肾血管性高血压的现代认识

肾血管性高血压是继发性高血压的第二位原因。各种病因引起的一侧或双侧肾动脉及其分支狭窄进展到一定程度，使得肾灌注减少，神经激素活性上调，即可引起肾血管性高血压。肾动脉狭窄（renal artery stenosis，RAS）不仅可导致肾性高血压，也是引起肾功能不全的重要原因之一。肾动脉狭窄可为单侧、双侧或见于孤立功能肾。在心血管病患者中RAS更为常见。

一、患 病 率

肾血管性高血压，依不同的受检人群、调查年代、样本大小、诊断技术，各家所报道的患病率各异。在高血压人群中，1%～5%的患者因RAS导致高血压，成年高血压患者中肾血管性高血压的比例约为2%。一项用肾多普勒超声在834例受试者（平均年龄77岁）中所做的筛查研究表明，RAS（狭窄＞60%）的患病率为6.8%。尸检显示50岁以上的患者中RAS的检出率为26%～62%。男性RAS的患病率约为女性的2倍。在肾功能不全的老年患者中，有近1／4伴有未诊断的RAS。如其他部位（如脑血管、冠状动脉和外周动脉）有动脉粥样硬化存在，则RAS的检出明显增加。在1 235例行心导管检查的患者中，RAS（狭窄≥50%）的检出率为15%（11%为单侧狭窄，4%为双侧狭窄）。有报道在行血管造影检查外周动脉硬化的患者中，36.2%并存RAS。冠状动脉多支病变者较单支病变者RAS的患病率为高。放射影像研究提示：老龄、女性、高血压、冠状动脉三支血管病变、外周动脉疾病、慢性肾疾病、糖尿病、吸烟、高密度脂蛋白胆固醇水平低、使用至少2种心血管病药物者为RAS的高危因素。如表114-1所示，RAS在高危人群中的比例为3%～75%。

表114-1　肾动脉狭窄在高危人群中的检出率

二、病因与自然病史

肾血管性高血压的病因较多，如表114-2所示，常见的有动脉粥样硬化、纤维肌性结构不良（fibromuscular dysplasia，FMD）、大动脉炎等，前两者最为常见。

表114-2　肾动脉狭窄及闭塞的病因

动脉粥样硬化性肾动脉狭窄（atherosclerotic renal stenosis，ARAS）多累及肾动脉开口部及近端，常呈进行性加重。其自然进程各家报道不一。病变进展的危险与确诊时狭窄的程度有关。有报道提示RAS每年进展的平均比率为7%。糖尿病患者、重度狭窄者和重度高血压者易于发生血管闭塞，闭塞的比率为0.3%～16%。RAS的进展与肾功能进行性丧失密切相关。其中，ARAS是终末期肾病的主要原因之一，有研究表明，ARAS开始透析的患者平均生存期为25个月，其2年、5年与10年的存活率分别为56%，18%，5%。此外，RAS尚是导致心血管事件的独立预测因子。

纤维肌性结构不良是可累及动脉内膜、中膜和外膜的非动脉粥样硬化性和非炎症性的节段性、先天性血管疾病。有报道该病在5%的血压正常者可检出，在难治性高血压中的检出比例为16%。好发于15～50岁的女性，当产生明显的血流动力学异常时，肾功能多正常，“串珠样”改变为其特征性表现。FMD的自然病程不详，有研究提示超过30%的患者病变可进展，但尚无大样本的随访资料。

少见的病因为多发性大动脉炎、抗磷脂综合征和先天性主动脉缩窄。大动脉炎主要影响主动脉及其主要分支，26%的患者表现为肾动脉狭窄；抗磷脂抗体可影响所有血管，26%的病人合并肾动脉狭窄，血压难以控制。先天性主动脉缩窄是少见的先天性疾病，主要累及主动脉及其分支，60%的此类患者合并有肾动脉狭窄。

