心力衰竭患者利尿药应用的优化

心力衰竭是一种发病率、住院率和死亡率均高的临床综合征，是多种心血管疾病导致死亡的最后通道。尽管在心力衰竭的一级预防和疾病管理方面进行了改进，其高病死率、高再住院率和高医疗费用仍使临床医师面临严峻的挑战。利尿药是改善心力衰竭症状的主要药物之一，其作用机制主要是，通过直接作用于肾对溶质和水的重吸收而遏制心力衰竭时的钠水潴留、减少静脉回流而减轻肺淤血，降低心室充盈压（即前负荷）改善心功能，延缓心腔扩大的进展。

一、常用利尿药种类及其作用

根据作用部位、作用机制和药效的不同，利尿药分以下几类：襻利尿药、噻嗪类利尿药、保钾利尿药、碳酸酐酶抑制药和渗透性利尿药。目前常用于心力衰竭治疗的利尿药主要有三类。

第一类为襻利尿药，也称强效利尿药。代表药物为呋塞米（速尿）、布美他尼（丁尿酸）、托拉塞米（特苏尼）及依他尼酸（利尿酸），临床上常用呋塞米、布美他尼及托拉塞米。这三种利尿药对K＋代谢影响最大的为呋塞米，其次为布美他尼，托拉塞米影响最小。布美他尼生物利用度优于其他襻利尿药，一般布美他尼0.5mg利尿作用相当于20mg呋塞米。此类利尿药主要作用于肾小管髓袢升支粗段，干扰K＋-Na＋-2C1－共同转运系统，产生强大的利尿作用。与其他种类利尿药的区别在于：①不仅作用于肾小管髓襻，而且对肾小管其他各段均有作用；②可扩张肾小管，降低肾血管阻力，致肾血流量增加，尤其是肾皮质深部血流量增加，并使肾小管血流量增加同时不降低肾小球滤过率，增强其利尿作用，还有可能预防急性肾衰竭发生；③呈明显剂量－效应关系，加大剂量利尿作用增强；④可扩张静脉，迅速增加静脉容量，降低肺毛细血管楔压，有利于急性左侧心力衰竭和肺水肿的治疗。

第二类为噻嗪类利尿药，也称中效利尿药。代表药物为氢氯噻嗪、氯噻嗪及苄噻嗪，临床常用氢氯噻嗪。此类药物可抑制远曲肾小管前段和近曲肾小管对氯化钠的重吸收，从而增加远曲肾小管和集合管的Na＋-K＋交换，使K＋分泌增加，并能抑制磷酸二酯酶活性，减少肾小管对脂肪酸的摄取和线粒体氧耗，从而抑制肾小管对Na＋、Cl－的主动重吸收。由于此类药物使肾小管对Na＋、水的重吸收减少，肾小管内压力升高，流经远曲肾小管的水和Na＋增加，促使致密斑通过管－球反射，使肾内肾素、血管紧张素分泌增加，致肾小管收缩，肾血流量下降，肾小球入球和出球小动脉收缩，肾小球滤过率也随之下降。因此，此类药物利尿作用不如髓襻利尿药。据研究噻嗪类利尿药仅使滤过Na增加5%～10%，自由水排泄减少，当肾功能中度受损时（肌酐清除率＜30ml／min），则噻嗪类利尿药丧失其利尿作用。根据研究，氢氯噻嗪100mg／d就已达最大效应（剂量－效应曲线已达平台期），再增量亦无效。

第三类利尿药为保钾利尿药，其结构与醛固酮相似，为醛固酮的竞争抑制剂，代表药物为螺内酯、氨苯蝶啶及阿米洛利，临床常应用螺内酯。这类利尿药主要作用于远曲小管末端和集合管的皮质段，阻断Na＋-K＋和Na＋-H＋交换，使Na－、Cl－和水排泄增加，K＋、Mg2＋和H＋排泄减少。由于此类利尿药仅作用于远曲肾小管和集合管的皮质段，而且仅于体内存在醛固酮时才能发挥其利尿作用，为保钾低效利尿药。

