大规模临床试验证明，控制血压和降低血脂能降低30%心血管事件危险性，通过全面预防动脉粥样硬化有望进一步减低心血管风险。但动脉粥样硬化的发生机制十分复杂，除某些经典的易患因素（例如，高血压、高胆固醇血症、吸烟、糖尿病和遗传基因）之外，常常涉及内皮功能异常伴氧化亚氮生物利用障碍、氧化应激、炎症、止血和胰岛素抵抗等因素。此外高血压和高胆固醇血症常与其他代谢性危险因素（包括糖耐量异常、肥胖、糖尿病和代谢综合征）同时发生。这些变化可能部分是由于内皮功能异常和胰岛素抵抗之间的相互作用所致。当无合并其他易患因素时，仅14%高血压（5%高血压女性）患者发生冠心病事件。随着这些危险因素的增加，冠心病的风险也逐渐增大。应该根据危险分层、改善多种易患因素，对高血压患者作适当的治疗。最近，一个重要的理念是，应用联合疗法控制这些易患因素之间的相互作用以及相关的分子机制，从而预防和治疗动脉粥样硬化。本文将Koh等最近在“动脉粥样硬化杂志”发表的相关综述作一介绍。
一、抗高血压药物的不同生物学效应
高血压、高胆固醇血症和糖尿病常伴有血管内皮功能异常，因此，与应用单纯降血压药物比较，联合应用控制血压、改善内皮功能异常和胰岛素抵抗的治疗可能对减低主要心血管事件更加有效。某些大规模临床试验表明，降压药的减低心血管事件的作用可能是由于超越血压降低本身的作用。例如，血管紧张素转化酶抑制药（ACEI）雷米普利和血管紧张素受体1受体阻滞药（ARB）氯沙坦可能有效改善内皮和（或）血管机构和功能，以减少心血管疾病，同时该作用超越了降压本身的作用。
最近的研究测定了坎地沙坦对高血压患者的治疗作用。坎地沙坦治疗抑制肾素－血管紧张素－醛固酮系统（RAAS），改善氧化应激、炎症和纤溶，且与血压降低作用无关。不同类型的抗高血压药物对左心室肥厚的作用也不同，超声和生化测定发现，氯沙坦减低心肌胶原含量，而阿替洛尔则对心肌胶原含量无作用。此外，有研究显示，氯沙坦明显减低胶原容量分数。对高血压患者氯沙坦和阿替洛尔的阻力动脉异常的作用研究发现，两种药物治疗一年后，血压降低程度相似。但氯沙坦治疗使心肌的结构异常和阻力动脉的内皮功能障碍得到纠正，而阿替洛尔则无类似作用。在高血压伴左心室肥厚患者中，与氨氯地平相比，Valsartan具有显著独立于血压的对左心室肥厚、单核细胞活性氧（ROS）形成和C反应蛋白的作用。
目前，用噻嗪类利尿药和β受体阻滞药进行降压是否能提供与ACEI和ARB相似的益处，也有争论。例如，ALLHAT试验证实了噻嗪类利尿药和β受体阻滞药的益处，但这些药物疗效较差，代谢不良反应较多，因此在某些临床情形中，更优先考虑使用ACEI或ARB。但是，在严重的高血压性心血管疾病患者中，降压的益处与利尿药或β受体阻滞药的代谢异常不良反应之间的平衡尚需进一步研究。
许多临床试验显示，广泛应用抗高血压药物（包括噻嗪类利尿药和β受体阻滞药）增加血糖异常发生率。某些干预研究证明，高血压患者应用ACEI或ARB使新发生糖尿病减少。最近的研究指出，雷米普利能预防新近发生的糖尿病。对高血压患者测定12周坎地沙坦、氢氯噻嗪和安慰剂治疗后，胰岛素作用和分泌以及机体脂肪分布情况，发现坎地沙坦和氢氯噻嗪降压效果相似，但氢氯噻嗪使内脏脂肪分布、肝脂肪积累和炎症增加，胰岛素抵抗加重，而这些变化并不见于应用坎地沙坦治疗时。
