期压力上升和下降速率（±dp／dt）来评估心脏做功，从而强调了心室收缩功能异常在心力衰竭发病机制中的作用。随着心脏超声和核医学等检查的不断发展和进步，提供了一种测量心室壁运动的无创方法。20世纪70年代，人们逐渐认识到不仅心脏收缩和射血功能降低可引发心力衰竭，而且心室充盈受损即舒张功能异常亦可引起心力衰竭，从而发展了对心力衰竭的全面认识。

多年以来，人们一直审视并思考着有关心力衰竭发病机制与临床治疗的问题。后来研究表明心力衰竭是由于心肌细胞的生化和生理异常，进而引起心肌收缩力降低所致。这一认识促使人们开始研究改善心力衰竭患者心肌收缩力的相关药物。各种变力性药物（inotropic agent）诸如扎莫特罗（xamoterol）、米力农（milrinone）、维司力农（vesnarinone）以及氟司喹南（flosequinan）等先后问世，这些药物用于临床治疗心力衰竭以期增加衰竭心脏心肌的收缩力，但后来经过循证医学研究发现这种治疗并没有带来多大的临床益处，反而出现了未曾想象的不良反应，同样未及预料的是β受体阻滞药长期应用所带来的益处。这些药物的临床应用带来了与直觉相反的结果，提示药物对心力衰竭时细胞生化和生理异常治疗作用的复杂性；这些药物短期虽可改善症状，但长期应用并不能改善心力衰竭患者的预后和生存，这些都说明不能简单认为心力衰竭是由于影响心肌收缩或舒张因素紊乱所导致的心肌收缩减弱或充盈受损引起。通过以上临床实践，人们逐渐认识到心力衰竭逐渐进展的严重性和预后的不良性，弄清楚了心脏对过度负荷引起生长反应的本质是心肌肥厚和胶原纤维增生引起的心室重塑（ventricular remodeling），这种非适应性改变（失代偿）是导致心力衰竭病情恶化和加重并最终影响患者预后的一个主要因素。

（七）分子生物学阶段

这一阶段是自17世纪Harvey描述血液循环以来对心力衰竭发病机制理解最激动人心的时期。1953年，Watson和Crick提出了著名的脱氧核糖核酸（DNA）的模板学说，指出了遗传物质DNA的双链双螺旋结构及其自我复制模式、基因与蛋白质生物合成的关系。这一学说使生命科学从细胞水平深入到了分子水平，使人们从分子水平上揭开了疾病基因突变之谜，认识到一切生命现象（生理或病理）均直接或间接受基因调控。

20世纪90年代，伴随基础科学的飞速进展以及分子生物学技术的迅猛发展，人们发现基因结构、转录和表达异常是许多心血管疾病的发病基础，而心力衰竭时心肌细胞的基因表达通常发生改变，这样使得对心力衰竭的研究再次进入到一个全新阶段。目前尚不能简单认为心力衰竭是由于心肌舒缩功能减弱（细胞生化异常）引起的心脏泵功能紊乱（器官生理功能异常），近来研究表明心力衰竭主要是由于细胞生长紊乱、心肌细胞凋亡，同时伴有交感神经系统以及体液和内分泌改变，进而引起心室重塑、心脏β肾上腺素能受体下调和失敏以及胚胎基因的再表达，可能还伴有氧化应激和内质网应激所引起的炎症反应，最终导致心力衰竭的进行性发展和恶化。尽管证据还不充分，但试验资料表明抑制细胞非适应生长在延长心力衰竭患者的生存中起着重要作用。尽管目前对心力衰竭分子生物学发病机制还不完全了解，但从分子生物学观点来看，一些基因结构、表达异常是导致心力衰竭发生的根本原因，因而有可能应用基因工程和细胞生物学方法来治疗心血管疾病。目前正在进行基因治疗和干细胞移植修复受损心脏的研究，这些均为心力衰竭的治疗带来了新的曙光和希望。

分子生物学的诞生是生命科学乃至现代科学革命的重要组成部分，它改变了传统的生物学研究模式，使人们从基因结构、转录、翻译水平来研究细胞、器官、整体的功能和调节，使人们对心力衰竭发病机制的研究深入到疾病本质，也为最终治疗心力衰竭提供了新的科学依据和方法。

