强化他汀药物治疗能否导致脑出血

大量的资料表明，他汀类药物可以降低冠心病的发病率及病死率，是冠心病一级及二级预防的关键用药。他汀类药物除可改善冠心病的预后外，还可降低卒中的风险，因此，他汀类药物在心脑血管疾病中被广泛应用。近来的卒中预防及强化降脂治疗研究（Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels，SPARCL）进一步证实了他汀类药物可以降低致死及非致死性卒中的风险，但同时SPARCL研究也发现，强化他汀降脂治疗可导致脑出血发病的增加，所以强化他汀药物治疗是否会导致脑出血增加值得关注。

一、他汀与卒中

他汀类药物可以显著地降低卒中发生的风险，这在许多心血管疾病的二级预防研究中已得到充分证实。一项综合了26项随机研究，包括90 000人以上的meta分析发现，他汀类药物可使卒中的风险减少21%，获益最明显的为冠心病或动脉粥样硬化性疾病高发人群。另一项包含了14个随机研究，90 000人以上的meta分析发现，低密度脂蛋白（LDL-C）每降低38mg／dl，卒中的风险减低17%。SPARCL是一项双盲、多中心研究，是第一个在曾经患有卒中或一过性脑缺血（TIA）发作的患者中进行的他汀类药物预防再发卒中的研究，共入选了4 731例在近1～6个月曾患过卒中或TIA的患者，随机分配至阿托伐他汀80mg组及对照组，经过随访平均4.9年，发现阿托伐他汀可以减少致死及非致死性卒中风险达16%（HR0.84；95%CI：0.71～0.99；P＝0.03），同时研究中也发现，阿托伐他汀可使TIA及心血管事件的发生率明显降低。另一项瑞舒伐他汀的干预性研究也证实了他汀可使卒中风险降低，这项研究共入选了17 802例低密度脂蛋白低于130mg／dl，但C反应蛋白高于2.0mg／L的人群，随机接受瑞舒伐他汀20mg或安慰剂，观察的复合终点包括卒中、心肌梗死、动脉血供重建、心绞痛入院或心血管疾病导致的死亡，计划随访5年，但研究进展至1.9年时被提前终止，因为瑞舒伐他汀明显地减低了复合终点的发生（P＜0.000 01），卒中的风险在瑞舒伐他汀组亦明显降低（P＝0.002）。

以上研究结果揭晓后，已有专家建议，他汀类药物应作为再发卒中的二级预防用药，无论病人是否合并冠心病或心房颤动，卒中或TIA发作后，均应早期启动他汀治疗；再发卒中或TIA应被视为冠心病的等危症；高危卒中风险的患者应接受他汀类药物治疗。

二、血脂与脑出血

胆固醇是细胞膜的基本成分，对于维持小血管的完整性起重要作用。已有流行病学资料表明，血脂与脑出血有关，低血脂增加脑出血的风险，高血脂降低脑出血的风险。生活水平低下易出现脑出血，近年来随着经济的发展，脑出血的发病率减低，脑梗死的发病增加。早在多重危险因素干预研究（MRFIT）中已发现随着血脂水平的增加，缺血性卒中的死亡风险增高，同时MRFIT研究也发现，低血脂与脑出血相关，血胆固醇水平低于200mg／dl的患者中，血脂水平越低，脑出血风险越大，胆固醇水平与中风的风险呈“U”字形的关系。近年来日本、中国及其他亚洲国家均有资料表明低血脂易导致脑出血。HHP研究入选7 850名美裔日本人，观察18年，发现低血脂与蛛网膜下腔出血无关，但可增加脑出血的风险，尤其是在血胆固醇水平低于189mg／dl的男性中脑出血多发。近来另一项日本进行的研究也发现，低LDL-C可增加脑出血死亡的风险。但并非所有的研究均支持这一结论，韩国一项包括10万余人随访6年的研究发现，低胆固醇血症并未增加蛛网膜下腔出血或脑出血的风险。

