心力衰竭中神经激活生物标记物

精氨酸加压素这种伴随交感神经系统及肾素－血管紧张素－醛固酮系统激活而非渗透性释放的物质，往往被看作是心力衰竭病理生理过程中机体的不恰当反应。神经激素的激活程度与病情的严重程度密切相关且可提示预后。但是，对组成这些神经激素成分测定（如精氨酸加压素水平）依旧是研究中使用多于临床常规检查。在最近的关于心力衰竭的研究中揭示了血尿素氮（BUN）的所扮演的不同角色及其与肌酐在预测这类患者预后中的作用。这些研究建议可以将BUN作为在心力衰竭相关病理生理机制中全身血流动力学改变情况下“肾脏反应”替代因子，并以此评价肾功能。本文首先复习尿素、水在肾转运中的生理学机制，然后阐述神经激素的激活过程及其组份在肾的尿素转运中相互独立的、对肾功能改变的影响。最后，将讨论在心力衰竭中作为神经激素激活生物标记物发挥独特作用的BUN，并将强调BUN这种新概念潜在的临床应用前景。综述了BUN这个被视为心力衰竭生物标记物的病理生理学基础。

在过去10年中，关于心力衰竭发生发展的神经体液机制方面研究中取得长足进展，神经因子在心力衰竭的发生发展中扮演了非常重要的角色。而且，过去几年中在将该因素用于患者进行危险分层及判断患者预后方面进行了多次尝试。许多危险分层预测工具都是通过基于心力衰竭失代偿期患者的研究得来的，其中，血尿素氮是一个非常强的关于心力衰竭失代偿的预测因子。

一、生 理 学

1.肾尿素转运 氮主要通过肾以尿素的形式排泄（90%），尿素是一种可以在水中高度溶解的小分子。尿素的重吸收在肾的尿液浓缩能力中扮演着非常重要的角色。已经有证据表明尿素排泄率主要取决于肾小球及肾小管的重吸收。尿素的重吸收主要通过以下2种机制进行：一种是在近端肾小管中进行，在这里大约有40%的滤过的尿素被重吸收。尿素的重吸收是浓度依赖性的，故而任何可以增加水重吸收的因素都可以增加尿素的重吸收，这种被动重吸收的增加降低了它的浓度梯度。第二种重吸收机制是在远端肾单元（内髓集合管）进行的，该机制依赖于抗利尿激素水平；高浓度的精氨酸加压素（AVP）可导致尿素氮在此被大量重吸收。尿素内髓集合管的终末部分对尿素的通透性随着AVP的明显增多而增加，AVP在这个过程中被证实为介导因子。这里，两种尿素转运蛋白被克隆出来了：我们称之为UT-A以及UT-B。尿素的转运有着广泛的组织学分布（如心肌），它们在肾外的确切作用目前还不是非常明了。在肾中，这些转运蛋白为AVP、糖皮质激素以及盐皮质激素所调节。在远端肾单位尿素的重吸收被称作“流量依赖”即随着通过远端肾单位集合管中流量的减少，远端肾单位对于尿素的重吸收增加。有趣的是，在远端肾单位，一样存在受AVP-调节的水的转运，不过他们是通过不同的转运机制及通道。

2.水的转运 水转运蛋白的存在使水在细胞膜脂质双分子层的转运成为可能。水转运蛋白-2被发现在集合及转运通道中大量存在，而它是水在细胞顶膜重吸收的主要通路，通过集合管细胞外侧膜V2结合，AVP增加了包含有水转运蛋白-2小囊泡到顶膜表层的数量并结合到膜的表面，从而增加了对水的通透性。正如期待的那样，在远端肾单位，高浓度的AVP伴随丰富的水转运蛋白，从而使自由水的重吸收成为可能；相反其抑制因素——与水转运蛋白-2通道作用相反的胞吐作用可以使无溶质水清除率的增加。一旦AVP的作用耗竭，水转运蛋白就通过胞吞作用从细胞膜表面游离开来并回到细胞质中。