二、利尿药治疗的适应证

所有心力衰竭患者，有液体潴留的证据或曾有过液体潴留者，均应给予利尿药。NYHA心功能Ⅰ级患者，一般不需应用利尿药。对有液体潴留的证据，应用利尿药后心力衰竭症状得到控制的患者，在一段时间内仍需继续使用利尿药，但利尿药不能作为心力衰竭的单一治疗药物。

三、慢性心力衰竭利尿药的治疗

当慢性心力衰竭患者出现心力衰竭时，有肺或全身性静脉淤血引起的症状和体征，应用利尿药能有效缓解其症状和体征。利尿药能激活心力衰竭症状轻微患者的肾素－血管紧张素－醛固酮系统，一般应与ACEI／ARB联合应用。由于襻利尿药的高效性，大多患者一开始就被给予襻利尿药而不是噻嗪类利尿药。根据患者具体病情来决定利尿药剂量。一般情况下，襻利尿药适用于中重度心力衰竭患者。噻嗪类利尿药可与袢利尿药合用治疗顽固性水肿，但应特别注意避免出现脱水、低血容量、低钠血症或低钾血症。在利尿过程中，监测血钾、钠、肌酐水平极其重要。而且应该注意，过度利尿引起容量不足和低钠血症时，联合ACEI或ARB治疗可能会增加出现低血压和肾功能障碍的风险。如果利尿药联合ACEI、ARB或醛固酮拮抗药治疗，不需要常规补充钾。当保钾利尿药（包括醛固酮拮抗药），与ACEI或ARB联合使用时，需注意高钾血症的发生，对这类病人必须严格检测血电解质。避免应用非醛固酮拮抗药的保钾利尿药。GFR低于30ml／min时停用噻嗪类利尿药，因为此时使用噻嗪类利尿药已无利尿作用。与其他保钾利尿药比较，一般优先选用醛固酮拮抗药。利尿剂从小剂量开始逐渐增加直至淤血症状和体征改善。注意调整利尿药药量，主要根据症状、体征和体重调整，以避免出现肾衰竭和脱水，尤其是在回复到干体重后，目标是以最低有效剂量维持“干体重”。利尿剂过量有可能导致肾功能受损和耳毒性。慢性心力衰竭利尿药药量和用法见表102-1。

表102-1　利尿药治疗慢性心力衰竭的药量（2008年欧洲心脏病学会急慢性心力衰竭诊断治疗指南）

（续 表）

四、急性心力衰竭利尿药的治疗

（一）襻利尿药的使用

适应证：静脉利尿药建议在急性心力衰竭患者存在继发充血或容量超负荷时应用（表102－2）。

表102－2 急性心力衰竭中利尿药的药量及应用（2008年欧洲心脏病学会急慢性心力衰竭诊断治疗指南）

在急性心力衰竭患者治疗中，建议的初始剂量是注射呋塞米20～40mg（0.5～1mg布美他尼；10～20mg托拉塞米）。应监测尿量以评估治疗效果。

此外，根据肾功能和长期口服利尿药情况，静脉注射呋塞米的剂量可能会增加。对该类患者，在最初药量之后应考虑连续静脉注射，但一般情况下呋塞米总药量保持在第一个6小时内＜100mg，第一个24小时内＜240mg。

（二）襻利尿药与其他利尿药合用

噻嗪类利尿药结合髓襻利尿药可能对于利尿药抵抗的患者有效。对于急性心力衰竭容量超负荷的患者，噻嗪类（氢氯噻嗪25mg口服）及醛固酮拮抗药（螺内酯，依钠普利25～50mg口服）可与襻利尿药合用。低剂量联合用药比使用高剂量的单一药物往往更有效且不良反应较少。

（三）襻利尿药治疗心力衰竭的效果和争议

襻利尿药主要以呋塞米（速尿）为代表，作用于肾小管髓襻升支粗段，在排钠的同时也排钾，为强效利尿药，亦可称为排钾利尿药（NPSD），NPSD能及时缓解心力衰竭患者的症状和体征，是治疗心力衰竭的基石。但是目前缺乏大量的随机试验来评价NPSD在治疗HF的安全性和最佳给药的药量。国际注册（international registries）的大量数据及多个大型临床试验的数据表明，超过80%的HF患者正在接受NPSD的治疗，并且大多数患者使用的是襻利尿药。

