静脉血栓栓塞(venous thromboembolism,VTE)最常见的是肺动脉栓塞(pulmonary embolism,PE)和深静脉血栓形成(deep vein thrombosis,DVT)。PE和DVT是VTE同一疾病过程的两种表现。VTE及其并发症给美国卫生组织带来了巨大的负担。刊于2008年的《关于防治深静脉血栓形成和肺动脉栓塞的专家共识》中指出:在美国,每年有10万~18万患者因VTE而失去生命,其并发症如血栓后综合征和慢性血栓栓塞性肺动脉高压或使患者致残、或使生活质量下降、甚至丧失相应生理功能。因此认识VTE形成的危险因素并且做到提早预防非常重要。
一、静脉血栓形成的危险因素类似于动脉血栓
长时间以来,有一种观点:VTE与冠心病的危险因素不同。但随着研究的逐步深入,意识到VTE不仅是一种心血管疾病,而且动脉系统和静脉系统血栓形成的危险因素颇为相似。
在一项无症状的冠状动脉粥样硬化合并有DVT患者的病例对照研究中,Prandoni等发现无症状的颈动脉粥样硬化与DVT之间有关联。在加拿大收集了一组20~39岁表现为无诱因VTE患者,随访10年后,继发心肌梗死的风险比对照组高4倍。丹麦的一项DVT患者注册研究中,初发DVT事件之后1年里,发生心肌梗死的相对风险(RR值)是1.60,发生脑卒中是2.19。美国的一项304例VTE队列研究中,8(2.6%)发生心肌梗死。
提出静脉与动脉血栓形成之间存在关联,最让人信服的研究是JUPITER研究。该研究纳入17 802例C反应蛋白升高而无临床症状的群体,随访2年内分别接受瑞舒伐他汀20mg或接受安慰剂治疗。瑞舒伐他汀组与对照组相比静脉血栓栓塞事件减少43%。
Ageno等做了一项荟萃分析(纳入63 552例患者)来评估心血管疾病风险与VTE之间的关系。与对照组相比,VTE风险的OR值分别是:肥胖组2.3,高血压组1.5,糖尿病组1.4,高脂血症1.2。
所以很多VTE的危险因素是可以改善的。途径就是“健康的生活方式”,包括:戒烟、控制体重、限制“红肉(牛、羊、猪肉)”的摄入、控制高血压等。当心脏病专家在帮助患者降低动脉血栓形成风险的同时,也降低了VTE的危险。而另外一些危险因素是不可变的,例如高龄或癌症,心血管科医生对这部分患者采取早期预防手段对避免DVT和PE的发生是有益的。
二、住院患者发生VTE的危险因素
住院患者中,一些群体应引起特别注意,例如:复杂外科手术后的患者、癌症患者、充血性心力衰竭患者、慢性阻塞性肺功能不全(COPD)患者、慢性肾病患者。
一项来自美国183家医院纳入5 451例DVT患者的前瞻性注册研究中发现:在需要进行复杂手术的患者中,预防性治疗率较低,下腔静脉滤器置入率较高。同时还发现:首次不是因为VTE住院的患者中,内科比外科患者更少接受预防VTE治疗(25%vs 54%,P<0.000 1);并且内科患者PE发生率(22%)多于外科(15%,P<0.000 1)。
根据“美国国家医院出院调查”显示,住院癌症患者DVT和PE事件的发生风险比非癌症患者要高2倍。VTE事件发生率最高的是胰腺癌患者,为4.1%。在加利福尼亚癌症注册研究中,在随访的第一年,癌症患者VTE发生率是:胰腺转移癌患者为20%,胃癌患者为11%,膀胱癌患者为8%,子宫癌和肾癌患者为6%,肺癌患者为5%。新诊断VTE的患者之后出现癌症诊断的可能性还不十分清楚。在一项对1 852例VTE患者进行为期4年的随访研究显示:105例(5.7%)患者被诊断有新癌症发生。对那些表现为特异性或无诱因VTE患者来说,癌症的发生风险会增加2倍。
在美国“国家医院出院调查”中发现充血性心力衰竭与VTE有关。与非充血性心力衰竭的患者相比,充血性心力衰竭的患者发生PE的相对风险(RR值)为2.1。而发生DVT的相对风险(RR值)为1.2。在一项研究对象是5 451例通过超声确诊有静脉血栓形成的DVT患者的注册研究中显示:心力衰竭患者与非心力衰竭患者相比,卒中和肺炎等其他相关疾病医学关联更高、瘫痪的危险更多、以及接受VTE的预防治疗比例更低。
COPD急性发作与PE的患病率是否存在关联还不确定。Rizkallah等作了一项荟萃分析,发现这些人群中的PE总患病率为20%,但在住院患者中总患病率为25%。因此,COPD急性发作的患者中PE的诊断应该受到足够的重视。在法国一项不明原因COPD急性发作患者的病例系列研究中,发现类似的结果。