二、心力衰竭概念的演变和发展

随着对心力衰竭发病机制研究的不断深入，也导致了心力衰竭概念的演变和发展。在近100年以来，人们提出了许多关于心力衰竭的定义和概念。这些定义强调了心力衰竭这个复杂综合征的基本特征，如血流动力学、耗氧量或运动耐力等改变。多年以来，人们试图对心力衰竭予以科学概括；但近年来，心力衰竭的大多数定义强调了心力衰竭的症状和液体潴留的体征。

1933年，Thomas Lewis（1881—1945）认为心力衰竭是心脏不能排出足够血量的一种状态。

1950年，Paul Wood指出心力衰竭是在有适量血液充盈情况下，心脏不能维持足够循环以满足机体需要的一种状态。

1977年，Eugene Braunwald（1929—）认为心力衰竭是心脏泵出的血液不能满足机体组织代谢需要的一种病理生理状态。

1983年，Denolin H等学者指出心力衰竭是各种心脏疾病终末期的一种表现，尽管可有足够的心室充盈，但心排血量却是降低的，或者心脏泵出的血流量不能维持组织的正常功能。

1987年，Peter Harris等学者指出心力衰竭是在无临床支持情况下，心脏不能长期维持正常血压时所出现的综合征。

1988年，Jay.N.Cohn认为心力衰竭是指心脏功能不全伴有运动耐量降低、室性心律失常以及寿命缩短的一种综合征。

1989年，Phillip A Poole-Wilson指出心力衰竭是由心脏异常引起并伴有明显血流动力学以及体液－神经内分泌系统特征性改变的一种临床综合征。

1995年，欧洲ESC慢性心力衰竭的诊断与治疗指南指出心力衰竭是具有相应临床症状和心功能不全客观证据，经治疗后可改善的一种临床综合征。2005年则定义为具有心力衰竭的症状（休息或活动时）、心功能异常［收缩和（或）舒张］（休息状态）的客观证据（主要依据超声心动图）和诊断可疑的患者，以及针对心力衰竭的治疗发生反应的一种临床综合征。

2005年，美国ACC／AHA成人慢性心力衰竭诊断与治疗指南（修订本）中指出心力衰竭是由于各种器质性或功能性心脏疾病所导致的心室充盈和射血能力受损的一种临床综合征。

2007年，中国慢性心力衰竭诊断治疗指南（终稿）指出心力衰竭是由于任何原因的初始心肌损伤（如心肌梗死、心肌病、血流动力学负荷过重、炎症等），引起心肌结构和功能的变化，最后导致心室泵血和（或）充盈功能低下；主要表现是呼吸困难、无力和液体潴留；心力衰竭是一种进行性的病变，一旦起始，即使没有新的心肌损害以及临床处于稳定阶段，但自身仍可不断发展。

2008年，欧洲ESC慢性心力衰竭的诊断与治疗指南指出心力衰竭是一种综合征，患者可表现为下列特征：心力衰竭的典型症状（休息或活动时呼吸急促，劳累，踝部水肿）；心力衰竭的典型体征（心动过速、呼吸急促、肺部啰音、颈静脉压升高、周围性水肿、肝大）；静息时心脏结构和功能异常的客观证据（心脏扩大、第三心音、心脏杂音、超声心动图异常、脑钠肽升高）。最新的ESC指南予以心力衰竭更为全面和明确的定义，体现了对心脏结构和功能重要性的充分认识。

关于心力衰竭的定义和概念，由于受当时医学发展所限，2005年以前的各种不同版本仅部分强调了心力衰竭的复杂特征，没有一个令人完全满意；之后的定义逐渐完善，但目前尚不可能有一个简单客观的定义，因为对心脏或心室功能异常、血流动力学变化、压力和心脏三维结构或体积变化等指标，目前尚无可靠的临界值来识别心力衰竭患者，而且对其本质也尚不完全明了。

