病理生理和治疗

肺动脉高压（pulmonary hypertension，PH）是慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）的严重并发症，COPD患者出现严重的气流受阻时，肺泡低通气导致肺泡性低氧，是肺动脉高压产生的主要机制。肺动脉高压的定义为：静息状态下，mPAP≥25mmHg。在COPD的疾病进程中，PH的发生并不少见，在轻型者，静息时症状较轻，而活动时明显加重。在COPD，PH通常是轻到中等程度升高并进展缓慢，mPAP多在35～40mmHg，大多数没有右心功能不全。然而，1%～3%的病人，会表现为不成比例的（out of proportion）PH，也就是说，肺动脉压力的升高大大超过了气道损伤气流受阻的严重程度。这部分患者合并有显著的低氧血症、低二氧化碳血症、肺一氧化碳弥散功能（DLCO）降低、并且病死率相当高。COPD合并肺动脉高压，随着时间的进展而进展，并且，与气流的受阻程度密切相关，但肺动脉高压进展缓慢，平均每年的增长约为0.6mmHg。

COPD是气道和肺组织炎症损伤导致气道受阻产生的结果。气道和肺组织受损导致肺血管的改变、肺动脉重构，特征是内膜增厚、平滑肌细胞增殖、弹性纤维和胶原纤维增生。这种结构的变化导致了肺动脉压力的升高，在COPD的早期，由于严重的内皮功能损伤，释放血管紧张素原、氧化亚氮（NO），前列环素、生长因子增加，导致肺动脉内皮细胞的改变。

PH是影响COPD患者病程的独立危险因素。

一、流行病学

实际上，COPD合并PH的流行病学是不明确的。因为，它没有经过右心导管的系统的筛查。COPD大多数的血流动力学研究都是在疾病的进展期，有三个研究已经观察了较大量的病人的资料。

Scharf等研究观察了120名重度肺气肿病人的FEV1（forced expiratory volume in the first second），估计有27%的接受肺减容术（lung volume reduction surgery，LVRS）的患者，PH的发生率（mPAP＞20mmHg）达91%，虽然，86%的患者仅轻度到中度升高（mPAP＞20～35mmHg），仅有5%的患者mPAP＞35mmHg，但在Scharf等的研究中，61%的患者肺毛细血管楔压（pulmonary capillary wedge pressure，PCWP）超过12mmHg，提示毛细血管压力高的患者，潜在一些左心功能改变。可能对结果有一定影响。

Chaouat等回顾性地评价了998例COPD患者，确定有27例严重PH，mPAP＞40mmHg，16例同时患有其他疾病，可能导致PH，11例（占全组的1.1%）仅由COPD引起，后者同时有中等的气道阻塞FEV1为50%，严重的低氧血症，很低的DLCO，这类患者生存率很低。

另一项研究评价215例准备接受LVRS或肺移植术的严重COPD患者（FEV124%），PH（mPAP＞25mmHg）达50%，尽管大多数较轻（mPAP26～35mmHg），而36～45mmHg的占9.8%，＞45mmHg的占3.7%。这组病人综合分析具有中等的气道功能损伤，而PAP水平很高的特点。除外严重的低氧血症。这个观察结果支持这样一种结论：生存率降低的COPD亚组，具有“不成比例”的PH。

在症状较轻的病人，PH很少被考虑，这些病人，静息时并不表现PH，而在运动时则有所表现。COPD中，由运动诱导的PH所占的比例并不清楚，也许会很高。而且，轻到中度COPD患者的肺组织学评价，大多数已显示可见的血管改变，说明这些解剖学改变早于临床特征的出现。

