大量的随机临床研究已经证实，应用他汀类药物降脂治疗可减少心血管疾病患者的病死率和发病率。此外目前的研究已经公认，他汀类药物在心血管疾病的二级预防中具有重要地位。然而，在心血管疾病风险相对较低的患者中，怎样抉择他汀类药物的应用尚存在争议。对于无明确心血管疾病的人群应用他汀类药物进行一级预防，以降低心血管总体风险无疑具有重要价值。但是，在为相对健康的对象开具他汀类药物处方之前，必须考虑总体的绝对风险降低和长期的成本效益问题。目前，需要服用他汀类药物治疗的心血管疾病的阈值和风险水平尚未确立，就一级预防而言，制定相应的指南仍存在诸多问题。本章复习他汀类药物在心血管疾病高危人群一级预防中的相关临床研究，并在此基础上讨论其在心血管疾病一级预防中的地位及目前仍存在的一些问题。
一、他汀类药物在心血管疾病一级预防中的临床研究回顾
在过去的几年内，针对合并有心血管危险因素但无心血管疾病的相对低危患者使用他汀类药物效果的若干大型临床试验研究结果问世，包括西苏格兰冠心病预防研究（WOSCOPS）、空军／德克萨斯冠状动脉粥样硬化预防研究（AFCAPS）、普伐他汀在高危老龄患者中应用的前瞻性研究（PROSPER）、抗高血压和降脂治疗预防心脏事件试验（ALLHAT-LLT）、盎格鲁-斯堪的纳维亚心脏终点试验－降脂治疗组研究（ASCOT-LLA）、英国心脏保护研究（HPS）、阿托伐他汀糖尿病协作研究（CARDS）、阿托伐他汀对非胰岛素依赖型糖尿病预防冠心病终点研究（ASPEN）、日本高胆固醇血症成年人一级预防研究（MEGA）以及瑞舒伐他汀疗效评估干预研究（JUPITER）等，这些研究观察了合并有各种心血管危险因素（如糖尿病或高血压等）但无冠心病病史、胆固醇水平正常或高胆固醇血症患者使用他汀类药物的效果。研究结果见图101－1～图101-3。
WOSCOPS试验首次研究了相对低危患者使用他汀类药物的随访效果。该研究入选了6 595名无心肌梗死病史的男性高胆固醇血症患者，随机分为普伐他汀组（40mg／d）和安慰剂组。平均随访时间为4.9年，结果发现普伐他汀使主要冠脉事件的风险降低32%（HR 0.68；95%CI 0.56～0.88），且总体并发症风险很低。AFCAPS试验观察了在胆固醇正常或低于平均水平的健康男性和女性人群中使用洛伐他汀的结果，发现长期使用洛伐他汀使主要冠状动脉事件的风险降低39%（HR 0.61；95%CI 0.45～0.83）。这两项研究结果证实了应用他汀类药物可降低健康人群发生心血管疾病的风险。PROSPER（2002年）研究则进一步肯定了老年患者使用他汀的疗效，该研究结果显示普伐他汀使低密度脂蛋白（LDL）胆固醇水平降低了34%，并明显降低冠心病病死率和非致死性心肌梗死的发病率，而对卒中风险无明显影响，但普伐他汀组新发癌症诊断高于安慰剂组。由于PROSPER研究中罹患癌症风险明显增加，引发了人们对相对健康人群预防性使用他汀类药物进行一级预防的安全性产生担心。以上3个研究一方面肯定了他汀类药物在心血管病高危患者中一级预防的价值，但仍遗留了不少亟待回答的重要问题，包括他汀类药物在高血压和糖尿病患者中的疗效、对女性患者的应用效果以及有关罹患癌症风险和其他不良反应等。
图101-1 无心血管疾病的高危患者服用他汀类药物降低主要冠状动脉事件发生率
图101-2 无心血管疾病的高危患者服用他汀类药物降低全因病死率
图101-3 无心血管疾病的高危患者服用他汀类药物降低主要脑血管事件发生率
2002—2008年公布的6个新的研究力图回答以上问题。ALLHAT研究（2002年）和ASCOT研究（2003年）结果均表明，对于胆固醇水平正常且至少合并一项心血管危险因素的高血压患者，他汀类药物在降低主要冠状动脉和脑血管事件方面获益是肯定的（尽管这种获益有限），而罹患癌症的风险并未增加。此后相继公布的HPS研究（2003年）、CARDS研究（2004年）和ASPEN研究（2006年）均表明了他汀类药物在胆固醇水平相对低、无心血管疾病的糖尿病患者中的有效性，他汀类药物在降低主要冠状动脉事件和主要脑血管病发生率方面具有积极作用，并且不增加癌症风险。这些研究充分证实了糖尿病患者使用他汀类药物的益处。2006年公布的日本高胆固醇血症成年人一级预防研究（MEGA）表明，普伐他汀使主要冠脉和脑血管事件的发生率较安慰剂比较明显降低，值得关注的是该研究中女性比例较大（约68%），表明他汀对男性和女性具有相同的治疗获益。