三、他汀与脑出血

尽管目前他汀类药物应用于蛛网膜下腔出血的随机对照资料有限，但已有研究显示他汀可能改善蛛网膜下腔出血患者的预后。一项40mg普伐他汀干预蛛网膜下腔出血的研究经随访半年发现，普伐他汀可明显改善蛛网膜下腔出血患者的神经功能，减低血管痉挛相关的病死率（P＝0.02），同时并未发现与他汀类药物使用相关的不良事件。另一项研究进一步证实了他汀在蛛网膜下腔出血中的保护作用，这项研究中发现他汀可显著减少血管痉挛。但另一项随机对照研究发现他汀尽管具有减低病死率的趋势，但并未充分证实他汀在蛛网膜下腔出血中的益处。因此为进一步证实他汀在蛛网膜下腔出血中的安全性及有效性，尚需大规模的临床试验。最近开展的一项多中心、随访、对照三期研究（STASH）将会比较40mg辛伐他汀与安慰剂在蛛网膜下腔出血中的作用，希望结果的揭晓能为他汀在蛛网膜下腔出血中的应用提供进一步的证据。

已有大量动物实验发现他汀可改善颅内出血的预后，但由于缺乏充分的临床研究证据，目前尚不能证实他汀在脑出血中的益处。Naval等回顾性分析了他汀治疗在脑出血中的作用，发现他汀虽然并未改善神经功能，但可以减少脑出血30d的病死率及血肿周围水肿（P＝0.035）。但另一项包括629名脑出血患者的研究却并未发现他汀在脑出血中的益处。由于他汀类药物具有多效性，可以影响血小板功能（血小板-4因子）及凝集因子（t-PA，PAI1），因此理论上他汀可能促进血肿的扩大，使脑出血风险增加，尤其是SPARCL研究结果发现他汀使脑出血发生率增加，使得心脑血管专家越来越担心他汀治疗是否会像低血脂一样增加脑出血的发生。

四、强化他汀治疗与脑出血

目前已有一些研究观察了强化他汀降脂治疗与冠心病、脑梗死及脑出血的关系，得出的结论基本一致，但也存在部分差异。

MIRACLE研究是在急性冠状动脉综合征（ACS）中进行的一项随机、对照研究，研究观察了80mg阿托伐他汀强效降脂治疗与安慰剂在3 086例患者中的疗效，一级终点包括死亡、非致死性心肌梗死、再次血供重建及再发心绞痛，二级终点包括非致死性卒中。研究发现阿托伐他汀可使一级复合终点减低16%。经16周的随访，发现有12例致死及非致死性卒中发生在阿托伐他汀组，而安慰剂组有24例（P＝0.04），其中3例脑出血均发生在安慰剂组。阿托伐他汀组平均LDL-C水平降低了42%（由124mg／dl降至72mg／dl），安慰剂组平均低密度脂蛋白水平为125mg／dl，虽然阿托伐他汀组血脂水平明显降低，但并未增加脑出血的发生率，由于MIRACLE研究观察时间较短，仅为16周，因此尚不能充分证明强化降脂治疗不会增加脑出血的发生。

PROVE IT-TIMI22研究对比了80mg阿托伐他汀强化降脂治疗与40mg普伐他汀轻度降脂治疗在4 162名ACS患者中的差异，随访2年发现强化降脂可减少一级终点（包括死亡、心肌梗死、卒中、不稳定型心绞痛及再次血供重建），但2组卒中的发生率无明显差异（P＝0.529），阿托伐他汀强化降脂并未增加脑出血的发生，而且降脂治疗后的血脂水平与卒中及脑出血的发生并无明显相关。

A to Z研究观察了不同剂量辛伐他汀在4 497例ACS的作用，发现大剂量辛伐他汀强化降脂组低密度脂蛋白可降低至70mg／dl以下，但却并未增加脑出血的发生。JUPITER研究发现具有轻度心血管危险，LDL-C低于130mg／dl的人群接受瑞舒伐他汀20mg治疗后卒中风险减低，但脑出血的风险并未增加。

TNT研究共入选了10 001例LDL-C低于130mg／dl的稳定型心绞痛患者，观察10mg及80mg阿托伐他汀对终点事件（包括死亡、非致死性心肌梗死、再次血供重建、致死及非致死性卒中）的影响，平均随访4.9年，研究发现随着LDL-C水平的降低，主要心血管事件发生率减低，LDL-C低于64mg／dl时，心血管事件发生率最低，而且低LDL-C并未导致不良事件的发生。脑出血概率与血脂水平无明显相关，LDL-C水平在低于64mg／dl，64～77mg／dl，77～90mg／dl，90～106mg／dl以及高于106mg／dl时，脑出血的发生率分别为0.3%，0.3%，0.3%，0.4%，0.4%、无明显差异，而且在LDL-C低于40mg／dl的患者中，也并未发现脑出血的增加。