三、病理生理机制

钳夹肾动脉造成的肾血管性高血压，经典的两肾一夹和一肾一夹及近年用促炎材料如铜质支架造成肾动脉闭塞仍为目前研究中广泛应用的高血压模型。肾动脉狭窄到一定程度导致灌注压降低、肾素释放继而激活血管紧张素Ⅱ。早期应用ACEI及近期应用敲除血管紧张素Ⅰ受体的动物模型均明确了血管紧张素为肾血管性高血压的发生所必需。在两肾一夹模型中，血管紧张素系统的持续升压作用有赖于是否存在健侧肾以排钠。新近在人体中进行的研究显示，以球囊阻塞肾动脉造成人为狭窄后至少有10%的压差方引起肾素的释放，且释放量与狭窄段前后的压差成比例。早期的动物模型研究提示血管内径至少有60%～70%或以上的狭窄方有升压效应或导致肾血流减少，部分临床研究以目测50%的狭窄作为判定有意义狭窄的阈值；但新近的研究显示目测判定往往高估狭窄的程度，且该类研究往往缺乏标准化的方法评估肾的微循环及肾血流动力学和功能储备。许多肾动脉狭窄并无血流动力学压差的功能改变，这可能是一些肾动脉狭窄的再血管化临床研究并无临床获益的原因。

研究表明，肾动脉狭窄后肾素－血管紧张素系统的激活往往是短暂的。随病程的进展，诸如氧化应激、交感神经、内皮功能紊乱等升压系统被激活。仅部分在正常肾灌注恢复后可纠正。此外，氧化的脂质可影响肾内血管的反应，通过促纤维化机制及破坏组织重构，加速肾的纤维化进程。如肾动脉持续的阻塞致使炎症与促纤维化径路激活，可造成肾的不可逆损伤。随病程的进展，以上因素使肾纤维化、肾小球滤过功能丧失。因而，在此阶段，即便恢复肾的灌注，对肾功能的恢复并无意义。

需要注意的是，冠状动脉及其他外周血管血运重建原则及成功标准不能推及到肾动脉。与心脏和大脑不同，肾的氧合血供远超其基本代谢的需求，肾氧的消耗主要用于物质的转运，其变化范围很大且在应激状态下可有效增加。此外，在缺血状态下，肾功能单位可“冬眠”，以降低氧耗，且可再度激活恢复；因此，如无并存的肾疾病，肾不似心脏与神经组织对缺血易感，中度的血流减少对其并无明显影响。肾动脉狭窄后肾功能的恶化，可能反映的是持续的缺血损伤的晚期效应抑或是其他的纤维化的进程而非血流动力学变化本身。

四、诊 断

（一）症状

如有表114-3所示的临床表现，则提示可能存在RAS，在该类患者中进行RAS的相关检查非常必要。

表114-3　提示存在肾动脉狭窄的临床线索

（二）非侵入性检查（表114-4）

虽然有研究提示放射性核素肾图对判断肾缺血有帮助，可能有助于识别能从肾再血管化治疗中受益者，但传统的RAS检查方法如放射性核素肾图、血浆肾素活性测定等方法因其敏感性与特异性均低，不推荐使用，仅列为二线检查措施，但对FMD病人的甄别仍有价值。

表114-4　非侵入性RAS的检查方法

1.多普勒超声（duplex ultrasound，DUS） 尽管肾DUS在非侵入性检查方法中对RAS诊断的准确性不及MRA和CTA，但因其方便、廉价且不必使用造影剂，同时可提供肾大小及肾阻力指数，不失为良好的无创性RSA的检查方法。可作为RAS检查的首选方法。此外，DUS还可用于肾动脉再血管化治疗后的随访。但该法对RAS的检出与操作者的经验密切相关，且缺乏统一的标准。

2.CT血管造影（computed tomography angiography，CTA） CTA常用于DUS不能充分显影的患者，如肥胖或腹部气体过多者。多排CT可提高图像分辨率，且可提供三维图像。与MRA相比，CTA空间分辨率高，且无留空效应，可避免高估狭窄程度，同时可显示钙化组织与金属支架，故在ACC／AHA的指南中，对肾功能正常者的RAS的检查，为Ⅰ类推荐，B级证据。已有的研究显示，CTA可能是肾动脉支架置入后随访的较好的非侵入性检查方法。其缺点是有放射辐射且需使用有潜在肾毒性的造影剂。

3.磁共振血管造影（magnetic resonance angiography，MRA） 可很好显示腹部血管及解剖结构，对RAS诊断的敏感性及特异性均高，无特殊禁忌证，特别是对开口部局限性狭窄病变很有诊断价值，因右肾动脉开口位于腹主动脉后侧方，狭窄处可被腹主动脉造影所掩盖，此时MRA常可发现病变。缺点是检查费用高，对狭窄程度的显示常较实际为重，不能用于有金属移植物的患者，也不能用于肾动脉支架置入后的随访；对纤维肌性结构不良所致的狭窄患者，MRA的敏感性与特异性均不高。新近有研究提示，MRA对有肾功能障碍者，可增加肾源性系统纤维化的风险，故不宜用于GFR＜30ml（min·1.73m2）的患者。在ACC／AHA的指南中，作为RAS的非侵入性检查，为Ⅰ类推荐，B级证据。

