当前，利尿药已成为心力衰竭治疗的基础疗法，2008年欧洲和2009年美国心力衰竭治疗指南都把利尿药作为现有水钠潴留或曾有水钠潴留心力衰竭患者的推荐用药（Ⅰ类C级）。实际应用中，ADHERE注册研究也显示，88%的心力衰竭患者使用了利尿药。可见，无论理论还是实践上，利尿药都成为了当今治疗心力衰竭的重要基石。然而，一些大型心力衰竭治疗临床试验的回顾性分析结果却显示，无论是全因死亡还是心血管事件的发生率在静脉利尿药使用组均明显增高，而且随利尿药用量的递增而递增。因此，静脉应用利尿药对心力衰竭病人而言有可能是一把双刃剑，应该引起临床医生的高度重视。
一、静脉应用利尿药治疗心力衰竭的优越性
大多数急、慢性左侧心力衰竭存在不同程度的水钠潴留和肺淤血，静脉应用的利尿药通过强烈抑制肾小管水钠的重吸收能迅速、有效地降低循环负荷，解除肺淤血引起的呼吸困难和体循环淤血引起的水肿。尤其是其缓解心力衰竭水钠潴留的“快速性”是其他治疗心力衰竭的药物（如洋地黄、血管紧张素转化酶抑制药（ACEI）及血管紧张素Ⅱ受体拮抗药（ARB），β受体阻滞药）远远无法达到的。因为静脉应用利尿药的这些作用能在5～10min内起效，1～1.5h内达高峰，维持2～6h，它们能在增加20%～25%的尿钠排出同时排出大量体内水分，即使在中度肾功能减低时仍然有效。实践证明，单纯用ACEI难以代替利尿药减少肺水肿和肢体水肿的发生。Andrews等采用随机对照、交叉试验，发现利尿药呋塞米与多巴胺受体激动药异波帕明相比，呋塞米明显减少急性肺水肿发生（0／14vs 4／14）和改善运动耐力，认为这与呋塞米明显增加尿钠、尿量排出有关。但是，非常有意思的是，尽管利尿药在心力衰竭的治疗中应用广泛，迄今为止，却没有大型、多中心、随机对照试验以证实利尿药对心力衰竭病人的好处。因此，上述的《心力衰竭治疗指南》对利尿药治疗心力衰竭的推荐证据也仅为C级。之所以出现这样的现象，主要与利尿药的短期疗效太确切，目前尚无可代替它的药物让人们采用不用利尿药治疗心力衰竭、尤其是治疗急性左侧心力衰竭的长期随机对照试验有关。
二、静脉应用利尿药治疗心力衰竭的负面表现和可能的机制
（一）静脉应用利尿药治疗心力衰竭的负面表现
利尿药包括口服和静脉使用两种剂型，根据作用原理主要包括作用于亨氏襻的襻利尿药、作用于远曲小管的噻嗪类利尿药和作用于集合管的氨苯蝶啶、螺内酯。目前用于静脉途径给药的主要是袢利尿药，如呋塞米（furosemide）、托拉塞米（torasemide）、布米他尼（bumetanide）等。近年来，一些回顾性分析的结果显示静脉应用的利尿药可能对心力衰竭患者产生不利的影响。
急性失代偿性心衰国家注册研究（ADHERE）62 866个接受＜160mg和19 674个接受≥160mg静脉呋塞米的注册患者比较显示，使用大剂量呋塞米组住院病死率和肾损害发生率明显升高、住院时间和需要住ICU时间明显延长。来自ESCAPE研究的资料显示病死率与静脉利尿药用量明显相关。DIG研究则显示使用利尿药（包含静脉和口服袢利尿药）与高的全因病死率（HR1.31）、全因再住院率（HR1.15）、因心力衰竭再住院率（HR1.37）相关。虽然，这些研究由于是回顾性的，尚不足以说明一定是使用利尿药造成的不良后果，不良后果也可能与需要用大剂量利尿药者本身心功能较差、预先存在肾功能减低、合并使用的药物较多等有关。但是，提醒我们，利尿药尤其是大剂量使用静脉利尿药存在增加患者不良预后发生率的可能。
（二）静脉应用利尿药治疗心力衰竭负面影响的可能机制
1.低血压 伴有水肿的心力衰竭病人表面上看体内水容量是增多的，因为患者往往表现为体重增加。实际上，由于毛细血管静水压的增高，血液内的水分渗出到压力较低的组织中并潴留在那里，因此血管内液体容量不是增高而是减低。静脉利尿药强力利尿使血容量迅速下降，加上襻利尿药本身的血管扩张作用（主要是大静脉的扩张）造成回心血量的进一步降低，前负荷不足加之心脏疾病本身心肌收缩力下降（如缺血性心脏病、心肌病等）可使心排血量迅速下降而导致低血压。低血压可以造成心、脑、肾等重要器官的低灌注，尤其是本身动脉有病变的冠心病和肾动脉硬化病人，更易因此发生器官功能的下降，引发多种事件，使病人的预后变差。