3.AVP AVP是一种由下丘脑室旁和视神经上核神经分泌细胞分泌的多肽类物质并由位置较后的垂体代谢。血浆的高渗浓度将会被渗透调节感受器感知，从而刺激AVP的分泌，这是AVP分泌的主要机制。引起AVP释放的渗透浓度阈值为280～290mOsm／kg。在通常环境中，尽管水的摄入是随时变化的，然而血浆渗透压却非常稳定，仅仅在1%～2%波动，由此看出，引起AVP分泌的机制是非常明确的。此外（如非渗透性的），也观察到了引起AVP分泌的其他机制，例如血管紧张素Ⅱ以及循环血量的减少等均可影响AVP分泌。容量敏感的AVP的释放主要通过位于颈动脉窦内压力感受器调节。与渗透压力感受器相反，其敏感性较低，它们只有在循环血量发生较大变化时才产生作用，而此时往往已经引起了系统性高血压。AVP的作用是通过加压素感受器（如V1aV1b以及V2）调节的。V2感受器主要位于远端集合管底外侧细胞表面，并通过水转运蛋白2-调节水的转运。在血浆低渗透压的情况下（如低钠血症），血浆AVP浓度通常检测不到，尿被最大化稀释。然而，正是由于压力容量感受器之间的这种相互独立的作用方式成为预测临床相关结果并产生相互作用成为可能。如与低渗透压及低有效循环血量（心力衰竭合并低钠血症）相伴的是AVP的持续释放，尽管在通常情况下低渗透压情况下，AVP的释放是被抑制的。AVP可以非常迅速地被代谢掉，其半衰期小于20min。

4.肾素-血管紧张素-醛固酮系统 RAAS系统目前在血液学方面、心血管方面、肾方面，不论是健康还是患病机体中都是人体最重要的调节机制之一。肾皮质近肾小球旁目前仍认为是释放肾素的主要部位，目前，局部释放的肾素－血管紧张素成为近年来的研究焦点之一（如大脑及心脏）且现在有证据表明血浆中的肾素不依赖血管紧张素Ⅱ而独立发挥作用。血管紧张素存在2种受体分别是AT－Ⅰ以及AT－Ⅱ。除了对钠盐重吸收及醛固酮释放产生间接作用以外，血管紧张素Ⅱ还有直接的抗利尿作用。激活AT-1受体可增加近端集合管顶端钠－氢交换子以及集合管底外侧钠－碳酸氢根协同转运蛋白的作用。在远端集合管，AT-Ⅱ可增强钠－氯离子协同转运蛋白作用，同时激活远端集合管上皮钠离子通道。

5.交感神经系统 SNS是机体一种非常重要的在生理及病理环境中保持水及钠盐平衡的调节机制，肾交感神经末梢与肾单位的管周基底细胞膜产生直接联系。肾小球旁颗粒细胞同样受交感神经纤维支配。任何引起肾单位中交感神经激活的变化都可以直接引起肾小管转运功能的变化及肾素的释放，激活RAAS系统。除调节肾小管的功能外，交感神经纤维密集的分布在肾小管的出入球小动脉上，并可通过不同的血管收缩机制影响肾单位血流动力学。肾交感活力的增加在临床上可降低右心房压力从而直接引起肾小管对钠的重吸收。目前已经证实，增加肾交感活力往往伴随排钠的降低，尽管此时的肾小球滤过率（GFR）或肾血流量未见改变。因而，机体对钠盐重吸收的增加直接受交感神经末梢调控的程度比减少肾血流量从而引起钠盐滤过减少的程度要大得多。

二、心力衰竭中的精氨酸加压素

与前述机制一致，左心室功能减低通常伴随有效循环血量的减低，从而激发了AVP的释放增加，而且这种状况下的AVP的释放是不依赖于血浆压力梯度的介导及修饰的。在高心排血量心力衰竭中，伴随全身动脉舒张，同样可以激活压力感受器并启动相同过程。多项临床研究已证实，在心力衰竭患者中AVP水平的升高是不一致的，而且SOLVD研究数据揭示在临床症状逐渐恶化的慢性心力衰竭患者中AVP水平是进行性增加的。尽管高血浆浓度的AVP在充血性症状，低钠血症、血管收缩方面的作用已经明确，但其在心力衰竭患者的肾转运中的确切作用却不甚明了。肾集合管转运蛋白随着逐渐增高的AVP水平作用而出现的过度正向调节对于BUN的反常升高具有部分作用，而这种状况下的BUN反常升高与肾功能的减低程度是不匹配的。因为血浆AVP水平与心力衰竭的严重程度是密切相关的，由此可以想见血浆尿素水平对临床是有预见意义的（下文将详细讨论），此外升高的AVP水平在心血管方面的预测性（如其在心室重构中的作用以及阻碍冠状动脉正常应答方面），在下面的综述中也将会被提到。