（三）侵入性检查

经导管肾动脉造影：该法虽非RAS检查的首选，但目前仍然为诊断肾动脉狭窄的金标准。当非侵入性检查不能明确诊断而临床又高度怀疑RAS的患者，根据ACC／AHA指南，经导管肾动脉造影为Ⅰ类推荐，B级证据。值得注意的是，如行外周或冠脉造影时，如有表114-1所列的Ⅰ类推荐的临床表现，应同时行肾动脉造影，否则，此时所做的肾动脉造影，称之为“造影驱动”的肾动脉检查，并不提倡。

（四）肾动脉狭窄的功能评估

1.肾阻力指数（renal resistive index，RRI） 肾阻力指数是测定肾内动脉阻抗的程度，可由公式［1－（舒张末期速度／最大收缩速度）］求得，RRI增高（≥0.8）提示小动脉受损。虽有报道提示RRI对肾动脉再血管化治疗的反应有预测价值，但也有相反报道，其临床价值有待进一步研究。

2.跨病变压力阶差（translesional pressure gradient，GR） 要引起高血压，肾动脉的狭窄程度要造成主动脉与入球动脉足够的压差，使肾素产生增加。传统观点认为，只有收缩期GR＞20mmHg或平均GR＞10mmHg方为有功能意义的狭窄，也被认为是行再血管化治疗的指征。但GR本身存在其局限性，器官灌注主要与狭窄远端的灌注压有关，影响血流的因素如心排血量、血压、肾微血管的状态等均可影响GR。De Bruyne等的研究提示，当肾动脉狭窄近、远端压力下降10%～20%时，相当于血管腔狭窄70%～80%，肾素的产生方增加。

3.肾数字电影计帧法（renal frame count，RFC） 用每秒30帧的数字电影的方法来评估肾血流量。肾帧数定义为造影剂到达肾实质远端最小可见血管分支的电影帧数。肾帧数考虑到肾动脉及其分支的血流和肾皮、髓质的阻抗，是评价肾血流量的有用方法，有小样本研究提示该法可量化预测患者能否从肾动脉支架术中获益。

4.肾血流储备分数（fractional flow reserve，FFR） 是指存在血管狭窄病变的情况下，该血管所供区域能获得的最大血流与同一区域在理论上、正常情况下所能获得的最大血流之比。动脉血流的减少可由血管狭窄引起，并与狭窄远、近端的压力比值成正比。测定FFR时，需用诸如罂粟碱这样的药物使血管最大程度的扩张，用压力导丝测量。Mitchell等对17例中重度单侧肾动脉狭窄且血压难以控制者进行了研究，结果显示，基线肾FFR异常者（＜0.8），肾动脉支架术后血压改善率明显较基线肾FFR正常者（≥0.8）为高。

五、治 疗

（一）药物治疗

所有合并高血压的RAS患者均可使用β受体阻滞药（Ⅰ类推荐，A级证据）；对有单侧RAS的高血压患者，ACEI（Ⅰ类推荐，A级证据）、ARB（Ⅰ类推荐，B级证据）、CCB（Ⅰ类推荐，B级证据）均可使用。大多有明显血流动力学异常的动脉粥样硬化性肾动脉狭窄患者可很好耐受ACEI／ARB类药物，但此两类药物可降低肾小球毛细血管静水压，引起短暂的肾小球滤过率（glomerular filtration rate，GFR）降低、血肌酐升高。因而，对RAS患者使用ACEI和ARB要注意其肾功能的变化，密切随访，特别是对合并严重心力衰竭、使用大剂量襻利尿药、血容量不足、基础肾功能差者用药后尤易出现急性肾功能恶化，如血肌酐（SCr）上升幅度＞20%，则需立即停药，停药后多可恢复。如肾功能明显下降（GFR≥30%下降或SCr＞0.5mg／dl升高）则是肾再血管化治疗的指征。