曾认为慢性肾病的患者不易发生VTE,因为存在血小板功能不全,为抗血栓形成提供了保护。然而,大量的回顾性队列研究否定了这一观点。对连续收集的298例肾病综合征患者随访平均11年。在随访的头6个月,有症状VTE事件发生率为9.8%,且这些患者在随访的头6个月有5.5%的机会发生动脉血栓栓塞。
三、VTE复发的危险因素
一项纳入673例患者的队列研究发现,虽接受抗凝治疗,仍有3.0%的患者VTE复发,而大多数(79%)的复发是致命性的。VTE复发的危险因素包括:瘫痪、癌症或COPD。当抗凝治疗中止时,男性患者VTE的复发风险要比女性高。其他复发危险因素包括:体重指数、低高密度脂蛋白水平。最初表现为有症状的PE而不是DVT患者有更高复发风险。
临床上存在一个普遍问题:即如何决定抗凝治疗是限时治疗还是长期治疗。D-二聚体及凝血酶生成时间可提供帮助。为降低VTE复发,可采取灵活抗凝方式。Prandoni开展了一项538例初发DVT患者的随机临床试验。通过超声指导抗凝治疗时间。在灵活剂量组,静脉再通的患者接受短期抗凝治疗,而静脉未再通患者接受长期抗凝治疗。当前的指南是:对于有诱因发生的VET采用限时抗凝治疗,对于特发性VTE采用长期抗凝治疗。
四、女性VTE危险因素
Nurse′s Health队列研究是为调查女性PE的危险因素而设计的,入选者全部为女性,共收集30~55岁无心血管疾病和癌症112 822位女性。随访16年,280例出现新PE,包括125例特发性和无诱因VTE。女性VTE危险因素归结如下。
1.妊娠 在美国全国住院样本中,VTE发生率报道是1.72/100 0,其中死亡率是1.1/100 000。35岁或以上的女性VTE风险会高38%,而黑人女性会高64%。妊娠期,VTE风险在最初孕期就存在,而在另一项临床研究中,最高风险期是在产后。
2.口服避孕药 大多数口服避孕药含雌激素和孕激素。在美国至少有1千万的女性,在全世界至少有1亿的女性在用混合口服避孕药。正在应用口服避孕药的女性中,VTE的风险会增加3~4倍。在配方含有被称为“第三代”孕激素的去氧孕烯或孕二烯酮,风险会增加2倍。
3.绝经后激素治疗 在一项雌激素/孕激素替代治疗的研究和一项荟萃分析中表明,绝经后雌激素替代治疗与VTE风险的增加有关。VTE风险会增加2~3倍。对DVT和PE易感性在激素应用的第一年中最高。
五、儿科中VTE危险因素
VTE在儿童中易被忽视。大多数VTE影响的是上肢,且与置入中心静脉导管有关。VTE意外发生在新生儿期最多见,其次青春期是另一高峰。青少年女孩VTE发生率是同龄男孩的2倍,可能与口服避孕药和妊娠有关。
六、长途航空旅行中VTE的危险因素
有研究发现旅行组比对照组VTE发生率高2.8倍,并且在旅行时间上存在剂量关系:每增加2h旅行时间,VTE发生的风险增加18%。《美国胸科指南》建议高危旅行者如早期VTE患者采用穿弹力袜或是飞行前注射预防剂量的低分子肝素,并且提出适用于旅客的普通常识,即避免穿紧身上衣、饮足量水、定期收缩小腿肌肉。
七、社区获得性VTE的危险因素
在法国西部一项社区研究中,2/3的急性VTE事件发生在家里,并且随着年龄显著性地增加。在另一项非住院患者研究中,VTE最常见的危险因素是:早期VTE病史、静脉功能不全、妊娠、创伤、体弱和瘫痪。
八、血栓形成的遗传易感性
探讨血栓形成机制较为昂贵,并且通常对患者的治疗无太大指导作用。但确可满足患者或家属的好奇心,并可为那些注重是否存在与血栓形成机制相关基因易感性的医生提供一些指导。
阐述VTE的遗传易感性是一个复杂的课题。physician health研究收集304例VTE患者,参与者的基因多态性被确认与VTE事件有关,包括调节炎症和脂质代谢的基因。尽管遗传学危险因素可以增加初发VTE的可能,但对复发的风险影响却不大。
总之,VTE的危险因素很多是可以通过患者本身和他们的医疗保健机构来改善,包括吸烟、超重、代谢综合征、高血压、高肉类消费者以及高脂血症。目前,危险因素在住院患者中已得到重视,突出表现在对外科围术期、瘫痪、充血性心力衰竭、COPD和前VTE病史的患者。同时我们应该同样重视社区及某些特殊群体,例如:女性、儿童、旅行者等。通过认识其发生的机制更加有利于从源头预防VTE的发生。
(张 斌 王培宁 王 峰)
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