2.电解质异常 目前静脉应用的利尿药均为排钾的襻利尿药。这类药物除了抑制髓襻升支钠、氯的重吸收外，也抑制钾、镁、钙的重吸收，同时由于进入集合管的钠增加，钠－钾交换增强也使钾排出增加。此外，利尿造成的血容量下降可以激活肾素－血管紧张素－醛固酮系统（RASS），使醛固酮分泌增加，后者可促进集合管钾离子分泌。因此，静脉应用的利尿药，尤其是大剂量使用时容易发生低钾、镁。由于继发的甲状旁腺激素上调可以通过增加集合管的钙重吸收，患者往往不会发生低钙血症。血钾、镁的降低已证实容易导致心律失常尤其是有致命性的室性心律失常的发生。SOLVD研究发现使用排钾利尿药的心力衰竭患者血钾水平明显降低（4.32vs 4.40mEq／dl，P＜0.000 1），相应地，该组患者心律失常病死率明显升高，即使在对其他合并变量（包括疾病严重程度、合并临床用药、合并的临床疾病等）进行调整后仍然升高（RR：1.33，P＝0.02），而使用保钾利尿药或合并使用保钾利尿药组心律失常病死率则无明显升高（RR：0.90，P＝0.6）。
3.肾功能恶化（worsening renal function，WRF） WRF通常定义为治疗期间血肌酐升高≥25%（或≥0.3mg／dl）。WRF的心力衰竭患者病死率较高。有诸多因素可以导致心力衰竭患者的WRF，其中，使用静脉利尿药是发生WRF的重要独立预测因子。静脉应用利尿药可以通过以下途径使肾功能恶化。①如前所述的利尿药导致的迅速全身血压下降，降低了肾动脉灌注压；②因肾血管低灌注造成近端肾小球球旁细胞和致密斑压力感受器激活导致肾小球入球小动脉收缩；③抗心力衰竭时经常合并使用的ACEI舒张出球小动脉作用强于入球小动脉。这三者单独或共同作用可使肾小球血管床血容量明显减少，肾小球滤过压下降，肾滤过减少导致肾功能恶化。此外，肾小管缺血缺氧性坏死也可能是导致WRF的原因之一。
肾功能恶化本身既是心力衰竭患者预后差的重要标志，同时也是心力衰竭患者高心血管事件的重要原因。肾功能不全时电解质紊乱、胰岛素抵抗、凝血／纤溶系统异常、内皮功能的损害、交感肾上腺系统（SRS）和RASS的激活和反应性增高等使患者产生致命性心律失常、血脂代谢异常和动脉粥样硬化斑块发展、血栓性事件易发、心脏重构加剧，从而对心力衰竭患者生存产生不利的影响。
4.神经激素激活 研究发现静脉推注呋塞米可以使心力衰竭患者出现血浆去甲肾上腺素、肾素、加压素水平明显升高，同时伴有短暂的心搏量下降、全身动脉阻力和左心室充盈压升高。SOLVD研究也发现，心力衰竭患者血浆去甲肾上腺素、肾素、加压素活性明显升高；没有心力衰竭的心功能异常患者如果没有使用利尿药，血浆肾素活性正常，使用了利尿药则血浆肾素活性明显升高。静脉应用利尿药激活神经激素可能与血容量的急剧下降、直接刺激致密斑细胞肾素分泌和上调肾素基因表达有关。高去甲肾上腺素、加压素和肾素引起的高血管紧张素可以使动脉阻力增加，RASS激活使醛固酮继发性升高导致水钠潴留增加。这些因素一方面可使心力衰竭加重，另一方面可导致利尿药抵抗。
三、我们该怎么办
（一）改用其他药物或方法代替静脉利尿药治疗心力衰竭
由于以襻利尿药为代表的静脉利尿治疗心力衰竭存在如此多的负面表现，近年来，人们一直在寻找比利尿药更好的治疗心力衰竭的药物和非药物疗法。这些疗法包括加压素受体拮抗药、腺苷A1受体拮抗药和超滤疗法等。