尽管给予降压治疗，血压可有效控制，但肾功能可能依然会进行性恶化，RAS的进展依然会导致心血管与肾事件的发生。降压药物治疗对临床终点事件影响的资料较少，且不同研究的结果并不一致。Chabova等对63例RAS＞70%者给予药物治疗并随访3年，3年后平均血肌酐从1.4mg／L增加至2.0mg／L，10%的患者进展至终末期肾病，29%的患者死亡。提示降压药物治疗并不足以阻止RAS的进展及与之相关的不良事件。

因ARAS者往往并存多种心血管危险因素，全面、有效控制此类危险因素极其重要。除控制血压外，服用阿司匹林、调脂药物、控制血糖、戒烟等可能有助于延缓RAS的进展及肾功能的保护。

动物实验及临床证据均提示诸如氧化应激、微血管毁损、纤维化级联增强等途径造成肾组织及微循环的毁损是导致肾不良结局的重要决定因素。提示如干预以上造成肾损伤的途径，可能有助于肾功能的恢复。新近的实验研究提示使用抗氧化剂、他汀、内皮祖细胞等直接针对肾实质的治疗策略，即便肾动脉狭窄未解除，依然能减轻肾组织损伤。因而，狭窄肾动脉的再血管化治疗可能不似以前预想的那么重要。最近有研究提示再血管化治疗后在常规的降压治疗之外，加用具有调节NO释放的新一代β受体阻断药奈比洛尔（nebivolol）可改善GFR，降低尿蛋白。

（二）再血管化治疗

动脉粥样硬化性疾病的危险因素往往是影响ARAS疗效的主要混杂因素。此类患者几乎均先前已有高血压，和（或）存在吸烟、老龄、血脂异常、糖尿病等危险因素。有研究对ARAS超过2年的随访发现，新发的诸如急性冠状动脉综合征、心力衰竭、卒中等心血管事件明显较无RAS者为高，且此类心血管事件数量远高于与RAS相关的肾功能不全的事件数。因而有人认为ARAS主要反映的其他部位动脉粥样硬化负荷，其本身至少在近期对预后并不起决定作用。此前一项用外科手术行再血管化治疗与强化药物治疗进行对比治疗RAS的随机、前瞻性研究，随访达8年之久，发现2种疗法的生存率并无差别。近10年前使用血管成形术治疗RAS的一些小样本研究也未发现对血压控制、肾功能与病死率在随访近期带来的临床获益。但此类研究未入选病情严重者、且再血管化治疗组与药物治疗组有太高的交叉率。

需要注意的是，高血压合并肾动脉狭窄并不等同于肾性高血压，原发性高血压多与无症状的RAS并存，这也是此类RAS支架术后血压控制改善不明显的原因。此外，肾性高血压也可与原发性高血压并存，尽管血压控制改善，降压药物使用种类或数量减少，此时肾动脉支架术高血压并无法治愈。有研究提示，以压力导丝测定的充血时收缩期压力阶差（hyperemic systolic gradient，HSG）＞21mmHg是单侧肾动脉狭窄合并高血压行支架治疗后血压改善的最佳预测因子。

尽管药物与有创治疗均可降低血压，如表114-5所示，有创治疗较药物治疗能更好控制血压的证据尚弱。积极地明确RAS的诊断能否使患者获益、何时行再血管治疗能带来临床获益目前尚不清楚。单用药物治疗尚不足以阻止肾功能的恶化及与之相关的事件率及病死率。再血管化治疗对特定的患者可即刻改善其肾功能与血压的控制，虽然较低但仍有发生并发症甚至死亡的风险；此外，有创治疗的费用及风险也是临床需考虑的问题。

表114－5　常用的RAS介入干预的指征及证据

目前的临床资料尚不支持对大多数ARAS患者行再血管化可带来显著的临床获益，表114－6列出了目前认为肾再血管化治疗临床获益不肯定的部分原因。

表114－6　肾再血管化治疗临床获益不肯定的原因

肾动脉狭窄常和与之并无关联的慢性肾病（chronic kidney disease，CKD）共存，要区别真正的缺血性肾病比较困难；此外，多数缺血性肾病患者并不能从肾再血管化中获益，因此，目前要甄别出从再血管化治疗中肾功能获益的人群并非易事。