在过去的40年里，没有大型的多中心随机对照临床试验研究来指导NPSD在心力衰竭患者中的应用，大部分依据小型的非随机临床试验来指导，因此，对它们的最佳给药剂量和给药方式并不清楚。越来越多的文献显示，无论是在慢性还是急性心力衰竭，使用NPSD增加患者的病死率及再住院率，特别是使用大剂量时。其不良反应包括电解质紊乱、低血压、神经激素的激活及肾功能恶化。

在一个对6 797例所记录的左心室收缩功能障碍和射血分数小于36%的左心功能不全患者中进行的回顾性分析（SOLVD）显示，患者在接受NPSD治疗时的基线比没有接受NPSD治疗的患者更有可能发生心律失常死亡。在潜在的混杂因素（疾病的严重程度、合并症和伴随疾病的药物使用）调整后，NPSD的使用仍然与心律失常的死亡显著相关。相反，保钾利尿药，单独或与NPSD联合使用没有独立的增加心律失常死亡的风险。

同样，在对轻度至中度慢性心力衰竭的非卧床患者进行40个月的随访（DIG试验）中，结果提示NPSD增加了心衰患者死亡的风险、心血管死亡、进展性心力衰竭、猝死和住院率。

一个单中心研究对1 354例平均射血分数为25%、NYHA心功能分级Ⅲ～Ⅳ级的晚期心力衰竭患者进行研究发现，增加NPSD剂量，生存呈线性下降（83%、81%、68%和53%的NPSD四分位数分别为0～40、41～80、81～160、超过160mg）。经过对重要的协变量的调整，NPSD的使用仍然是各种原因的病死率的独立预测因素。但在这个试验NPSD剂量四分位数的最高剂量组中，其射血分数、血清钠水平和血红蛋白水平均较低，尿素氮和肌酐水平相对高，均可能是潜在的混杂因素，从而影响了分析的结果。

在肺动脉导管检查对充血性心力衰竭的影响评估研究（ESCAPE研究，包括395例左心室收缩功能障碍致严重失代偿性心力衰竭的住院病人）中发现，增加NPSD剂量（主要是呋塞米）和6个月的病死率之间存在一个强大的剂量反应关系，尤其是呋塞米的剂量约每天300mg时。在调整预测病死率的基线变量后利尿药仍然是一个重要的预测死亡率的预测因子。

美国急性失代偿性心力衰竭国家注册研究（ADHERE）的研究者最近已探讨了静脉使用髓襻利尿药对急性心力衰竭住院患者的影响，一共分析了62 866名接受小于160mg和19 674名接受至少160mg呋塞米治疗的患者。结果表明，接受低到中等剂量髓襻利尿药的心力衰竭住院患者比大剂量静脉注射髓襻利尿药的心力衰竭住院患者有较低的住院死亡率，并且较少出现肾功能恶化，重症监护室（ICU）住院及总住院日均缩短。

托拉塞米因为其更好的生物利用度和醛固酮拮抗活性引起了学界的关注。在一个单中心对234名任何病因引起的慢性收缩性心力衰竭的患者的开放试验中，随机给予托拉塞米（20～80mg）或呋塞米（80～160mg）治疗。经过一年的随访，托拉塞米组的患者因心力衰竭或所有心血管原因而再住院比呋塞米组减少。

此外，托拉塞米充血性心力衰竭试验（TORIC试验）是一项开放、非随机、在231家上市的监测中心进行的试验，其中包括1 377例NYHA分级Ⅱ～Ⅲ级病情稳定的慢性心力衰竭患者。根据相同的年龄、性别、NYHA心功能分级对每一个预定的患者的编码进行配对。每对中，一个患者接受托拉塞米10mg，另一个患者允许使用任何其他利尿药或使用利尿药联合治疗，包括每日40mg呋塞米，标准药物治疗（ACEI或ARB，β受体阻滞药和醛固酮阻断剂）。经过1年的随访，托拉塞米组患者的死亡率降低（2.2%vs 4.5%）、心功能改善（LVEF 45.8% vs 37.2%）及显示了较低的低钠血症发生率（12.9%vs 17.9%）。但在这项研究中所采用的广泛的纳入标准和较少的排除标准是一个重要的偏倚，对结果可能有较大的影响。