二、肺动脉高压对COPD预后的预测意义

COPD合并有PH的患者，其生存率低于肺动脉压正常的患者。Burrows等研究显示，这类患者的生存率与肺血管阻力（pulmonary vascular resistance，PVR）成反比。一项对200例病人进行15年随访的结果显示：在进行年龄校正后，是否出现肺源性心脏病是病死率的最佳预测值。这些研究在COPD慢性呼吸功能衰弱患者接受长期的氧气疗法（long-term oxygen therapy，LTOT）这一规范化治疗前进行。然而，新近一项对84例接受LTOT患者的研究发现，PAP是死亡率的独立预测指标。mPAP＞25mmHg的患者，5年生存率36%，mPAP＜25mmHg，5年生存率62%。此外，右心室功能的超声心动图，心电图示右心室肥大或右心房负荷过重，都是COPD生存率的预测因素。

COPD的PH，除了对生存率的预测有意义外，也使得疾病的进程恶化，并需要花费更多的医疗资源。在疾病恶化阶段，mPAP＞18mmHg，是一个预测因COPD加重而住院的危险性增加的最佳指标。

三、COPD相关肺动脉高压的病理改变

1.肺血管重构 肺血管重构使动脉壁增厚，血管直径缩小，肺循环血容量降低。在COPD患者，肺血管重构主要影响小的肺动脉及毛细血管前动脉，并可由此判断疾病的严重程度。终末期COPD合并PH，表现为中层平滑肌细胞增多，出现纵向行走的平滑肌束和内膜纤维化、内膜增厚（图113-1）。肺血管重构并不仅见于诊断为COPD的患者，也可见于吸烟严重而肺功能正常者。

2.炎性改变 COPD是一种炎症疾病，因此，炎症细胞在肺血管改变过程中起着重要作用。肺血管重构与小气道中的炎症细胞浸润程度有关。COPD患者炎症细胞增加，并渗透到肌性肺动脉外膜。与非吸烟者相比，这种炎症主要是以活化的T淋巴细胞、CD8＋T细胞为主，嗜中性粒细胞、巨噬细胞和B淋巴细胞的作用很弱，与对照组比无差别。

在轻度到中度COPD患者，肺动脉的炎症细胞浸润与通气功能障碍程度有关。因此，当疾病进展时，肺动脉的炎症反应也会表现很严重。

有意思的是，吸烟而肺功能正常的人群，也表现为动脉外膜CD8＋，CD4＋／CD8＋比值降低，而且，其血管内皮功能出现异常，内源性NO合酶（eNOS）活性降低，这与轻至中度COPD一致。

图113-1　COPD患者的肺血管床重塑

目前，炎症在COPD患者肺动脉高压发生中的具体作用尚不清楚，可能是炎症引起血管内皮功能发生异常，另一方面，炎症细胞也可产生多种细胞因子和生长因子，作用于血管内皮功能，平滑肌细胞及外膜，引起血管结构和功能改变。

血管壁炎症细胞浸润，血管内皮功能异常，血管活性物质的表达与释放发生改变等，长期缺氧以及慢性炎症导致肺血管内微血栓形成，缺氧导致的血液黏稠度增加以及肺部基础病变对肺血管床的压迫与破坏等因素也对肺动脉压产生影响。

3.血管内皮功能异常 内皮细胞在维持血管内环境稳定中起着重要作用。在肺血管，内皮细胞降低血管紧张素，调节血管适应血流量的增加，调节低氧性血管收缩，肺动脉的内皮功能异常可见于COPD的不同阶段，从轻至中度COPD到终末期准备肺移植（图113-2）。内皮功能损伤可能与表达和释放多种血管活性物质有关，这些物质调节血管功能状态，如NO、前列环素、血管紧张素或内皮素-1。NO具有扩张血管、抑制平滑肌细胞增殖、抑制内皮素的产生，调节血小板活性以及抗炎、抗氧化等作用，它是在eNOS的作用下合成。动物实验表明，剔除eNOS的大鼠，在轻度低氧环境下即很容易产生肺动脉高压。eNOS在肺动脉的表达，特别是在IPAH表达减少，在COPD患者也降低，并且在没有气道闭塞的吸烟者均见减少。