当合并CKD的RAS患者行再血管化治疗后，其肾功能的改变可分以下几类。阳性反应包括GFR改善、下降的GFR趋于稳定和GFR持续下降但下降速率降低（即延缓终末期肾病的发生）；而不良的结果则表现为GFR下降加速，提示手术对肾功能有损害。如术后出现急性的肾功能损害，则多由粥样硬化性栓塞、对比剂损伤或再灌注损伤所致。粥样硬化性栓塞或支架内血栓所造成的损伤更持久。如术前肾功能稳定，而术后如GFR无改善，就肾功能而言，手术并非成功。

在304名合并CKD的RAS患者中以外科手术行血供重建的前瞻性研究中，如将手术前后SCr的变化＞1.0mg视为有意义的改变，则术后28%的患者肾功能发生有意义的改善，52.6%的患者无改变，19.7%的患者术后肾功能恶化。此与行支架治疗术后的肾功能改变类似。Davies等的一项研究显示，支架术后，近20%的患者SCr持续升高≥0.5mg／dl，此类患者进展至需要透析的比率3倍于其余患者，且5年的存活率明显较低。Zeller等的研究发现支架术后52%的患者肾功能有轻度改善，改善组SCr的平均降低幅度为0.22mg／dl，但其余的48%的患者SCr的平均升高幅度为1.1mg／dl。从以上研究可见，在未经选择的RAS患者中，支架术并未带来肾功能的获益，且干预术后肾功能获益的比率与肾功能恶化的比例大致相当。虽有研究提示某些指标可能对术后肾功能的改变有预测作用，但结果并不一致。如有研究认为RRI＜0.8可作为术后肾功能改变的预测指标，但在其他研究中未或证实。另有研究提示轻度肾功能异常的RAS患者术后肾功能改善的可能更大，但其他研究并未证实此点，也未发现基线肾功能本身对研究结果有影响。此外，一旦肾脏明显萎缩，因此时肾小球已发生不可逆的硬化，再血管化治疗并不能带来肾功能的获益。如何甄别出RAS导致肾缺血，但肾组织仍存活并处于可逆阶段为目前面临的主要挑战。目前尚缺乏类似判定心肌缺血的负荷实验一样能较好判定肾可逆缺血的激发试验。卡托普利肾动态显像是诊断肾血管性高血压的无创检查方法，对判断肾缺血有帮助，但在双侧肾动脉狭窄或GFR＜50ml／min时不够准确严重限制了它的临床应用。新的方法诸如血氧水平依赖的（blood-oxygen-level-dependent，BOLD）磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）对肾缺血的诊断价值尚在研究中。

1.主要的临床研究

（1）DRASTIC（dutch renal artery stenosis intervention cooperative）研究：106名狭窄程度＞50%、合并高血压且使用2种降压药物DBP＞95mmHg的ARAS患者被随机分组至肾动脉成形组（n＝56）与药物治疗组（n＝50），结果发现血管成形组较降压药物治疗组之间无论是血压、降压药物的使用还是肾功能在术后1年的随访中并无差别。该研究存在以下不足：①样本量小；②血管成形术仅用球囊扩张而并未使用支架，靶血管的持续通畅效果存疑；③肾动脉狭窄的入选标准为狭窄程度＞50%，一般认为，＜70%的狭窄可能并无血流动力学的重要作用；④随机分组至药物治疗组的22例患者被交叉至血管成形治疗组。尽管存在以上明显不足，该研究对其后几年的临床治疗仍产生了一定的影响。

（2）STAR（stent placement and BP and lipid lowering for the prevention of progression of renal dysfunction caused by atherosclerotic ostial stenosis of the renal artery）研究：140名肾功能受损［肌酐清除率＜80ml／（min·1.73m2）］、狭窄程度＞50%、血压控制良好的ARAS患者被随机分配至单纯药物治疗组（n＝76）与药物治疗加肾动脉支架组（n＝64），药物治疗包括降压药物、阿司匹林与他汀，研究的一级终点为肌酐清除率下降≥20%，二级终点为安全性、心血管疾病的发病率与病死率。研究发现，支架治疗对受损肾功能的进展并无明显效果，且有增加与手术相关并发症的风险。提示对此类患者保守治疗可能更好，应重点着眼于心血管危险因素的控制，避免支架置入。该研究存在以下不足：①33%的入选患者肾动脉狭窄程度在50%～70%，支架治疗组19%的患者实际狭窄程度＜50%，狭窄程度不重的RAS患者（无显著血流动力学意义）怎能从支架治疗中获益，特别是以肾功能的变化为一级终点；②50%以上的患者为单侧肾动脉狭窄，一般认为，以肾功能改变为一级终点的研究，入选者如为双侧肾动脉狭窄程度＞70%或狭窄程度＞70%的孤立肾者行支架治疗似更有意义，难以预料单侧肾动脉狭窄程度＜70%能从再血管化治疗中获益；③肾动脉狭窄的入选标准为狭窄程度＞50%，一般认为，＜70%的狭窄可能并无血流动力学的重要作用；④随机分组至药物治疗组的患者均行药物治疗，而支架治疗组中18%的患者并未接受支架治疗却被纳入支架治疗组分析；⑤与DRASTIC研究类似，该研究同样存在样本量小、统计学把握度不够、2类统计学错误概率高的问题；⑥围术期并发症及病死率均明显高于其他临床肾动脉支架术研究的报道。