以上文献资料主要为回顾性资料，而且在入选病人、治疗基线的LVEF、血清电解质水平、血清肌酐及肾小球滤过率等方面均影响其分析结果，故还需进一步的研究。所以对于急性和慢性心力衰竭（明显钠水潴留）患者仍建议使用NPSD，但是需注意大剂量NPSD可能会产生各种不良后果。迄今为止，由于托拉塞米和美托拉宗的大型前瞻性随机试验不足，这些药物在治疗心力衰竭患者时的安全性和疗效尚没有明确的结论。

（四）应用襻利尿药时应注意的问题

1.低钾血症 NPSD，特别是噻嗪类和呋塞米，引起剂量依赖性低钾。尽管接受高剂量NPSD治疗只有不到10%～15%的患者出现严重低钾血症（＜3.0mEq／1），但是低钾血症有可能诱发室性心律失常，使患者生命受到严重威胁。尿钾的流失主要有两个原因：心力衰竭或利尿药引起的容量减少致醛固酮分泌增加和心力衰竭引起神经激素激活。这种情况常见于间歇注射利尿药时。

在SOLVD研究中，NPSD使血清钾和镁的水平显著下降，这两者都可能使排钾利尿药组心律失常死亡的危险几乎增加了近一倍，特别是在左室收缩功能不全继发于缺血性心脏病的患者。在这个试验中，保钾利尿药单独或与NPSD联合使用并不是使心律失常死亡风险增加的独立因素。

在较早的Eshaghian等人的研究中，具有最高四分位数的NPSD剂量（＞160mg）2年的病死率、死亡和紧急移植数显著增加，并加速心力衰竭患者的死亡，特别是猝死。

因此，NPSD所导致的低血钾的发生可能使心力衰竭住院患者猝死而使得死亡风险增加，特别是在有严重的收缩功能障碍的心肌缺血患者。出于这个原因，在大剂量使用NPSD时应该密切监测血钾浓度，必要时应补钾。

2.低血压 低血压常见于应用NPSD治疗，由于血容量迅速减少和直接的静脉扩张导致前负荷减少。此外，通过削弱血管紧张素Ⅱ和NPSD联合ACEI对肾小球出球小动脉的收缩的影响，可能会降低肾血流灌注和肾小球滤过率。另外，低血压可能会导致冠状动脉灌注减少，这种情况约占所有心力衰竭患者的一半，特别是对冠心病患者，这有可能会导致心肌损伤和左心室功能不全的进展。

3.纤维化 NPSD，特别是呋塞米，可以促进心肌纤维化，确切的机制目前还不清楚。心肌纤维化可能是导致心力衰竭恶化和室性心律失常的辅助机制。

相反，保钾利尿剂、如螺内酯，依普利酮和坎利酮，有抗纤维化和抗重塑效应，减少早期心力衰竭或者急性心肌梗死继发心力衰竭病人猝死的发生。因此，小剂量使用保钾利尿药有助于降低NPSD发生低血钾的不良反应。大剂量保钾利尿药也可产生利尿作用，可以通过使用它们来尽量减少NPSD的使用。

4.神经激素的激活 在小型研究中已经证明髓襻利尿药对肾素血管紧张素醛固酮系统和交感神经系统的激活与左心室功能不全的进展有关。这些观点已被SOLVD试验的亚组研究证实。在左心室功能不全患者中，去甲肾上腺素、心房利钠因子、精氨酸加压素、血浆肾素活性的浓度均显著高于正常对照者。在左心室功能障碍而没有心力衰竭的未接受利尿药治疗的住院患者其血浆肾素活性正常，而在接受利尿药治疗的患者血浆肾素活性显著升高。