三、心力衰竭发病机制认识过程的哲学思考

在科技迅猛发展的今天，对于当代心血管病专家来说，了解心力衰竭发病机制的演变，有助于对心力衰竭病理解剖和病理生理基础的准确理解和全面把握。尽管过去的临床医生对心力衰竭的病理生理知识了解甚少，但他们却在仔细观察和认真思考这种疾病中的每一个现象。对现在每一位医学工作者来说，通过汲取前人在理解和研究心力衰竭时误入歧途的教训，一方面可以避免他们曾经犯过的错误，另一方面也有助于避免再次犯错。对心力衰竭发病机制认识过程的演变，不仅仅代表了对疾病认识的一个思索过程，更有助于启迪后人在科学研究探索中面临问题、困难和挫折时的态度和举措。只有了解这段发展史，才能真正认识到误导人们过去犯错的原因至今仍然存在；这些反映了即使在当代，人类对心力衰竭的了解和把握仍然不够全面。随着现代药物和循证医学的发展，某些过去曾广泛应用于治疗心力衰竭的药物虽然有短时缓解作用，但对长期预后却可导致心功能进一步恶化，从而使这些药物的临床应用受到严格限制。这也说明了即使现在对心力衰竭的理解有如此深入的把握，却仍然可能导致犯错。

美国Stanford大学著名的科技哲学家Thomas Kuhn（1922—1996）在其1970年撰写的《科技革命的构成》（the structure of scientific revolution）一文中指出科技进步好像一场革命，即所谓“观念演变”或“模式转换”。当人们意识到传统模式无法解释所观察到的新现象，也就是说当前的理论体系不再适用的时候，只能通过模式转换来解决问题，这种模式转换往往是“革命性的”。新的模式提供全新的方法来解决现实中尚未解决的问题，当观察到的各种新现象逐渐积累达到一定程度时，人们就会对当前的理论体系产生信仰危机，从而丢弃原有的认识模式，寻求更加合理的理论体系；这样在经历一系列发展过程后，科学亦随之进步，进而导致Kuhn所谓的“科技革命”。目前对心力衰竭发病机制的认识也经历了这样一系列的观念演变，尽管对心力衰竭的认识历程只是历史长河中人类对诸多疾病认识历程的一个组成部分，但却有助于准确理解和全面把握当今心力衰竭基础和临床新进展的重要性。

自从古希腊时期Hippocrates描述呼吸困难和全身性水肿以来，可将对心力衰竭发病机制的观念演变归纳为6个阶段。其中一些阶段对心力衰竭认识的进展代表了Kuhn所称的观念演变或模式转换。最早的关于心力衰竭发病机制的观念转变是古希腊Galen提出心脏功能是加热血液这一观点被Harvey描述的循环现象所取代——1628年Harvey提出了著名的“循环理论”指出心脏功能就像泵一样，从而对Galen认为心脏功能主要是将血液加热的观点提出了挑战。从17—18世纪的100年间，知识的进展较为缓慢，人们开始认识到心力衰竭伴随的全身性水肿、呼吸困难与受损心脏的泵血功能障碍有关，对心力衰竭的临床表现逐渐转为采用循环异常来解释，从而彻底废除了Hippocrates的观点，即胸膜渗出是由于一种黏液质（冷性液体）从头部向胸部流动的结果。这一发展过程提出了以前不曾被正确理解的有关血液循环的观点，并带来了观念上的革命性改变，因而将Harvey的发现和观点应用于临床代表了一种真正意义上的科技革命。然而在认识心力衰竭发病机制的过程中，并不是每一阶段都需要“一个旧模式被另一新模式部分或完全替代”，而是表现为当认识积累达到一定程度后对心力衰竭进一步的科学理解和有益补充，而不完全是替代。

17—18世纪随着哲学思想的不断发展，机械唯物论逐渐渗入西医临床医学。那么，机械唯物论对医学发展到底产生了什么深刻影响呢？

17世纪初，Francis Bacon（1561—1626）提出了新的科学研究方法，认为普遍法则应该由观察自然现象归纳而来，主张以归纳取代演绎，以实验求证假设，以逻辑检验论述的真伪。RenéDescartes（1596—1650）提出了机械论的宇宙观，认为整个物质世界就如一部精巧的机器，遵照机械和数学法则运行；Lamettrie（1709—1751）把人看作是一种机器，他曾经写了一本《人是机器》的书；Johannes Kepler（1571—1630）、Robort Boyle（1627—1691）和Isaac Newton（1642—1727）则成功地用数学定律解释了这部“机器”的若干机制。总体来说，机械唯物主义是18世纪资产阶级革命最典型的哲学形式，这股新思潮促成了17—19世纪欧洲自然科学的突飞猛进。