（3）ASTRAL（angioplasty and stenting for renal artery lesion trail）研究：为迄今已完成的最大的国际多中心随机临床研究。806名ARAS患者被随机分配至单纯药物治疗组与药物治疗加肾动脉支架治疗组。研究的一级终点为肾功能随时间的变化，以肌酐水平倒数的变化表示，二级终点为血压的控制、心血管及肾事件及死亡；平均随访时间为34个月。结果显示，在随访的5年期间，两组之间血压控制无差别；两组肾功能均有轻度下降；以肌酐水平倒数的变化来衡量肾功能的变化，支架治疗组较单纯药物治疗组下降速率轻度减低，但无统计学差异。且此轻度差别仅在研究的最后一年方出现；研究中两组间肾功能改善或下降的患者数亦无差别。研究的二级终点两组间未有差别。药物治疗组降压药物的使用数量较支架治疗组高，有统计学差别但并无临床显著性（2.97vs 2.77，P＝0.03）。支架治疗组有23人发生了与手术相关的严重并发症，其中2例死亡，3例截肢，亚组分析也未发现此前在非随机研究中发现的肾功能迅速下降者（1年内下降20%）者对介入治疗有更好的反应。该临床试验的研究者认为ARAS再血管化治疗存在一定的风险，却并未带来临床获益。ASTRAL研究虽然样本量大，但也存在以下不足：①患者选择的偏倚，受试者可能通过了不同的标准而进入试验；②许多受试者仅有单侧病变，而且25%的入选者肾功能正常，41%的患者狭窄程度＜70%，多数临床医生并不认为对肾功能正常者且仅有单侧狭窄程度不重的患者行支架治疗能带来肾功能的获益；③无判定狭窄程度的影像中心实验室。影像中心实验室为准确判定狭窄程度、避免偏差所必需。目测判定造影图像对狭窄程度的判定不够准确且往往高估狭窄程度，有研究用目测判定肾动脉狭窄程度为74.9±11.5%（50%～90%），而以定量的办法判定狭窄程度仅为56.6±10.8%（45%～76%）。而ASTRAL研究中约40%的患者狭窄程度在50%～70%，其实际狭窄程度可能＜50%；部分＞70%的狭窄，其实际狭窄程度可能＜70%。因而，ASTRAL研究中的大部分患者可能仅有轻中度狭窄；④不良事件率高。该研究中术后24h的主要不良事件发生率达9%，而通常的发生率＜2%；1个月内的不良事件发生率达20%，而其他研究仅为1.9%；⑤在长达7年的入选过程中，24个中心仅入选1～5人，34个中心（61%）的中心入选病例≤9人，意味着多数中心每年入选不足1人，且手术的成功率仅为88%，让人对术者的经验与资质存疑；尽管存在以上不足，但该研究提示对多数ARAS患者而言，介入干预并不比药物治疗能带来更多获益。

（4）CORAL（cardiovascular outcomes in renal atherosclerotic lesions）：系由美国国立卫生研究院资助、正在美国进行的随机多中心临床研究。计划入选1 080名患者，患者入选工作已于2010年1月31日结束。入选标准为使用血压控制困难（使用2种及以上降压药物收缩压仍≥150mmHg）、基于美国肾脏基金会分类的3期及以上CKD［以MDRD公式计算的eGFR＜60ml／（min·1.73m2）］但SCr＜3.0mg／dl，狭窄程度＞60%但未完全闭塞的患者，随机分配至单纯药物治疗组与药物治疗加支架治疗组，2组患者均使用降压、调脂、控制血糖的药物以达最佳的药物治疗水平。所有病人均使用ARB并使用他汀、戒烟、控制血糖等动脉粥样硬化的强化管理措施，旨在比较在最佳药物治疗的基础上，支架治疗能否减少远期此类患者的心血管及肾脏事件的发生率。该研究计划随访5年，有统一的影像中心实验室，此外，鼓励在支架术中使用栓子保护装置。研究的一级终点为无心血管及肾事件存活率，事件包括心血管或肾原因导致的死亡、卒中、心肌梗死、因心力衰竭住院、进展性的肾功能不全或需永久的肾替代治疗。期待该研究能明确肾动脉支架术能否给此类ARAS患者带来临床获益。