2009年公布的JUPITER研究，纳入了17 802名低密度脂蛋白胆固醇正常（＜3.4mmol／L）、高敏C反应蛋白（hs-CRP）升高（＞2.0mg／l）但无明显心血管疾病的研究对象，随机分为瑞苏伐他汀治疗组和安慰剂对照组。随访（平均2年）发现，瑞舒伐他汀显著降低了包括心血管病死亡、心肌梗死、卒中、血管血供重建术、不稳定型心绞痛患者住院率等一级联合终点事件发生率。瑞舒伐他汀使试验组的低密度脂蛋白胆固醇和hs-CRP水平分别降低了50%和37%。与早期的研究比较，JUPITER研究的不同之处是受试者血脂水平正常和hs-CRP水平升高，这些人群发展为心血管疾病的风险为低或中等。因而该研究在预防心脏病学领域具有里程碑式的意义，对于现有降脂药物的应用范围及心血管危险评估策略提出了挑战，是否应当根据JUPITER研究结果扩大他汀类药物的适应证范畴？临床实践中如何恰当应用hs-CRP测定等问题均需回答。
二、他汀类药物心血管病一级预防研究荟萃分析
近期发表的一项大规模荟萃分析结果，为心血管病相对低危患者他汀类药物的使用提供了进一步的证据。该荟萃分析结果显示，在合并心血管危险因素但无明确心血管疾病的男性和女性人群中，应用他汀类药物对降低全因病死率、主要冠脉和脑血管事件方面均具有效性。此项荟萃分析尚进一步评估了男性和女性之间、年轻人与老年人（年龄＞65岁）之间以及糖尿病患者中他汀类药物的疗效是否相似。该荟萃分析包括了来自10项研究的70 388例受试者，其中女性23 681例（34%），糖尿病患者16 078例（23%）。平均随访时间4.1年，结果显示他汀类药物治疗显著降低了全因病死率（OR 0.88；95%CI 0.81～0.96）、主要冠状动脉事件（OR 0.70；95%CI 0.61～0.81）和主要脑血管事件（OR 0.81；95%CI 0.71～0.93）；没有证据显示癌症患病风险增加；临床各亚组之间的治疗效果无显著异质性。该荟萃分析显示，对于合并有心血管危险因素但无确定心血管疾病的患者，使用他汀类药物能够显著改善生存率，主要心脑血管事件风险大大降低。与心血管病二级预防一样，长期使用他汀类药物进行一级预防能使心血管病的相对风险度明显降低。这一结论进一步肯定了JUPITER试验的研究结果，在不同危险分层的更大范围人群中（n＝70 388）验证了他汀类药物对于改善生存率的益处，并显示在临床特定人群中（男性和女性、老年人和糖尿病患者），这种治疗获益无显著差别。
三、他汀类药物应用于更广泛的人群？
尽管目前心血管疾病病死率已有逐步下降趋势，但心血管疾病带来的社会总体负担依然很重。现阶段，他汀类药物治疗仍只限于心血管病患者的二级预防及无确定心血管病但危险因素相对高的人群的一级预防。对一级预防对象需要进行危险分层，即主要基于对糖尿病、高血脂、高血压、吸烟等危险因素的整体考虑。例如，包括SCORE和Framingham评分系统在内的多数风险预测模型，都是通过综合这些危险因素计算总体心血管病风险度。然而，何时开始治疗的阈值风险水平迄今仍未明确。应当意识到，最高风险人群毕竟只占心血管病总体易患人群的少部分，此外，心血管病个体风险预测非常困难，心血管事件发生最多的并不是最高危的那一小部分男性和女性群体，而是发生在数量更多的中危人群中。诚然，在各种风险模型中，高龄和男性总是主要危险因素之一。如果将欧洲SCORE风险模型扩展至老年群体，则几乎所有年龄超过65岁的男性均需接受他汀类药物干预。但现实差距是，这些群体中只有50%～60%一生中会罹患心血管疾病。一些学者主张用个体终身心血管疾病风险概念替代常用的风险模型，但是这种风险评估仍高度依赖于个体危险因素水平，而且也不可能将中等和高风险的患者区分开来。如果存在可靠的风险指标，更具效力的个体风险预测手段将成为现实。遗憾的是目前使用的指标尚缺乏足够的预测效力，比如通过计算机断层扫描测量冠状动脉钙化来判断亚临床动脉粥样硬化，尽管比较昂贵，仍颇具吸引力，但目前没有证据表明其较传统的风险评估指标具有更好的临床预测价值。综上所述，他汀类药物是否应用于更广泛的人群，取决于更加可靠的心血管病风险预测指标的确立。
四、心血管疾病一级预防：阿司匹林与他汀类药物比较
