心血管病患者是否需要补充维生素

维生素D是人体中不可缺少的一种维生素，人们对维生素D作用的传统认识往往仅局限于维持骨骼健康及钙磷平衡。随着医学科学对维生素D的深入研究，维生素D的生物学作用不断被发掘，尤其对心血管系统的影响已引起广泛关注。

一、维生素D的代谢

维生素D包括维生素D2和维生素D3，人体中的维生素D主要来源于皮肤光照（UVB）合成的维生素D2和食物中的维生素D2、维生素D3。维生素D2、维生素D3首先经肝维生素D 25-羟化酶（CYP27A1）作用生成25（OH）D3，后再经肾或肾外组织的1－α羟化酶（CYP27B1）生成1，25-（OH）2D3。肾外组织可通过自分泌或旁分泌的方式分泌1，25-（OH）2D3，但肾的1-α羟化酶对循环中维生素D水平起主要作用。1，25-（OH）2D3到达靶细胞后与核内特异性维生素D受体（VDR）及维A酸受体（RXR）结合，形成1，25-（OH）2D3－VDR-RXR复合物，作用于特定的DNA序列，与维生素D反应元件结合调控人体约3%的基因表达。

虽然1，25-（OH）2D3是维生素D的活性形式，但临床上主要通过检测25-（OH）D3的浓度反映人体维生素D水平，这是因为：①25-（OH）D3的半衰期是3周，而1，25-（OH）2D3的半衰期只有8h；②循环中25-（OH）D3的浓度是1，25-（OH）2D3的106倍；③1，25-（OH）2D3的合成受甲状旁腺激素的影响。

影响循环中维生素D的因素很多，最重要的是光照及食物中维生素D的含量。由于光照时间长短不一，在冬季、高纬度地区的人们维生素D水平普遍偏低。同时，疾病也可影响维生素D的水平，如甲状腺功能低下或肾功能不全者1，25-（OH）2D3减少。其他已知的相关影响因素还有体重指数BMI、性别、年龄、种族、季节等。

二、维生素D与心血管疾病的流行病学调查

早在20世纪80、90年代，一些观察性研究提示维生素D能部分解释心血管疾病（CVD）的死因。例如，Flick发现，心血管疾病的病死率随纬度的增加而升高；Grimes等发现缺血性心肌病导致的病死率与日照时间呈负相关，他提出维生素D可能通过调节胆固醇水平或抑制肺炎衣原体发挥保护作用，而肺炎衣原体曾被认为是导致心血管疾病的原因之一；Douglas等发现冠心病的病死率与季节相关，在冬季病死率最高，而此时人体的维生素D水平最低；Rostand报道了血压随纬度的增加而增加，提示皮肤合成的维生素D有调节血压的作用。

随后，大样本研究进一步研究了维生素D与CVD之间的相关性。NHANESⅢ横断面研究显示，心血管疾病（CVD）者维生素D缺乏发生率较正常人高（29.3%vs 21.4%；P＜0.000 1）；校正基线特征的差异后，维生素D缺乏者与充足者发生CVD风险比为1.20（95%CI：1.01～1.36；P＝0.03）。在这之前，NHANESⅠ、Ⅱ也报道了25（OH）D3与高血压、糖尿病、颈动脉粥样硬化、心肌梗死、充血性心力衰竭、卒中、微量蛋白尿、肾功能下降等各种CVD风险因素呈负相关。此外，在HPSF的大样本前瞻性队列研究中，对18 225名无CVD者进行平均10年的随访，经多变量分析调整后，与25-（OH）D3≥30ng／ml者相比，25-（OH）D3≤15ng／ml人群心肌梗死发生率增加2倍。在Harald等的队列研究中，25-（OH）D3的最低四分位数与最高四分位数全因死亡危险比HR为2.08（95%CI：1.60～2.70），心血管死亡危险比HR为2.22（95%CI：1.57～3.13）。最近Pittas等进行的一项meta分析显示低维生素D与高血压的发生相关（OR：1.8）。