（5）RADAR研究：为目前正在进行的另一多中心、前瞻性研究。旨在评估在最佳药物治疗的基础上，肾动脉支架治疗对狭窄程度≥70%且肾功能受损的ARAS患者的临床结果的影响。

目前，提示能从再血管化治疗获益的可靠的临床、影像及生物标记物尚有限，已有的临床研究尚无法确定再血管化治疗对RAS患者临床远期终点的影响，尽管多数临床医生认为部分亚组的ARAS患者可从肾动脉支架术中获益，除非CORAL研究能显示肾动脉支架术明确的临床获益，否则，在未来肾动脉支架术的临床效果仍会受质疑。需要更多的设计严谨、大规模随机化前瞻性研究来回答以上问题。

2.方法

（1）外科手术：在有效的药物治疗与球囊血管成形术及肾动脉支架术出现之前，外科手术是严重RAS治疗的主要方法。因术后并发症及手术相关的病死率，目前已逐渐被经皮导管介入治疗所取代。仅对合并病变复杂，延伸至肾动脉节段的纤维肌性结构不良的患者和合并有大动脉瘤者（Ⅰ类推荐，B级证据）、累及多条肾小动脉或主肾动脉的主要分支近端受累的ARAS（Ⅰ类推荐，B级证据）、因主动脉瘤或主动脉阻塞而致需行肾旁主动脉血供重建的RAS（Ⅰ类推荐，C级证据）方考虑行外科手术治疗。

（2）肾动脉球囊成形术：经皮肾动脉球囊成形术（PTRA）是FMD所致肾血管性高血压的较好治疗方法。有研究提示如用压力导丝测定FFR指导治疗，对治疗对象的选择及疗效的判断均有帮助。PTRA对ARAS患者的疗效令人失望，有研究提示与药物治疗相比，PTRA对ARAS的患者血压控制的获益有限。尽管有荟萃分析提示PTRA较之药物治疗，能更好的控制血压，改善肾功能。因PTRA术后存在血管夹层、弹性回缩及高达40%左右的再狭窄率，目前临床鲜有对ARAS者单纯行PTRA术。

（3）肾动脉支架术：为目前临床RAS再血管化治疗的主要方法。随机化研究提示，无论是手术的即刻成功率还是术后的再狭窄率，肾动脉支架术均明显优于PTRA。此外，与PTRA相比，肾动脉支架术上可明显降低跨病变压力阶差。采用金属裸支架的肾动脉支架术术后再狭窄的发生率为8%～17%，虽然支架内放疗与切割球囊成功用于治疗支架内再狭窄，但其远期效果仍不得而知。有报道采用西罗莫司药物洗脱支架（DES）治疗RAS，其再狭窄率降至6.7%，仅为使用金属裸支架的对照组（14.6%）再狭窄率的50%。虽然如此，考虑到目前可购得DES的最大直径仅为5mm，因而临床应用仍然受到限制。预测支架内再狭窄的因素包括吸烟、血管直径和随访时间。

肾动脉支架术后，部分患者肾功能恶化，包括造影剂所致的肾病或使原有的肾病加重。粥样硬化性栓子可能是术后肾功能恶化的潜在原因。但粥样硬化性栓子的实际发生率不详。有研究提示在行肾动脉支架术时同时使用远端保护装置与阿西单抗可使GFR增加。术后检查远端保护装置上的碎片发现，同时使用远端保护装置与阿西单抗者，其富含血小板的栓子明显较单用远端保护装置者为少。