迄今为止，关于对比阿司匹林与他汀类药物在无心血管病患者中一级预防的有效性，尚没有任何研究报道，所有关于两者的比较都是间接的。最近，大量的临床研究和荟萃分析研究了阿司匹林在不同高危人群中一级预防的有效性，结果令人失望。例如在大多数已发表的临床研究中，踝臂指数低（提示动脉粥样硬化）但无心血管病人群每天服用100mg阿司匹林，未能使心血管事件减少。另外一项较大规模的荟萃分析结果显示，阿司匹林在心血管病一级预防中的价值也不确定，出血并发症的增加在很大程度上抵消了血管闭塞性事件的减少（主要是非致死性心肌梗死）。与阿司匹林比较，针对心血管病高危人群的一级预防，他汀类药物不仅更安全而且更有效。毫无疑问是由于胆固醇的降低，而非血小板抑制，前者直接影响到慢性动脉粥样硬化的病理生理过程。
五、他汀类药物应用建议
目前的相关指南，包括新近ATPⅢ和ESC关于他汀治疗的建议，主要的循证医学证据来自他汀类药物干预进行心血管病二级预防的大规模随机对照临床试验。已公布的一级预防研究（包括JUPITER研究）证据支持他汀类药物更广泛的应用，JUPITER研究表明，他汀类药物能够使真正的低危人群取得令人信服的获益，这为他汀类药物在一级预防中的应用提供了进一步的证据。此外，JUPITER研究的对象包括很大比例的女性，显示他汀类药物在女性群体预防心血管终点事件方面与男性具有相似的获益。现今存在的问题是，在危险因素存在但无确定心血管疾病的“健康人群”中，何时开始他汀类药物治疗还不明确，即开始应用的确切风险阈值尚未确定。另一方面，现有的研究证据尚无法明确，哪些特定人群可从他汀类药物的长期应用中获益，准确识别包括不同年龄、性别在内的可获益人群仍然是一大挑战。除标准的心血管危险因素评估之外，结合辅助诊断措施及预后评估方案以提高风险预测准确度，指导他汀类药物一级预防可能是未来很有价值的研究方向。目前比较明确的是，对心血管病高危人群，如合并有高血压、高胆固醇血症等危险因素，年龄大于65岁的男性，或是合并糖尿病等危险因素的女性，长期应用他汀类药物可明显获益。
六、关于他汀类药物治疗的成本效益
Brugts等发表的荟萃分析显示，在无心血管疾病，但总体风险并不低的男性和女性“健康人群”中，年总体病死率为1.4%左右，致死性和非致死性心脑血管事件的年发生率分别约为1.1%和0.6%，这与低危患者二级预防研究中报道的事件发生率并无明显差异。然而，荟萃分析研究人群总体的绝对治疗获益却低于1%，绝大多数需要预防某一个事件。大量人群治疗数年后才能预防一个致死性事件，降低全因病死率约0.5%。Jasper详细计算了他汀类药物一级预防的成本效益，用一般剂量的他汀类药物如20mg／d辛伐他汀，治疗4.9年左右将花费大约110美元（每片约0.06美元）。根据上述荟萃分析结果统计，为了预防1个心血管事件死亡，约170名患者需要长期服用他汀类药物，治疗4.9年将耗资约为18 000美元。但病死率不是唯一用来评估疗效的方法，对大多数临床医生而言，非致命性心血管疾病的预防更是他汀类药物治疗的合理理由，而以降低心血管终点事件为治疗目标的对象则更多。根据另一荟萃分析结果，为减少一个主要冠状动脉事件（他汀类药物治疗人数为79人）将耗资约9 000美元。尽管目前他汀类药物已较前便宜，但是用以筛查和后续治疗的费用不可不计。循证医学研究与临床实践中或许也应考虑成本效益问题。
七、结 论
已有令人信服的研究证据表明，他汀类药物的一级预防能够减少主要心脑血管事件、改善生存率。而且，在临床特定人群中，如不同年龄、性别、糖尿病患者等，他汀类药物治疗具有相似的有效性。对于心血管疾病风险增加的人群，长期使用他汀类药物的获益不可忽略。通过使用他汀类药物可使高危人群心血管疾病的总体负担得到实质性降低；对于心血管病中危人群的管理，主要是改变生活方式，但必要时亦应药物干预。总之，尽管长期使用他汀类药物的成本效益还需要进一步评价，但其长期治疗的获益不容忽视。
目前存在的问题是，何时开始他汀类药物治疗？即心血管疾病的风险阈值水平仍未确定。通过建立临床预测模型，结合危险指标来确定最合适的起始治疗阈值是今后研究的重点方向之一。关于他汀类药物在心血管疾病一级预防中的应用指南的制定，除需要综合这些危险指标评估外，并需公布这些治疗的成本效益。
根据目前的循证医学证据，他汀类药物应考虑用于年龄大于60岁的男性和女性糖尿病患者；对于合并危险因素的65岁以上男性及70岁以上的女性也应该慎重考虑使用；对于年龄更大的患者，相对小剂量的他汀类药物已足够。
（杨天和）
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