Nana-Sinkam等新近的研究显示，前列环素合酶在严重肺气肿患者的肺动脉中也是降低的，同样，Tnder等也证明，肺动脉高压患者肺动脉内皮细胞、前列环素合酶表达减少。

Giaid等研究显示，不论在原发或继发的肺动脉高压，肺动脉中ET-1的表达是增加的，ET-1是一种很强的缩血管物质和平滑肌有丝分裂原，可引起血管张力增加和肺血管平滑肌细胞增殖。有研究发现，在COPD患者，无论轻度、中度、重度，以及肺功能正常的非吸烟人群，肺动脉中ET-1水平增高，但轻度、中度、重度COPD间肺动脉中ET-1表达均无差异，这也表明，这个指标不能用于评价肺动脉高压。

图113-2　COPD患者中的内皮功能失调

血管内皮生长因子（VEGF）在合并肺动脉高压的COPD表达增加，VEGF可促进细胞增殖，还可诱导产生基质金属蛋白酶-1，促进血管重塑。

4.肺血管改变的病理学 低氧血症被认为是COPD合并肺动脉高压的主要发生机制，然而，它的作用被重新考虑。因为，肺血管重构和内皮功能异常在没有低氧血症的轻度COPD和肺功能正常的吸烟者均有发现，因此，LTOT并不能完全逆转肺动脉高压。

新近的研究表明，香烟产物是COPD肺血管损伤致病原因，这个结果起源于对肺功能正常的吸烟者的观察，这类人群显示了明显的突出的肺动脉改变，如平滑肌细胞（SMC）增殖、内皮功能损伤、eNOS表达减少，VEGF表达增加，炎症细胞浸润，这在轻中度COPD很难区分，而与非吸烟者明显不同。

此外，豚鼠长期暴露于吸烟环境时，出现肺动脉高压和肺血管重构，改变可以出现于没有肺气肿的证据时，表明吸烟导致的血管功能异常，出现于疾病进展前。在这个动物模型中，香烟暴露导致的VEGF的基因表达急剧恶化，VEGF受体1、ET-1和可诱导的NOs，这些物质调节血管细胞生长和血管收缩，这也是COPD肺血管改变的发病机制，另外，暴露于香烟提取物的肺动脉内皮细胞，引起不可逆的eNOS活性减少，这是减少了蛋白含量和mRNA的结果，香烟产物包含了许多导致内皮损伤的潜在物质（图113-3）。

图113-3　COPD患者肺动脉高压的病理生理

四、COPD相关肺动脉高压的病理生理改变

1.低氧性肺血管收缩（hypoxic pulmonary vasoconstriction，HPV） 肺泡性低氧是导致肺血管阻力增加的最主要因素。肺泡低氧HPV是指低氧引起内径200～600μm的肌型肺小动脉收缩，导致肺血管阻力迅速而可逆性增加。HPV是机体的一种生理性反应，当肺泡氧分压降低时，局部肺血管收缩，血流减少，以更好地匹配通气血流比值VA／Q。研究发现，HPV并不依赖于任何血管活性物质或神经传导机制，而是肺血管本身的一种功能。HPV在COPD，对调节肺血流量及肺泡通气量均起重要的作用。当VA／Q不匹配时，将会出现低氧血症及高碳酸血症。局部HPV不致引起肺动脉压力变化，广泛的HPV则可引起肺血管阻力和肺动脉压力升高，而长期缺氧导致肺血管结构发生改变，则产生持续性肺动脉压力增高。

2.右心室功能 COPD相关的肺动脉高压，在疾病稳定期，其心排血量多在正常范围，右心室舒张末压、右心房压轻度升高，随着病情的进展，晚期发生右心功能不全时，心排血量下降，右心负荷增加，右心室肥厚、右心容量负荷增加。