通过强化药物治疗控制危险因素效果不佳仍需再血管化治疗的ARAS，肾动脉支架术是治疗的首选，因肾动脉粗大，目前支架主要使用金属裸支架。鉴于再狭窄的发生多在术后1年内，故术后1年宜加强支架随访，随访可用DUS或放射性核素的方法。术后抗血小板的治疗对再狭窄的预防很重要，目前尚无针对肾动脉支架术后的治疗的指南，因而术后抗血小板治疗暂依冠状动脉支架术后的指南执行。术后支架内再狭窄、肾功能减低均要考虑，粥样硬化性栓子可能在术后肾功能下降中发挥重要作用，远端保护装置可能有效，但其安全性及效果尚需进一步证实。

3.纤维肌性结构不良（fibromuscular dysplasia，FMD）的再血管化治疗 FMD见于约10%的肾血管性高血压患者，主要见于年轻女性，患者肾功能多正常，手术效果较好。目前尚无随机临床对照研究评估手术后血压的改变。新近对FMD行再血管化治疗的荟萃分析共纳入了47个行PTRA的研究、23个行外科手术治疗的研究，结果发现PTRA术后高血压的治愈率为36%，外科手术后高血压的治愈率为54%，高血压的治愈率与年龄、高血压持续时间呈负相关。PTRA术主要并发症的发生率低于外科手术。

4.目前指南推荐的适应证 目前认为，2006年ACC／AHA指南推荐的对存在明显的肾动脉狭窄，基于以下目的考虑可行再血管化治疗：

①控制高血压：急进性（突然或持续的恶化）、恶性（伴靶器官损害）或顽固性（包括利尿药在内的合理搭配足量的至少3种抗高血压药物）高血压患者；不能耐受药物治疗的高血压患者（Ⅱa类推荐，B级证据）。

②保护肾功能：双侧肾动脉狭窄或孤立功能肾（Ⅱa类推荐，B级证据）；单侧RAS伴慢性肾功能不全者（Ⅱb类推荐，C级证据）。

③不稳定的心脏源性综合征：不明原因的心力衰竭、反复发作的原因不明的肺水肿。（Ⅰ类推荐，B级证据）；顽固性或原因不明的不稳定型心绞痛（Ⅱa类推荐，B级证据）。

而如RAS患者血压用药物可获良好控制、在6～12个月的随访中肾功能稳定者目前不主张行介入治疗。

5.疗效 目前，有研究提示RAS再血管化治疗后血压与肾功能均改善者为双侧肾动脉狭窄及孤立功能肾患者，此类患者可从肾再血管化治疗中获益，但其循证依据并不充分。而其他患者再血管化治疗对血压与肾功能的影响报道不一，目前肾动脉支架治疗对术后远期终点事件如卒中、心肌梗死、心力衰竭、肾衰竭、死亡等的影响亦无定论。理论上严重的肾动脉狭窄解除后肾血管性高血压应能够改善，肾血流改善应可改善肾功能，至少可防止肾功能恶化，为何此类效应在部分随机化的研究中并未显现？RAS再血管化治疗后血压并不总是得到预期的降低，其原因可能为真正的肾血管性高血压较少，很多合并RAS的高血压患者实际上为原发性高血压患者，后来才发展为ARAS。此外，血管造影的二维图像有时很难准确分辨肾动脉开口处复杂的三维结构，血管造影可能高估了RAS的程度，而程度较轻的RAS再血管化治疗的临床效果有限。RAS再血管化治疗后肾功能的变化研究结果也不一致，部分可能与病人的选择有关；因血肌酐只有在50%的肾实质常毁损时方受影响，故血肌酐并不能真实反映肾功能障碍的程度，血肌酐升高的患者可能其肾实质已严重毁损，即使增加血流也无法恢复。

6.小结 对RAS行再血管治疗的指征目前仍存有争议。基于目前的循证依据，对RAS患者不加选择地行再血管化治疗显然是不合理的。目前的主要挑战在于如何甄别出对介入干预反应较好的患者，何时干预可逆转肾功能损害？＞70%的解剖学狭窄尚需用诸如收缩期GR＞21mmHg或肾动脉远端与主动脉压力比＜0.9等指标确定其功能意义。目前支持行再血管化治疗最佳的证据是双侧肾动脉狭窄合并反复发作的肺水肿，但证据也仅为回顾性研究。对ARAS者，介入治疗可能有助于控制血压，但治愈高血压并不多见，因而，保护肾功能可能是更为实际的目标。除再血管化之外减轻肾损伤新的治疗途径其重要性不容忽视，很多研究正在进行之中。

（王 焱 叶 涛）