总的来说，从这些研究中得到的一致信息是：维生素D缺乏显著增加CVD的发生率。

三、维生素D保护心血管系统的相关机制

维生素D主要通过负性调控肾素－血管紧张素系统发挥心血管保护的作用。其他机制还有增加胰岛素敏感性、抗炎降脂以及直接作用于心肌、脉管系统和减轻肥胖等。

（一）肾素－血管紧张素系统

肾颗粒细胞产生的肾素可以将血管紧张素酶原转换成血管紧张素Ⅰ（AngⅠ），AngⅠ在血管紧张素转化酶的作用下生成血管紧张素Ⅱ（AngⅡ），AngⅡ与其受体结合后发挥各种生物学作用如维持体内电解质、血容量平衡和调节血压等。肾素－血管紧张素系统的激活将导致高血压、心脏病发作和卒中，Li等做了大量的研究证明维生素D可负性调控抑制肾素－血管紧张素系统。他们发现，维生素D受体基因敲除（VDR-KO）的小鼠肾素mRNA表达量是野生型（WT）小鼠的3倍，AngⅡ水平是WT小鼠的2.5倍，血压也较WT小鼠平均高20mmHg，心肌重量与体重比也明显增加，而这些效应可被卡托普利（一种肾素－血管紧张素系统抑制药）所阻断，这表明维生素D缺乏后肾素－血管紧张素系统被激活，导致高血压和心肌肥大。另外，阻断1，25-（OH）2D3使肾素mRNA表达量增加而补充1，25-（OH）2D3导致肾素mRNA表达量下降的现象进一步说明维生素D可抑制肾素－血管紧张素系统。有人认为，肾素－血管紧张素系统的抑制作用是由钙减少或继发PTH增高所致，但Li等研究证实维生素D是通过VDR介导的机制直接负性调控肾素基因的转录。首先，通过饮食控制了各实验小鼠循环中钙离子的水平处在正常范围之内，那么不存在维生素D缺乏导致钙离子水平降低的问题；其次，他们观察了1，25-（OH）2D3治疗后As4.1细胞（一种可使肾素高表达的细胞）内肾素的表达量，结果表明，1，25-（OH）2D3可使肾素mRNA表达量一定程度下降，而用包含足够pcDNA-hVDR长度的质粒转染As4.1细胞后再给予相同剂量1，25-（OH）2D3，肾素mRNA表达量下降了90%。但用PTH治疗或包含足够pcDNA-PTH／PTHrPR长度的质粒转染As4.1细胞，未发现肾素表达量下降。Li团队的后续研究进一步解释了相关分子机制：cAMP-PKA途径通过磷酸化激活CREB，活性CREB与CBP／p300结合后调控肾素基因表达，而1，25-（OH）2D3与VDR结合后可竞争结合CREB，阻断CREB与CRE的结合，使CRE-CREB-CBP／p300复合物形成受阻，从而抑制肾素基因的表达。

（二）胰岛素抵抗

维生素D缺乏与β细胞功能障碍、糖尿病呈负相关，可作为胰岛素抵抗、糖尿病的独立危险因素。研究表明，在婴儿期补充维生素D可明显降低胰岛素依赖型糖尿病的风险。Pinelli等探讨了25（OH）D3水平与胰岛素抵抗和糖尿病之间的关系，在校正混杂因素后，维生素D与胰岛素抵抗的稳态模型指数（HOMA-IR）呈负相关（r＝-0.19；P＝0.004 3）；与血糖正常者相比，高血糖患者维生素D缺乏明显增多（P＝0.01），维生素D基线水平低者10年后胰岛素抵抗和糖尿病发生增多。这些研究提示维生素D通过影响胰岛素敏感性在糖尿病的发生中发挥一定作用，间接影响心血管不良事件。