已经明确，慢性肺部疾病常同时累及左心，甚至引起左心功能不全，有研究提示，COPD导致的肺心病患者，如果出现左心功能不全，其左心功能不全程度与肺动脉压力明显相关。

五、诊 断

诊断COPD相关的PH是困难的，特别是在轻度COPD者，如呼吸困难和疲乏，很难与COPD自身的症状区分开来，其原因是胸腔内压增大时，气流受阻和过度充气，而不是肺动脉压力增高。此外，COPD的外周水肿也不一定是右心功能衰竭的表现。听诊心音常变弱、遥远，如存在肺气肿，典型的听诊发现是肺动脉瓣第二心音亢进，三尖瓣反流所致的收缩期反流性杂音。辅助检查：主要包括以下几种。

1.胸部X线 包括平片和CT检查，除肺部基础病变外，常可发现肺动脉高压和右心增大的征象，CT也可见肺动脉增宽，右心室增大等。

2.心电图 心电图能够反映右心室肥厚、右心房扩大，但不能直接说明有无肺动脉高压，大部分心电图改变有很好的特异度（＞85%），但其敏感性较差。

3.肺功能测定 肺功能测定可提示呼吸功能障碍的类型和程度，COPD患者为阻塞性通气功能障碍，表现为FEV1／FVC、FEV1降低，肺活量早期正常或轻度增加，晚期降低。

4.超声心动图 超声心动图能够测定收缩期的肺动脉压力，也可较好地评估肺部血流动力学及肺部血流速度，以及右心功能，因而，是肺动脉高压的最佳无创检查方法。

5.右心导管 右心导管检查是诊断肺动脉高压的金标准，能够直接测定右心房、右心室、肺动脉压力和肺动脉楔压，并可以测定心排血量和肺循环阻力。然而，由于这是一项有创检查，并不建议在COPD患者作为常规的检查，仅在以下情况时考虑：①考虑诊断为不成比例的（out of proportion）PH，特别是超声心动图测定mPAP＞50mmHg者；②患者有反复发生的右心功能衰竭；③准备行肺移植或肺减容术前的评估。

六、治 疗

在有肺动脉高压的患者，COPD的治疗必须遵循现有的指南的建议。改进COPD合并肺动脉高压的治疗包括LTOT、血管扩张药及PAH新的特殊药物治疗。

1.长期氧疗 肺泡低氧是肺血管阻力增加和肺动脉压力升高的决定因素。长期氧疗的目的是通过氧疗纠正低氧，改善因慢性肺泡低氧所致的肺动脉高压。研究表明，短期氧疗对慢性肺疾病稳定期的患者肺循环血流动力学不会产生任何影响，肺动脉压力、右心室射血分数均不发生变化。急性加重期患者肺动脉压力常明显升高，短期氧疗也很少引起肺动脉压的改善。但资料显示，吸氧却可以明显降低运动状态下，慢性肺疾病患者的肺动脉压力，改善其运动状态的肺循环血流动力学。

LTOT能够降低伴有明显低氧血症的COPD患者的死亡率，同时，也能明显延缓甚至逆转COPD患者肺动脉高压的进展。MRC（medical research council）研究中，未进行LTOT的COPD患者mPAP平均每年增加2.7mmHg，而实施LTOT（氧疗时间＞15h／d）的患者，肺动脉压力未发生明显变化。而NOTT（nocturnal oxygan therapy trial）研究表明，长期氧疗甚至可以降低COPD患者的肺动脉压力，其结果显示，每天氧疗时间超过18h的患者，其肺动脉压力平均降低3mmHg，每天氧疗10～12h的患者，肺动脉压力未出现明显升高或降低。但两项研究结果均显示，COPD患者生存率的提高与其肺循环血流动力学的改善情况无关。而且，即使部分患者肺动脉压力得到改善，却很难恢复至正常水平。尸检资料也表明，实施LTOT的患者，与未行氧疗的患者相比较，肺血管结构的异常并无显著差异。