糖尿病、肥胖、代谢综合征和其他胰岛素抵抗情况时的内皮功能障碍，通常表现为内皮细胞释放NO减低、血流和代谢基质释放以及靶组织激素降低。因此，增加胰岛素敏感性可改善内皮功能。RAAS在中枢神经系统、骨骼肌、肝和脂肪组织中通过干扰胰岛素效应而具有多重的作用。RAAS调节异常引起胰岛素抵抗，提示RAAS阻滞药有助于预防早期糖尿病的发生。而且，ATⅡ受体信号和胰岛素信号通路之间的相互作用，也可能导致胰岛素抵抗。RAAS阻滞药可能对增强胰岛素刺激的糖摄入、促进脂肪形成和诱导PPAR-γ活性诸方面具直接的作用。最近有报告指出，Quinapril增加非胰岛素依赖型糖尿病患者胰岛素刺激引起的内皮功能和血管脂联素的表达。
阿替洛尔、氨氯地平和坎地沙坦较雷米普利治疗更能显著降低收缩压。阿替洛尔和噻嗪类利尿药治疗增加三酰甘油水平的幅度大于单纯应用雷米普利和坎地沙坦。雷米普利和坎地沙坦改善血流介导的血管扩张、增加脂联素水平和胰岛素敏感性的程度高于单纯阿替洛尔或噻嗪类利尿药。氨氯地平治疗较阿替洛尔更增高脂联素水平。雷米普利、坎地沙坦和氨氯地平较阿替洛尔和噻嗪类利尿药更明显减低瘦素水平。瘦素可能在动脉粥样硬化病变形成和发展中具重要的作用，也增强胰岛素抵抗状态时高胰岛素血症的加压作用，对肥胖患者的心血管有明显的有害影响。最近关于不同抗高血压药物对新发糖尿病的荟萃分析也证实这一点。
ACEI降低ATⅡ的产生，也阻止缓激肽的降解，但是经非血管紧张素转化酶途径的ATⅡ持续产生仍可发生。ARB抑制ATⅠ受体的作用，导致ATⅡ代偿性增高，通过其他与ATⅠ不同的受体产生生物学效应。尽管ACEI和ARB通过不同的机制作用于RAAS，但除心肌梗死外两者临床效应相似。ATⅠ被阻滞后，ARB通过负反馈过程使血管紧张素Ⅱ水平较基础值增高数倍。血循环血管紧张素Ⅱ增高引起ATⅡ受体无限的刺激，后者在某些情况下可能是有害的，引起细胞过度增生、纤维化、心肌肥厚，以及促动脉粥样硬化和炎症。ATⅡ通过依赖ATⅡ形式增加基质金属蛋白酶1、阻止血管平滑肌细胞增生伴胶原沉积减少，以及成熟斑块内细胞凋亡，而使斑块破裂。这些资料提示，ARB可能促进斑块的易损性，容易使斑块破裂。的确，在临床上ACEI使心肌梗死和心血管病死率降低较ARB更加明显。但是，某些新的临床试验（例如，ONTARGET／TRANSCEND）报告，ARB的心肌梗死和心血管死亡疗效与AECI相似。
二、胰岛素抵抗与内皮功能异常的相互关系
内皮功能异常和胰岛素抵抗在动脉粥样硬化及其相关疾病的发生中具有十分关键的作用。引起胰岛素抵抗和内皮功能障碍的机制包括糖毒性、脂毒性和炎症。在伴有胰岛素抵抗的代谢性和心血管疾病中，血管和代谢组织中的胰岛素信号通路的磷酯酰肌醇3激酶支路发生异常，同时引起胰岛素抵抗和内皮功能障碍。这些胰岛素抵抗和内皮功能障碍的相互关系见于自发性高血压大鼠（具有人代谢综合征特征的遗传模型）。在转基因大鼠，增高ATⅠ受体／NADPH氧化酶活性／ROS，则引起胰岛素抵抗、内皮功能障碍、细胞凋亡和炎症。内源性NO合成酶抑制药（不对称二甲基精氨酸）减低胰岛素敏感性，这些与NO在胰岛素敏感性中发挥作用的观察一致。在糖尿病和肥胖患者的临床研究中，胰岛素抵抗与血管扩张作用和代谢性胰岛素抵抗正相关。
三、联合治疗对动脉粥样硬化的其他益处
（一）他汀类与RAAS的相互作用