此外，间歇静脉推注与增强神经激素激活有关。这可以解释短期血压突然增加和全身循环阻力增加的自相矛盾，有时在单次快速静脉注射呋塞米后可以马上观察到心排血指数同样在下降。因此，目前已有提倡在心脏手术后和在严重老年心力衰竭患者持续静脉小剂量输注襻利尿药来减少利尿药的毒性和增加疗效。一个由8个试验组成包括254名患者的循证医学数据库资料提示，持续静脉输注比静脉推注利尿药具有更好的安全性。而利尿作用比较持久的药物（如托拉塞米）较少产生神经激素的激活，可以推荐在这一类患者中使用。

5.心肾综合征 广义的心肾综合征是指心脏和肾脏中一个器官对另一个器官的功能损害不能进行代偿时，形成恶性循环，最终导致心脏和肾功能的共同损害。狭义的心肾综合征是特指慢性心力衰竭（CHF）患者出现的进行性肾功能损伤，并导致肾功能不全。中度肾功能不全定义为肾小球滤过率小于59ml／min·m2或血清肌酐升高0.3mg／dl。在心力衰竭的患者中大约为20%。

NPSD引起肾功能不全的原因，主要是由于低血压（减少前负荷）导致肾灌注减少和（或）一系列神经激素的活化导致了“血管运动性肾病”，心肾综合征是可逆的，特别是在早期的时候。但是在心力衰竭患者使用ACEI或ARB作为常规的治疗时有可能使它恶化。心肾综合征可能导致利尿药抵抗，特别是在神经激素已经升高的早期左心室功能不全患者，常常迫使医生增加利尿药的剂量或使用噻嗪类利尿药联合襻利尿药来提高利尿效果，从而形成恶性循环，导致肾功能损害的进一步发展。

事实上，肾功能不全是心力衰竭患者存在较高病死率的一个最主要的因素，它可以预测进展中的心力衰竭患者的死亡，因此它是心功能不全加重的一个迹象和（或）因素。

为了提高利尿效果，据相对较小的随机研究报道，在有足够的钾补充药的基础上，高渗盐溶液加排钾利尿药（呋塞米或托拉塞米），可以加强难治性心力衰竭患者的每日利尿和利钠效果，并可能减少长期病死率。然而，这种联合治疗还需要大型的临床试验验证。

鉴于以上的不良反应，应该减少大剂量NPSD在症状和体征得到充分的控制的心力衰竭患者中的使用。如果必须要用排钾利尿药，则应该使用最小有效剂量。在急性失代偿患者，持续静脉滴注比周期性的静脉推注更安全、更有效。应用醛固酮阻断药和血管扩张药作为辅助治疗以减少排钾利尿药的使用剂量。

（五）保钾利尿药的不良反应

1.高钾血症最为常见，尤其是单独用药、进食高钾饮食以及存在肾功能损害、少尿、无尿时。螺内酯即使与噻嗪类利尿药合用，高钾血症的发生率仍可达8.6%～26%，且常以心律失常为首发表现，故用药期间必须密切监测血钾和心电图。

2.胃肠道反应，如恶心、呕吐、胃痉挛和腹泻。螺内酯有报道可致消化性溃疡，此类药物还可致低钠血症。阿米洛利可致高钙血症。

3.氨苯蝶啶和阿米洛利可致血液系统损害。肝硬化患者服用此类药物可发生巨幼红细胞性贫血。氨苯蝶啶抑制二氢叶酸还原酶，引起叶酸缺乏。

4.较少见的不良反应还有抗雄激素样作用或对其他内分泌系统的影响，长期服用本类药物在男性可致男性乳房发育、阳萎、性功能低下，在女性可致乳房胀痛、声音变粗、毛发增多、月经失调、性功能下降。

5.螺内酯可致暂时性血浆肌酐、尿素氮升高（罕见），主要与过度利尿、有效血容量不足引起肾小球滤过率下降有关；报道长期服用氨苯蝶啶肾结石的发生率为1／1 500。其机制可能是由于氨苯蝶啶及其代谢产物在尿中浓度过饱和，析出结晶并与蛋白基质结合，从而形成肾结石。少见过敏反应。