初步的研究显示，在包含襻利尿药的标准治疗基础上加上加压素受体拮抗药能较好地改善心力衰竭症状、减轻体重和减少住院期间呋塞米的用量，同时不对心率、血压和肾功能产生不良影响，但随访（中位数为9.9个月）未发现心力衰竭患者生存率和再住院率的改善。腺苷A1受体主要分布在近端肾小管和入球小动脉，腺苷A1受体拮抗药（如Rolofylline）通过抑制肾小管近端钠的重吸收和阻断腺苷诱导的入球小动脉血管收缩作用，增加尿钠的排出、增加肾血流量和肾小球滤过率。虽然PROTECT研究的先导研究显示急性心力衰竭患者在包含襻利尿药标准治疗基础上，加上早期静脉使用Rolofylline可使肾功能恶化发生率和心、肾原因的病死率、再入院率降低。这一结果在2008年ACC发布后曾一度燃起人们的希望，但最近公布的后续大型随机双盲多中心研究结论是，Rolofylline既不改善急性心力衰竭治疗的主要终点也不改善肾功能和60d的心肾原因再住院率。
血液超滤是一种通过机器快速清除体内多余水分和钠的有创性治疗。随机对照超滤和静脉利尿药治疗急性心力衰竭的UNLOAD研究显示，超滤比静脉呋塞米更明显减低体重和排出体内水分，降低90d的因心力衰竭再住院率，而两者对肾功能的影响相似。但超滤存在插管相关并发症和因使用肝素易致出血等不利问题。
（二）通过改变利尿药的种类和用法
托拉塞米是一种新型的襻利尿药，虽然动物实验和临床应用显示与呋塞米相比，托拉塞米具有较低的病死率和心力衰竭再住院率、较少的肾功能损害和低血钾、减轻心肌纤维化降低心肌质量指数等优越性。但这些资料主要来源于慢性心功能不全病人的口服制剂之间的对比，尚缺乏静脉制剂用于心力衰竭治疗的对比资料和严格的大型随机对照试验资料，因此，尚不能认为该药是一种可以代替呋塞米的更优越的静脉利尿药，但也给我们一个提示，探索新型的利尿药有可能改善目前静脉应用利尿药的负面作用。
由于静脉推注呋塞米可能引起神经激素的激活或分泌增加。近年来开展了一系列比较呋塞米静脉推注和静脉滴注哪种方法对急性心力衰竭患者更优的研究。荟萃研究的结果显示，静脉滴注呋塞米比静脉推注呋塞米利出尿量更大，住院的时间更短，耳毒性作用和病死率更低。但也有前瞻性随机对照研究认为在同样总剂量的前提下，两种用法在住院时间、血肌酐改变、尿量排出方面没有差异。随机对照研究还显示，对难治性心力衰竭患者，静脉滴注大剂量呋塞米（每30分钟500～1 000mg，2／d）加小量低张氯化钠（1.4%～4.6%NaCl每次150ml）比单纯的等量呋塞米，更能增加尿量和尿钠排出、升高血钠水平，明显降低病死和再住院率（随访期31±4个月）。但这些研究的样本量不够大，仅局限在特定剂量和人群，尚缺乏全面推广的证据力度。
综上所述，虽然一些新类型药物也可以增加心力衰竭患者的尿量排出，减轻肺淤血和体重，但缺乏与静脉利尿药的头对头比较，因此提出让它们替代利尿药为时尚早。其他静脉使用的襻利尿药是否优于呋塞米也未定论。静脉应用利尿药是单独还是合并使用低张盐水、是推注还是滴注好也还需进一步探索。血液超滤虽然有一定的优势（如可以用于利尿药抵抗），但由于其本身也有一些不足，因此，难以作为全面的首选用于心力衰竭的治疗。
四、结 语
尽管静脉应用利尿药存在这样那样的负面影响，它仍然以其迅速、有效、方便地改善肺淤血和全身水肿的突出优点而占据着当今治疗心力衰竭的“霸主”地位。但是，我们必须高度重视其带来的低血压、低血钾、低血镁、神经激素激活、肾功能恶化、心律失常发生率增高等不良反应。以下几条可能对安全使用静脉利尿药有帮助。
1.应用静脉利尿药前必须评估其血浆电解质水平并在使用过程中严密追踪观察，对于血钾、镁偏低者应予适当补充，避免过大剂量利尿药和合并使用保钾利尿药可减少低血钾、镁和其导致的心律失常的发生。
2.认真评估肾功能和监测血肌酐，治疗期间血肌酐升高≥25%或≥0.3mg／dl提示肾功能恶化，应积极采取防治措施。
3.采用静脉滴注、合并使用其他增加水钠排出和增加肾灌注的药物（如加压素受体拮抗剂和腺苷A1受体拮抗药）、相对长效的襻利尿药能否改善目前静脉使用利尿药的不利面值得进一步探讨。
4.对一些利尿药抵抗需要用超大剂量静脉利尿治疗的患者，由于药物不良反应会随剂量增大而增加，改用血液超滤或合并使用低张氯化钠可能可以改善。
（周万兴）
图105-1 近几年各类医院院均中药药品收入情况（数据来源于中医药管理局网站）
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