1.临床前证据 他汀类药物通过刺激NO合成酶活性而改善内皮功能以及抗氧化作用，从而增强NO生物活性；阻断RAAS也改善内皮功能。此外，低密度脂蛋白（LDL）诱导ATⅠ受体表达。高胆固醇血症兔表现为血管ATⅠ受体表达增强，使ATⅡ活性增加。高胆固醇血症引起ATⅡ诱导的血压明显增高。他汀类药物逆转静脉滴注ATⅡ引起的血压增高反应，伴ATⅠ受体密度减低。他汀类药物也通过抑制Rac异戊烯化而间接抑制NOX，并通过抑制Rac1而减弱氧化应激。阿托伐他汀通过抑制一过性局部缺血区NADPH氧化酶诱导的过氧化反应而防止脑梗死。Cerivastatin通过抑制异戊烯化，膜锚钉和激活Ras蛋白而发挥作用。Lovastatin也刺激胞质内蛋白酶B／Akt激酶活性以及Akt依赖性磷酸化，抑制Rho激酶，导致心肌细胞肥厚的抑制。
高胆固醇血症和高血压协同对冠状动脉内皮功能产生有害作用。RAAS阻滞药抑制AngⅡ结合至ATⅠ受体，引起氧自由基产生减低。他汀类药物抑制ATⅠ受体表达的上调。而且，他汀类药物通过降低LDL、增加NO合成和促抗氧化作用而抑制氧自由基产生。因此，他汀类药物与RAAS阻滞药联合应用对内皮功能、胰岛素抵抗和动脉粥样硬化具有相加的作用。的确，用高胆固醇喂养apo E基因敲除的大鼠，Valsartan和氟伐他汀均对血压或胆固醇水平无任何作用。但是，用这两种药物作联合治疗时，10周后动脉粥样硬化斑块面积和脂质沉积减低。
2.临床证据 目前已发现在高胆固醇性高血压患者中，辛伐他汀联合氯沙坦改善内皮功能、减低炎症标志物和改善胰岛素敏感性，且其作用较单药治疗更加显著。另一个研究测定了他汀联合雷米普利对非胰岛素依赖型糖尿病合并高胆固醇血症患者的作用，发现辛伐他汀与雷米普利联合治疗对非胰岛素依赖型糖尿病患者的组织因子活性和凝血酶原节段1＋2具有有益的相加作用。在非胰岛素依赖型糖尿病患者，短期阿托伐他汀联合依贝沙坦治疗较单药疗法更加有效。冠状动脉旁路移植术伴有较强的全身性炎症反应，但早期应用大剂量ACEI和他汀类药物几乎能完全预防之。
（二）PPAR与RAAS的相互作用
1.临床前证据 非诺贝特是一种PPAR的合成性配体，主要降低三酰甘油，增高高密度脂蛋白胆固醇。非诺贝特通过刺激NO合成酶活性改善内皮功能，其抗氧化作用导致NO生物利用度增强。在OLETF大鼠，非诺贝特减低腹部和四肢脂肪的沉积，改善胰岛素敏感性。非诺贝特治疗使内脏脂粒中Visfatin和肢联素mRNA表达增高，TNF-α降低。
TZD（PPAR增强剂）改善非胰岛素依赖型糖尿病患者的胰岛素抵抗，同时在细胞实验和动脉粥样硬化动物模型中，具有广泛的抗动脉粥样硬化的作用。PPARγ配体增加内皮细胞释放NO而不改变内皮细胞NO合成酶表达。超氧阴离子根减低NO生物利用度。在内皮中，NADPH氧化酶产生超氧化阴离子根，因此使NO分解。在人脐静脉内皮细胞，PPAR-γ减低NADPH依赖性超氧阴离子根的产生，也减低NADPH氧化酶亚单位的相关mRNA活性水平，PPAR-γ配体刺激Cu／Zn-SOD（过氧化歧化酶）的活性和表达。因此，PPAR-γ除了对内皮细胞的NO产生具有直接作用外，还可通过抑制NADPH氧化酶和诱导Cu／Zn-SOD产生、改变内皮细胞超氧阴离子根代谢，从而可能增加NO生物利用度。这些发现表明了PPAR直接改变血管内皮功能的另一个分子机制。同样，PPAR增强剂降低糖尿病患者和动物模型的血压至少部分与其胰岛素敏感作用无关。