众多实验表明补充维生素D能明显改善胰岛素抵抗，降低糖尿病的发生率。Pittas等进行的一项meta分析显示，补充维生素D和钙能显著改善糖耐量。两项小样本随机对照试验中，给予试验组大剂量（分别为4 000U／d和120 000U／2W）维生素D进行短期治疗，结果显示，与对照组相比，胰岛素抵抗和餐后胰岛素敏感性显著改善。

目前，维生素D对于胰岛素抵抗和糖尿病的影响机制并不十分明确，可能的机制有：①维生素D可通过与胰腺β细胞内的VDR结合，刺激β细胞分泌胰岛素；②刺激胰岛素受体表达，增加胰岛素敏感性；③作用于免疫系统并影响炎症因子的表达，从而影响免疫相关（Ⅰ型）及炎症相关（Ⅱ型）糖尿病的发生。此外，VDR基因的多态性也与胰岛素的分泌相关。

（三）直接作用于心肌和脉管系统

心肌肥大是心力衰竭的病理生理基础之一，而维生素D缺乏可导致心肌肥大，且补充维生素D可明显改善心室肥厚。在Simpson等的连续研究中，VDE-KO小鼠一年后心肌重量／体重比值是野生型（WT）小鼠的141%倍（P＜0.003），同时心肌收缩和舒张功能受损及左心室肥大，此结论与Li等一致。另Kim等对合并继发甲状旁腺功能亢进的血透者补充维生素D，治疗15周后，患者左心室肥大状况明显改善。

维生素D还可直接作用于脉管系统。London等分析了终末期肾病者的动脉功能，发现25（OH）D3与主动脉脉搏波速度aPWV负相关、同肱动脉流量介导的舒张功能呈正相关，表明终末期肾病者维生素D水平与动脉弹性呈负相关。Sugden等给予维生素D缺乏的糖尿病患者（n＝17）补充单次剂量100 000U维生素D，8周后测量肱动脉流量介导的舒张功能（FMD），与对照组（n＝17）相比，治疗组FMD提高2.3%，收缩压下降14mmHg，说明补充维生素D有助于改善内皮细胞功能，提高动脉弹性。

维生素D保护心肌和血管功能的具体机制可能包含以下几个方面（图110-1）。①抑制心脏肥大。心房钠尿肽（ANP）、C-myc及MMP可促进心室重构，而维生素D可下调ANP、C-myc、MMP的表达，从而抑制心肌生长、增殖及影响心肌形态。②抑制血管平滑肌细胞增殖分化。维生素D可下调IGF-1，WT-1，TGF-β3的表达，这三种基因均可调节细胞增殖。③抗凝作用。在VDR-KO小鼠中，TF因子表达增多，血小板聚集功能增强，而凝血调节蛋白／抗凝血酶表达减少。④抑制血管钙化。此外，维生素D缺乏使钙离子水平下降，心肌收缩力减弱。

图110-1　维生素D保护心血管的可能机制

（四）抗炎、降脂

在CVD的发生发展中，炎症反应起重要作用，相关动物及临床研究均提示维生素D具有强大的抗炎作用。C反应蛋白是CVD的重要炎症标记物，Timms等比较了高剂量（50 000U／d）和低剂量（500U／d）维生素D对CRP的作用，结果显示两组中CRP含量均有下降（39.7% vs 4.8%）。在动物实验中，VDR-KO小鼠基质金属蛋白酶（MMP）表达明显增多，而MMP在动脉粥样硬化、心室重构和扩张中起重要作用。此外，补充维生素D还可增加抗炎因子IL-10的表达及下调炎症因子TNF－α、IL-6、IL-12、IFN-γ、NF-κB等的表达。