HPS研究观察了3 280名既往卒中的患者接受辛伐他汀或安慰剂对再发卒中的影响，研究中发现40mg辛伐他汀可使缺血性卒中减少28%（P＜0.000 1），而脑出血的风险并未增加。HPS研究证实了他汀可使曾患卒中的患者获益，虽然这些患者并未合并冠心病，而且即便是在血脂水平不高的患者（降脂治疗前LDL-C低于115mg／dl）中，他汀的使用也并未增加脑出血的风险。

SPARCL研究观察了4 731名既往卒中或TIA病史，但不合并冠心病的患者接受80mg阿托伐他汀或安慰剂后再发卒中的差异，其中67%的患者既往患脑梗死，31%患TIA，2%曾患脑出血。经平均随访4.9年，阿托伐他汀组LDL-C平均为73mg／dl，安慰剂组LDL-C平均为129mg／dl，阿托伐他汀减少了致死或非致死卒中风险，减少TIA风险及冠心病事件的发生，但同时也发现，阿托伐他汀组脑出血的发病较安慰剂组增多（2.3%vs 1.4%，P＝0.02），但基础及发病前的LDL-C水平与脑出血并无相关。多元回归分析表明脑出血与接受他汀治疗（P＝0.02）、既往脑出血病史（P＜0.001）、男性（P＝0.01）及高龄相关（年龄每增长10岁，HR 1.42，P＜0.001），如果发病前最近一次随访血压达2级以上，脑出血的风险增加（HR 6.19，P＝0.01），其中老龄、男性、既往脑出血病史及他汀治疗占脑出血风险的86%。

为了验证SPARCL研究的结论，Vergouwen等对CARE、LIPID、HPS及SPARCL 4个临床试验进行了meta分析，这4个临床研究均纳入了既往有卒中病史的患者，观察了接受他汀类药物治疗后缺血性卒中及脑出血的发生率，分析发现，他汀治疗可使缺血性卒中的风险明显降低，而脑出血的风险增加。这一结论发表后，Alessandro等又对这一meta分析进行了分析及评价，认为Vergouwen等的分析由于存在方法学的缺陷，得出的结论存在一定的偏倚。

首先，分析中纳入的4项研究并未进行质量评估，其中3项研究（CARE、LIPID及HPS）入选的患者并未按照卒中病史进行随机分组，而只有一部分亚组患者被纳入了分析，而这些亚组人群的基线资料并不完整，因此得出的结论存在偏倚；其次，纳入患者既往卒中的性质，是缺血性卒中还是脑出血，在这3项研究中无完整记载，而且药物干预后卒中的性质也并未区分；再次，评价治疗效果的是相对风险也给结论带来了不确定性。

因此由于Vergouwen等的分析存在方法学的不足，尚不能得出强化他汀降脂可导致脑出血的结论，究竟哪部分卒中患者可以从强化降脂治疗中获益最大尚不能完全区分。对患者进行分类随机，包括对缺血性卒中、TIA、蛛网膜下腔出血及颅内出血进行分类随机，大规模长期的干预随访研究有利于指导他汀强化降脂治疗，筛选获益人群、避免强化降脂的不良事件。

五、结 论

目前的资料表明，他汀强化降脂治疗可显著减少冠心病及卒中的风险，他汀可作为冠心病及缺血性卒中的一级及二级预防用药。大多的资料并未发现强化降脂治疗可导致脑出血的发生，但SPARCL研究的发现使他汀强化降脂治疗与脑出血的关系受到重视，长期的低血脂可能会影响颅内小血管的完整性，他汀治疗可能会影响血小板聚集及血栓形成，因此长期的他汀强化降脂治疗可能会增加脑出血的发生，但由于SPARCL研究观察时间较短，目前尚不能得出强化降脂可导致不良事件的结论，尚需长期大规模的随机对照研究进一步明确强化降脂与脑出血的关系。由于强化降脂治疗对缺血性卒中及冠心病带来的益处远远超过脑出血的风险，因此在临床工作中，不能因为担心出血的风险而放弃他汀治疗，但结合SPARCLE的研究发现，对于高龄、男性、既往脑出血、高血压控制不佳的患者进行长期他汀强化降脂治疗尚需谨慎。

（罗建方）