（六）噻嗪类利尿药的不良反应

1.心脏毒性 1987年美国著名心脏专家Kaplan等认为氢氯噻嗪不能减少心肌梗死发生率，美国多项危险因子干预试验发现原发性高血压伴心电图异常者，用利尿药后猝死率增加。

2.低钾血症 用噻嗪类使肾小管在排钠同时排钾，引起低钾血症。

3.糖代谢异常 噻嗪类利尿药具有直接抑制胰岛B细胞功能的不良反应，虽然这一不良反应极其轻微，但长期用药可致空腹血糖升高，糖耐量降低并增加原发性高血压病人的胰岛素抵抗。

4.脂代谢异常 氢氯噻嗪长期应用可引起脂肪代谢紊乱，主要是影响脂肪酶的活性，使三酰甘油分解代谢减少三酰甘油升高；也可引起轻度胆固醇增加。

此外，此类利尿药还可使尿酸升高，致阳萎、肌肉痉挛等。

（七）新型利尿药

1.加压素拮抗药 加压素是一个九肽激素，通过外周血管上的V1受体和肾的V2受体调节血浆渗克分子浓度，从而促进水分的保持。加压素拮抗药通过拮抗加压素V2受体具有排水不排钠的特点，特别适用于心力衰竭合并低钠血症的水肿的患者。

EVEREST研究是随机、双盲、安慰剂对照的临床试验，4 133例射血分数降低和病情恶化的心力衰竭住院患者随机使用30mg的V2受体拮抗药托伐普坦，观察其短期（7天及出院前）和长期（平均追踪9.9个月）治疗对病死率的影响。结果表明，短期应用托伐普坦，容量负荷加重的心力衰竭患者气促和水肿明显减轻，临床状况明显好转，与对照组相比达到显著差异。但是，长期治疗未见病死率的降低，心血管死亡及住院的复合终点无显著性差异。在整个研究中，托伐普坦改善了低钠或使低钠患者血清钠正常化。但是，这种改善并没有使临床获益。

在一个随机、双盲、安慰剂对照的试验中，对170名急性失代偿性心力衰竭住院患者进行研究，对V1A／V2受体拮抗药考尼伐坦的疗效和安全性进行了测试。考尼伐坦（起始剂量为20mg，24h持续静脉输注40mg，80mg或120mg／d），24h尿量比安慰剂明显增加，并且有很好的耐受性，无电解质紊乱或心律失常。然而，这些研究结果还需要在心力衰竭患者的大型队列研究中证实。

2.腺苷受体拮抗药 腺苷1受体（A1）位于入球小动脉和近端小管动脉等微动脉处，促进血管收缩和肾小球－肾小管的反馈，从而调节肾小球滤过率。（A1）受体拮抗药诱导利尿和尿钠排泄而不会对心脏和肾功能产生不良影响。

PROTECT研究是一项对301例急性心力衰竭和肾功能不全住院患者的随机、安慰剂对照和剂量探索的临床试验。给予rolofylline（一种腺苷A1受体拮抗药）10mg，20mg或30mg持续静脉输注3d，每天4h并静脉注射襻利尿药。与安慰剂相比，rolofylline组有更大比例的患者显著或者适度改善呼吸困难，并较少发生心力衰竭恶化或肾功能恶化。30mg治疗组有因心血管原因或肾原因再入院的趋势。目前，一个大型的试验正在进行中，以确认这项初步研究的有益成果。

3.脑钠肽（B型利钠肽） 奈西立肽是注射用重组脑钠肽，它于2001年8月经FDA批准在美国上市，用于急性失代偿性心力衰竭患者的临床治疗。它具有扩张动脉和静脉、利尿排钠、抗交感神经系统兴奋、降低血浆醛固酮和内皮素的作用，能迅速改善急性CHF患者的血流动力学和临床状况，降低住院率和病死率，对慢性CHF和围术期心功能不全的患者同样具有很好的疗效。但奈西立肽治疗急性心力衰竭安全有效性的ASCEND-HF研究引起了广泛争论。ASCEND-HF研究纳入7 141例严重急性心力衰竭患者，在标准治疗基础上分别给予奈西立肽或安慰剂治疗。结果显示，与安慰剂组相比，奈西立肽治疗组患者用药后6h呼吸困难症状轻度改善（13.4%vs 15.0%），用药后24h呼吸功能明显改善（30.4%vs 27.5%）。用药30天后，与安慰剂组相比，奈西立肽治疗组患者的病死率和心力衰竭住院率轻度降低（9.4%vs 10.1%），但无统计学意义。研究结果还显示，患者接受奈西立肽治疗后，肾功能障碍或死亡风险并未显著增加。该研究证实了奈西立肽的安全性，但是，却得出在标准药物治疗基础上，加用奈西立肽并未给急性心力衰竭患者带来额外的临床获益。目前出院后对于奈西立肽的使用及剂量主要根据医生的经验和病人的症状来决定，非标准化的治疗方案。