在机械唯物论的宇宙观的影响下，人体也被认为是一部机器：血液循环、肌肉收缩等生理现象都能以机械的法则来解释，而疾病则是机件发生故障的结果。于是实验生理学逐渐成为医学研究的主流，乃至于深远地影响了今后的医学科学研究；蕴涵于正常与病理生理现象背后的物理和化学本质被广泛的探讨，而临床上疾病的症状和证候也从病理解剖的观察中得到了印证。

17世纪的循环生理学、18世纪的病理解剖学以及19世纪的细胞病理学的发展，使20世纪对心力衰竭的认识从生理学角度逐渐转向生物化学角度，随后又将分子生物学的观点渗透其中。这些都是Kuhn所说的“模式转换”，尽管新模式是革命性的，由于与以前的模式并不发生矛盾，故其产生并不一定需要废弃旧观念。如今这种观点代表了真正的科技革命，随着对心力衰竭发病机制理解的不断深入，对其治疗也逐渐从提高衰竭心肌的泵功能转向尽力挽救和延长垂死的心肌，这种策略的重大转变是从Hippocrates时期之后心血管病学所发生的重大转变之一。

前辈们由于不曾拥有现代先进的技术手段，只能停留在认识疾病的表面现象，尤其在19世纪他们特别强调心力衰竭时心脏形态结构的改变，通过仔细观察和研究最终得出了心力衰竭时心肌细胞可发生不同生长反应以至引起心肌肥厚和扩张的观点。关于这些观点，在当年所著的医学书籍中都曾有详细描述和记载，这些著作至今仍然静静躺在图书馆某个阴暗的角落里集满了岁月的灰尘，但其中却真实保留着前辈理解和探索心力衰竭的有益线索。

四、小 结

在21世纪的今天，伴随科学技术的不断进步，许多曾经被视为不可救治的疾病得以治愈；而当今心血管病学研究的发展速度也令人吃惊，人类目前已经征服了除心力衰竭之外的心血管疾病，美国著名心脏病学家Eugene Braunwald教授指出：“心力衰竭是心脏病学最后的大战场。”因此也燃起了人类心中征服心力衰竭的希望之光。如今，全世界的科研工作者正利用现有各种先进的技术手段，力求在不同层次上揭示心力衰竭的发病机制，为进一步寻求有效的治疗方法奠定深厚基础。

在心力衰竭研究的道路上，尽管在过去若干世纪已经取得了许多重大进步，但目前依然未能彻底弄清心力衰竭确切的发病机制，在此之前还有很长一段路要走，而这正是每一个科研工作者的责任所在，正因为人类对心力衰竭所知有限，所以许多惊人的发现可能正悄悄隐藏在某一个角落里，等待人们去发现；一个又一个秘密被揭示出后的欣喜，不仅是每一名专家和学者的乐趣所在，也不断激励着一代又一代年青有为的科研工作者去探索和发现。

心力衰竭是人类试图战胜和挑战疾病的又一努力，对其认识的发展建立在许多前辈科学家辛勤工作之上。其中的艰难曲折与成功突破耐人回味，在今天重新审视和回顾这段历史不仅有助于加深对心力衰竭的深刻理解和充分认识，便于总结蕴涵其中的经验和规律，而且对培养科学的方法论，启迪和开拓科研思路也不无裨益——我们不仅可以从前辈的知识和经验中汲取精华，而且可以穿越历史长河去聆听来自遥远年代的声音，这声音往往能够唤起我们心中对前辈所遗留的宝贵思想的共鸣，从而激发了对前辈为揭示心力衰竭发病本质所做的杰出贡献的缅怀，现代心力衰竭认识的建立是千百年来几代科学家的智慧结晶和辛勤工作的结果；也正是无数前辈为揭示真理所做出的贡献甚至流血牺牲，不断激励着后人在科学研究的道路上奋勇前进，再创辉煌。

（付德明）