三、心力衰竭患者中的肾素－血管紧张素－醛固酮系统

在多数的心力衰竭患者中RAAS系统通常是被激活的，即便是正常血浆水平的肾素－血管紧张素活力在细胞外的增长量也是不相匹配的。已经有证据表明在血浆中肾素水平的增加往往伴随左心室功能的减低甚至恶化。除了它对心脏的直接作用外（如左心室重构），增加的RAAS系统活性增强了远端肾小管对尿素的重吸收。首先，血管紧张素Ⅱ增强了近端肾小管对于钠盐及水的重吸收从而引起了近端肾小管滤过的尿素浓度的增加，这种随压力梯度而产生的被动重吸收显著增加了尿素浓度。其次，近端肾小管对水的重吸收降低了远端的肾血流量，从而导致了远端集合管的低血流量，进而引起了流量依赖尿素在这个单元的重吸收。

四、心力衰竭中的交感神经系统

许多复杂的机制包括交感神经抑制药抑制心血管反射（如动脉压力感受器），增加的交感兴奋性反射、心脏神经系统的重塑、心力衰竭患者中交感神经系统的过度激活均伴随的循环中去甲肾上腺水平升高，而去甲肾上腺素往往与心脏功能的减退及患者病死率显著相关。在一项针对4 000多例入组VALSARTAN HEART FAILURE TRIAL试验患者的分析中，Anand等发现在稳定的心力衰竭症状患者中，具有高去甲肾上腺素起始浓度的患者2年死亡四分位数显著高于低去甲肾上腺素起始浓度患者（24.2%∶13.8%，P＜0.000 1）。而且，针对心力衰竭的有效临床治疗及此后改善的心脏功能可抑制去甲肾上腺素水平。Sigurdsson等人的一项研究中证实，对于那些中重度心力衰竭患者予雷米普利规范治疗3个月，血浆去甲肾上腺素水平明显降低，神经活力明显减低。与交感神经系统对于肾小球滤过率及肾血流的作用相反，心力衰竭患者中交感神经系统活力的增加可以增高BUN的水平，而后者具有与RAAS系统激活后的类似作用，那就是主要影响钠盐及水的转运；增加两者在近端肾小管的重吸收。尿素重吸收的增强在远端肾小管同样存在，其原因主要因为钠盐及水转运减少了。

五、心力衰竭患者中的肾功能

在广泛的心力衰竭患者中肾功能的异常与否是一个非常强且独立的危险预测因子。用最有效方法分析这类患者的肾功能水平非常具有挑战性。血肌酐水平在此类患者中用于预测肾功能不准确。MDRD研究方程式被一些研究者推荐用于预测心力衰竭患者的肾功能。但MDRD方程式应用在这类患者中也有诸多局限性从而使其效果不尽如人意。老年、营养不良以及肌肉组织的缺乏会影响肌酐的生成，从而导致诸如MDRD方程式因依赖患者肌酐水平预测患者肾功能水平产生偏差。近期一项针对426例均有正常肌酐水平的收缩性心力衰竭患者的研究中，Scrutinio等试图寻找一种对于肾功能的最佳、最准确的预测方法。在报告中他们指出，基于Cockroft-Gault公式中的标准化体表面积测算肾小球滤过率是最佳的预测患者肾功能及预测此类患者病死率的最佳方法，证据是在上述的入组患者中有1／4患者的肾功能是减退的，但他们的血肌酐水平却在正常范围。同样的与血浆肌酐水平比较而言，单纯测定患者的BUN水平来确定患者肾功能水平同样不可靠，因为BUN水平受体内蛋白水平、分解代谢及肾单位中尿素的重吸收的影响。但是，BUN也许在心力衰竭患者中具有另外的临床预测意义。