近期我国生产的注射用重组脑钠肽进行的急性心力衰竭四期临床试验的结果提示，它明显改善急性心力衰竭病人的症状、无明显不良反应。

（八）利尿药抵抗

所谓利尿药抵抗是指在减轻水肿的治疗目标尚未达到之前，利尿药的利尿作用减弱或消失的临床状态，其在慢性严重心力衰竭或长期应用利尿药的患者中比较常见，并与总病死率、猝死和泵衰竭导致的死亡独立相关。

1.利尿药抵抗的原因 主要包括以下几点。

①血容量不足（包括低白蛋白血症）；②神经内分泌激活；③容量丢失后反跳性钠离子重吸收；④远端肾单位肥大；⑤肾小管分泌减少（肾衰竭，非甾体抗炎药）；⑥肾灌注减少（低心排血量）；⑦口服利尿药肠道吸收受损；⑧对药物或饮食控制（摄入高盐）的依从性差。

2.利尿药抵抗的处理（2005年欧洲心脏病学会急性心力衰竭诊断和治疗指南） 克服利尿药抵抗的方法有很多，对于不同的患者应采取个体化措施。

（1）根据电解质检查结果限制钠和水摄入。

（2）血容量不足时适当补液或低白蛋白血症时补充白蛋白。

（3）增加利尿药剂量和（或）给药次数。

（4）静脉给药（疗效优于口服给药），采用弹丸式注射，或静脉输注（疗效可能优于大剂量弹丸式注射）。

（5）联合用药：①呋塞米＋氢氯噻嗪；②呋塞米＋螺内酯；③美托拉宗＋呋塞米（这种联合在肾衰竭患者同样有效）。④利尿药与多巴胺或多巴酚丁胺联合使用。⑤减少ACEI剂量或使用很小剂量的ACEI。如果上述治疗方法均无效，考虑使用超滤或血液净化。

（九）利尿药与其他药物间相互作用

在应用利尿药过程中，要注意利尿药与其他药物之间的相互作用，否则可减轻利尿药利尿作用，并带来一些较为严重的不良反应。

非类固醇类抗炎药可增加髓襻厚段对水的吸收，因此能削弱髓襻利尿药和噻嗪类利尿药的疗效，这类药物还可通过减少肾素和醛固酮的分泌引起高钾血症，因此联合使用非甾体类药物和保钾类利尿药有引起高钾血症的危险。此外还有其他一些药物可影响钾的排泄，如血管紧张素转化酶抑制药和氨苯蝶啶，如果联合使用保钾类利尿药也易引起高钾血症。

襻利尿药及噻嗪类利尿药与肾上腺皮质激素、促皮质素及雌激素合用，也可降低襻利尿药和噻嗪类利尿药的利尿作用，并增加电解质紊乱（尤其低钾血症）的发生率。髓襻利尿药与苯妥英钠、丙磺舒合用，可使其利尿作用减少。

一些有机酸如丙磺舒可减少近端小管分泌噻嗪类和襻利尿药；而一些有机碱如三甲氧苄啶和组胺-2受体拮抗药，可与阿米洛利和氨苯蝶啶竞争分泌，从而削弱利尿药的疗效。螺内酯可以抑制远端肾小管对地高辛的分泌，减少地高辛的清除，使其血药浓度显著升高。临床使用时应注意洋地黄中毒。

（董吁钢 韦武龙）