在降脂方面，维生素D可通过下调内质网应激-JNK活性抑制粥样斑块内巨噬细胞聚集及泡沫细胞的形成，从而使ox-LDL合成减少。最近有研究表明他汀类药物可以激活维生素D受体：给予急性冠脉综合征患者服用阿托伐他汀治疗后，血浆25（OH）D3水平明显上升。维生素D与他汀类药物均有抗炎、降脂等功能，综合相关研究提示两者在CVD的治疗中可能具有协同作用。总的来说，这些发现提示25（OH）D3可通过抗炎降脂发挥心血管保护作用。

（五）减轻肥胖

肥胖与糖尿病、心脏病及卒中等疾病的发病率关系密切，而维生素D与体重指数、内脏脂肪组织、皮下脂肪组织呈负相关且给予钙不足的妇女补钙和维生素D有助于抑制体重增加。肥胖可能是维生素D缺乏的原因，也可能是其结果。因为维生素D主要储存在脂肪组织，肥胖患者脂肪组织较多，使维生素D释放减少。而维生素D缺乏继发PTH分泌增多，使脂肪细胞钙内流增加，最终导致体重增加。Kong等研究发现，1，25-（OH）2-D3可通过抑制C／EBPα和PPARγ的表达剂量从而依赖性的阻止3T3-L1细胞分化成脂肪细胞，而这种效应只在分化启动后24h内有效，提示维生素D抑制脂肪细胞生成的早期阶段。此外，维生素D还可通过作用于3T3-F442A、Ob1771等多种靶分子抑制脂肪生成，而确切机制尚未明确。

四、维生素D缺乏的治疗和预防

循环中25（OH）D浓度≤20ng／ml为维生素D缺乏，20～30ng／ml为维生素D不足，≥30ng／ml为充足。按此定义，全世界约有10亿人口存在维生素D缺乏或不足。而当维生素D超过150ng／ml时可发生毒性反应。维生素D不足可使肿瘤、自身免疫性疾病、感染性疾病、心血管疾病等各种慢性疾病的发生率增加，因此充足的维生素D对人体健康至关重要。目前，对于维生素D缺乏患者，一种推荐治疗方案是口服50 000U维生素D，每周一次，持续2～3个月或者口服50 000U维生素D，每周3次，持续1个月。而对于正常人，美国食品与药品管理局推荐的维生素D每天摄入量在18～50岁非孕成年人为200U，51～70岁为400U，70岁以上为600U。然而众多研究认为此推荐摄入量远不能使维生素D达到满意水平（≥30ng／ml）。一般认为1 000U／d维生素D可使25（OH）D3浓度上升10ng／ml，1 800～4 000U／d维生素D可使25（OH）D3浓度达到30～44ng／ml的最佳水平。值得注意的是，维生素D水平受季节、种族、地域、饮食、个人生活习惯等多因素的影响，因此如何合理的补充维生素D需要我们进行更进一步的研究。

五、现状与发展

维生素D与CVD之间的确切关系尚未定论。大量流行病学及临床研究均支持维生素D缺乏可引起各类心血管不良事件的发生，但对补充维生素D能否降低CVD风险则各持己见。在WHI随机对照研究中，给予非糖尿病妇女每天补充400U维生素D和1g钙并跟踪7年，并未发现补充维生素D能降低血压、糖尿病、全因病死率及心血管事件发生率。但我们应注意这些实验存在众多不足之处，首先，400U／d的维生素D过少（推荐至少800U／d）；其次，仅纳入有维生素D缺乏者，且未监测基线与治疗后25（OH）D3的水平；最后，所有试验者，包括对照组，均有摄入维生素D。我们还应注意到，也有众多实验结果显示大剂量的补充维生素D明显改善各种CVD的风险因子，虽然这些实验样本量较小、持续时间短，但在一定程度上反映了高剂量维生素D有助于降低各种CVD风险因子。综上所述，正确认识维生素D与CVD之间的关系对病人健康及临床实践具有重要意义，但仍需大量实验对两者的关系进行确证。同时，基于目前所得证据，相关营养机构也应考虑是否应该在食品中强化钙及维生素D的含量及重新制定维生素D的补充标准。

（张高星 邱艳霞）