六、心力衰竭患者血尿素氮

许多研究业已证实升高的BUN水平往往伴随心功能的减退特别是那些心力衰竭失代偿期的患者。Fonarow等运用ADHERE资料设计了一种针对失代偿期心力衰竭住院患者进行危险分层的工具。通过变量估计，他们证实BUN水平在43mg／dl是一个对于心力衰竭患者存活与否进行预测非常行之有效的鉴别因子。例如，与其他预测肾功能的指标比较，BUN也许是一种更有效的预测肾功能的指标。一项对于541例经证实为心力衰竭失代偿期的患者研究中，Aronson等比较了血肌酐水平、BUN、肌酐清除率（使用Cockroft-Gault公式）以及BUN／肌酐比在预测病死率方面的差异，在未经校正前，上述4项指标均与各种原因导致的死亡相匹配，然而，校正了其他危险因素后，只有BUN以及BUN／肌酐能准确的预测病死率，而不是血肌酐水平及血肌酐清除率。而且，在被经证实的发作性心力衰竭患者中，住院期间BUN水平升高超过允许范围的同样也是一种出院后预测转归的预测因子。BUN的作用不仅仅局限于测算肾功能。与N－端脑纳肽——一种已经确定了的可预测心力衰竭各阶段的预测因子比较，BUN表现出了至少相同的预测作用，甚至在预测病死率中表现出了优于N-端脑纳肽的作用。

BUN的升高水平不仅仅反映心力衰竭患者中血流动力学的变化情况。在稳定的慢性心力衰竭患者中升高的BUN水平依旧可以预测短期及长期的病死率。Cauthen等近期比较了BUN及肾小球滤过率（通过MDRD公式测算）在影响心力衰竭患者阶段B及阶段C中生存率的作用中发现，即便是小量升高的BUN亦可影响患者的远期生存率，每超过正常值10mg／ d（BUN≥17mg／dl）可增加21%的病死率。值得注意的是，肾小球滤过率与之相反，在本研究中不能预测病死率。这些研究揭示了BUN在心力衰竭中出色的预测作用，这是那些测算肾功能的指标所不具备的。

七、血尿素氮以及神经激素的激活

BUN以及血肌酐（基于血肌酐的肾小球滤过率）在心力衰竭中的不同作用表明这两种指标不仅仅简单的反映肾功能的水平，更能标记心力衰竭的病理生理过程。可以设想，尽管血肌酐水平与BUN水平在关于肾功能方面的作用是吻合的，但实际上BUN担负起了与心力衰竭相关病理生理机制中全身血流动力学改变情况下“肾脏反应”替代因子的角色，与这种假设相一致，Smilde等近期发现当GFR被放射标记示踪法精确测量时（如碘酞酸盐），其与心力衰竭中神经激素的激活仅显示弱的相关性，但是BUN而不是肌酐预测心力衰竭患者的生存率及其与心力衰竭患者中神经系统激活程度密切相关。

关于这个概念的临床假设仍不十分清晰，但它揭示了伴随BUN水平升高的心力衰竭患者往往可以从抑制神经激素分泌治疗中获益。需要被证实的是，如果阻滞了伴随BUN升高的心力衰竭患者加压素感受受体，忽略血浆中钠盐水平及容量状态，可否改善患者临床症状。同样的，这些患者可从RAAS阻滞药中获益。但是，在伴随BUN升高的入院患者中，发现这些有益的因子显著减低。在心力衰竭患者中作为神经激素激活标志物的BUN正因为它与心力衰竭患者病程及预后的密切关联性，使其在决策针对这类患者的治疗方案中因其可能会产生潜在的益处而不能被忽视。尽管其他的有关神经激素激活的生物学指标（如血浆去甲肾上腺素、AVP水平、细胞因子等）在心力衰竭患者中的水平亦是升高的，但其在许多研究中心不易获得且不被作为研究方案的一部分。同时需考虑在住院患者中测定这些标志物含量的花费，特别是对于住院的老年患者而言。

（方 颖 沈 正）