受PPAR-α或PPAR-γ以及AngⅡ调节的信号通路之间存在相互联系。AngⅡ通过激活NF-κB，刺激促炎症基因表达以及PPAR-α和PPAR-γ下调。这些变化促进apo E基因敲除小鼠的血管炎症和动脉粥样硬化过程加速。PPAR激动药减弱高血压的发生，纠正结构性异常，改善AngⅡ（一种强的内源性缩血管药）引起的内皮功能障碍。非诺贝特对抗静脉滴注AngⅡ引起的血压升高反应，并使血管壁内氧化应激和炎症减低。PPAR-γ配体减低ATⅠ受体mRNA和蛋白。在人主动脉内皮细胞，高密度脂蛋白也降低高三酰甘油引起的ATⅠ受体上调，伴ROS以及NADPH氧化酶活性和对AngⅡ反应性减低。因此，PPAR-α或PPAR-γ与RAAS阻滞药联合疗法对内皮功能、胰岛素抵抗和动脉粥样硬化具有相加的作用。的确，坎地沙坦或匹格列酮防止高血压性心血管损害而不降低血压，而联合用药则较单药治疗具有更大的有益作用。
2.临床证据 在高三酰甘油血症患者中，非诺贝特治疗可显著改变脂蛋白水平、改善内皮功能、降低炎症和血凝指标，并增高脂联素。Koh等发现非诺贝特与坎地沙坦联合疗法较单一药物治疗更能明显改善内皮功能，减低炎症指标。FIELD研究测定9 795例年龄50—85岁的非胰岛素依赖型糖尿病患者非诺贝特的心血管作用，发现该药并不显著降低冠脉事件一级终点，但其使总心血管事件降低（主要为非致死性心肌梗死和血供重建减少）。
在高密度脂蛋白胆固醇较低和代谢综合征的非糖尿病患者，匹格列酮治疗明显增高高密度脂蛋白胆固醇，对脂蛋白颗粒大小、炎症标志物和脂肪激酶产生有利的影响，而不改变三酰甘油、LDL胆固醇或体重。
TZD也对其他代谢综合征参数产生有益的作用，特别是大量的动物实验和临床研究显示，TZD治疗使血压轻度和显著降低。对该类药物的血压作用的37个临床试验荟萃分析发现，与基础测值比较，TZD降低血压4.70／3.79mmHg。与安慰剂相比，TZD血压3.47／1.84mmHg。因此，TZD使收缩压和舒张压均降低，但幅度较小。
四、临床意义
RAAS失调是动脉粥样硬化发生过程中的关键表现。其可引起胰岛素抵抗与内皮功能异常之间的相互关系，在多个点上发生高脂血症与RAAS之间的联系。在具有心血管危险因素的患者，联合应用他汀类、PPAR和RAAS阻断药对内皮功能异常和胰岛素抵抗的作用较单一用药更加明显，这些主要是由于各自独特和相互联系的机制。尽管目前尚无证据提示改善内皮功能可以提高生存率，但某些研究显示，冠状动脉和外周血管的内皮功能单一测定指标对明确冠心病或无症状患者具有一定的预后价值。大组年轻患者的研究显示，内皮依赖性扩张与动脉结构性病变（例如，颈动脉中层厚度）负相关，尤其是内皮依赖性血管扩张最差者。因此，应用某些内皮功能的测定和结构指标以早期发现疾病，可能是有益的。对提高生存率方面还需大规模研究。
在大规模临床试验中，对于正在服用抗高血压治疗药物的患者，普伐他汀和阿托伐他汀并不降低血压。但是，他汀类药物确能明显降低心血管疾病的负荷。联合治疗的附加有益作用与以往临床前和临床研究结果是一致的。例如，降低LDL胆固醇和收缩压均对冠状动脉粥样硬化具有益作用。但是，强化控制易患因素和冠脉斑块的进展的关系尚不完全清楚。对冠心病患者用血管内超声监测动脉粥样硬化斑块的变化，发现低密度脂蛋白胆固醇降低和收缩压正常，可使冠脉粥样硬化进展减慢。这些发现提示需对冠心病患者作强化高胆固醇和高血压控制。
总之，目前主张用联合疗法对动脉粥样硬化和冠心病进行防治。联合疗法正在成为防治具有内皮功能异常和胰岛素抵抗特征性表现的动脉粥样硬化、冠心病和合并存在的代谢性疾病的最佳方法。
（沈卫峰）
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