氧疗的另一个作用是能够减少血液血细胞比容、降低血液黏稠度，改善肺血管阻力。因此，氧疗是治疗慢性肺疾病相关肺动脉高压患者的重要方法，对于伴有明显低氧血症的患者尤为重要。

2.血管扩张药

（1）非特异性血管扩张药物：对于各种血管扩张药应用于COPD相关肺动脉高压中的作用，已经进行了大量的研究。钙离子拮抗药（calcium channel block，CCB）被广泛用于COPD相关的PH，在COPD急性加重期，应用硝苯地平显示能够降低PAP，增加心排血量。但是，硝苯地平也抑制HPV，降低Va／Q比值，降低PaO2。其他的血管扩张药包括血管紧张素转化酶抑制药、硝酸盐类、α受体拮抗药等。多数研究表明，COPD患者长期应用CCB等血管扩张药后，患者临床症状及肺循环血流动力学情况无任何改善，反而加重。因此，总体看来，短期应用这些血管扩张药，对于改善COPD急性加重期患者的血流动力学情况可能有一定的价值，但长期应用则无益处。

（2）氧化亚氮：氧化亚氮（nitric oxide，NO）具有选择性扩张肺血管的作用。理论上，吸入的NO主要作用于通气良好部位的肺血管，有利于通气血流的匹配、改善氧合。但大多数研究显示，吸入NO同样抑制HPV，加重Va／Q比值失调，引起PaO2降低。也有研究表明，吸入低浓度NO（10～20ppm）时，COPD患者的气体交换并不受影响，但肺动脉压有所下降，并且，肺动脉压的改变与NO呈剂量依赖关系；当吸入较高浓度NO（40ppm）时，肺动脉压力降低的同时，PaO2也降低。

（3）新型肺血管扩张药：新型肺血管扩张药物如前列环素及其类似物、内皮素受体拮抗药、磷酸二酯酶5（phosphodiesterase，PDE）抑制药等，除外扩张肺血管外，对肺动脉高血压（pulmoary arterial hypertension，PAH）的治疗效果令人鼓舞，这些药物能否用于COPD相关的PH，尚在研究中，有学者认为，COPD相关PH的发生机制并不单纯是低氧及肺血管床减少，也同样存在血管内膜增厚、中层弹性纤维增加、血管内皮功能异常等，这些类似于PAH的特点，也为这些新型肺血管扩张药物在COPD的应用提供一种可能。但目前相应的临床研究尚少。

①前列环素及其类似物：有研究显示，合并有PH的COPD患者，应用依前列醇后，Va／Q比值明显下降，PaO2明显降低，应用后并无益处。目前，尚无COPD患者吸入依诺前列素的报道。

②内皮素受体拮抗药：波生坦，第一个口服的内皮素受体拮抗药。在COPD患者进行的随机安慰剂对照研究中，有30例COPD患者，mPAP 37mmHg，口服波生坦125mg，每天2次，随访3个月，运动耐量及超声心动图测定的mPAP无改善，但是动脉氧分压明显降低。

③磷酸二酯酶5（PDE-5）抑制药：西地那非，一种PDE-5抑制药，已经进行了3个非随机的研究，观察了一部分病人。其中有两个研究，服药剂量高于目前PAH的治疗剂量，结果显示，服药后运动耐量增强，肺动脉血流动力学改善。第三个研究，服用常规的剂量，运动耐量观察指标为6min步行试验及心肺运动试验，经过3个月的治疗，无明显改善。此外，应用磁共振评估每搏量也没有增加。这些研究也没有观察到西地那非改善气体交换的作用，而在健康志愿者，观察到西地那非通过抑制HPV，使气体交换受影响。

综上所述，COPD合并肺动脉高压的治疗，LTOT是首先，非特异性血管扩张药物不建议用于这类患者，因为治疗并不改善气体交换，对肺循环的血流动力学也无改变。新型肺血管扩张药的治疗效果也不能令人满意，期待更有力的药物有效性和安全性的临床研究证据。

（姚 桦）