肥胖与妊娠

近半个世纪以来，无论是发达国家还是发展中国家，肥胖人群数量均显著增加。根据世界卫生组织公布的数据，以体重指数（BMI）为评价标准，美国20岁以上的女性约62%为体重超重，33%为肥胖，其中6.9%为三级肥胖（BMI＞40）；约有11%的美国儿童属于肥胖；北美及欧洲新生儿体重显著增高。亚洲人群肥胖／超重比例也显著增加，由于身体结构与其他人种不同，亚洲人种与代谢相关的BMI水平也有所不同，BMI为23～27.5，代谢障碍（患糖尿病、心血管疾病等）的风险明显增加，＞27.5则为高风险。

生育年龄是女性体重增长乃至发展为肥胖的重要阶段。在过去45年间，与其他年龄组相比，35～44岁的美国女性肥胖比例增长最快；超重或肥胖的妊娠妇女比例由1983年的24%增长为45%；妊娠期间的体重增长也比以往更高，约43%的妊娠妇女体重增长超过推荐值；在25～45岁的美国妇女中，生育一次者较未生育者超重的风险增加60%～110%。由此可见，生育本身是引起体重增长的重要因素。

妊娠母体超重和肥胖是产科最常见的风险因素。与未孕女性一样，妊娠肥胖可引起类似代谢综合征的病理表现，包括妊娠高血压、营养代谢障碍、炎症等，同时与巨大儿以及其他围生期病理情况密切相关。虽然上述情况在产后大多可自然恢复，但母体仍可能存在亚临床的代谢紊乱，且后续患代谢综合征的风险增加（尤其在伴有产后体重增加时），由此对相关生理功能和疾病发展产生深远影响。

一、肥胖与妊娠胰岛素抵抗／妊娠糖尿病（GDM）

胰岛素抵抗是指机体营养物质对组织（肝、肌肉、脂肪组织等）中特定浓度胰岛素的生物反应性降低。胰岛素抵抗的发生机制包括：受体前机制（胰岛素抗体）、受体机制（细胞表面受体数目减少）以及受体后机制（细胞内信号转导障碍）。妊娠过程中，由于受体后机制导致胰岛素调控SLC2A4（GLUT4）从细胞内向细胞表面转移的能力减低，进而出现胰岛素抵抗。另外，妊娠期间由胎盘产生的胎盘催乳素可能也与胰岛素敏感性降低有关。再者，一些细胞因子以及血浆脂质浓度升高也参与妊娠阶段胰岛素敏感性降低，已知TNF-a（tumor necrosis factora）可干扰胰岛素受体后信号转导过程进而减少骨骼肌对胰岛素的敏感性（图127-1）。

肥胖是胰岛素抵抗以及孕期葡萄糖耐受不良／妊娠糖尿病最重要的风险因素。研究表明，糖耐量正常的女性在怀孕期间胰岛素敏感性可降低50%～60%，而超重或肥胖孕妇又显著低于平均体重、糖耐量正常者；孕期体重增长与糖耐量降低／GDM显著相关。在怀孕过程中，糖耐量降低／GDM常与高血压、高血脂等共存；而诊断为GDM 10年后患非胰岛素依赖型糖尿病的风险增加50%～60%。

图127-1　肿瘤坏死因子（TNF）-a减少胰岛素敏感性的可能机制——通过受体后途径改变胰岛素受体1（IRS1）自磷酸化

检测胰岛素敏感性的方法有糖耐量试验、空腹血糖浓度、口服葡萄糖耐量试验、高胰岛素正常葡萄糖（高糖）钳夹技术等。后者是公认的评价胰岛功能的准确经典方法。其操作方法较为复杂，简言之即为：试验对象空腹条件下静脉输注葡萄糖，使血糖升至11.1～13.9mmol／L，此后每5min测静脉血糖1次，并调整葡萄糖输入速度，维持病人高血糖状态2～3h，在此期间进行测试：第0～10min，每2min取血1次，此时所测胰岛素分泌量为第1时相分泌量；以后每10min取血1次，测定血浆胰岛素浓度，共测10次。结合一定的数学模型方法，高糖钳夹技术可计算胰岛素早期和晚期分泌量、刺激后各时期胰岛素分泌量及分泌节律，以此来反映B细胞功能。肥胖及非胰岛素依赖型糖尿病患者早期可能出现第1时相胰岛素分泌增多。在妊娠期间，由于存在母体葡萄糖通过胎盘向胎儿易化扩散，因此所有检测方法得到的胰岛素敏感性均高于实际值，尤其是在妊娠的后期更为明显。

二、肥胖与妊娠高血压

肥胖和胰岛素敏感性降低与先兆子痫关系密切。与正常和低体重者比，肥胖女性怀孕期间患先兆子痫的风险增加10%～15%。如前所述，肥胖者与胰岛素敏感性降低直接相关，在早孕阶段即表现明显。性激素结合球蛋白是胰岛素敏感性的标记物，发生先兆子痫的妊娠妇女在怀孕早期该蛋白就显著降低，在肥胖的女性也显著降低。血清脂联素是与胰岛素敏感性增加有关的细胞因子，在先兆子痫的孕妇显著降低。在怀孕后期，先兆子痫孕妇的胰岛素敏感性显著降低，同时伴随游离脂肪酸、三酰甘油、C反应蛋白浓度升高，先兆子痫孕妇的胰岛素敏感性在分娩后3个月仍低于正常。

三、肥胖与妊娠高脂血症

随着妊娠进展，体内三酰甘油、胆固醇浓度可增加2～3倍，GDM孕妇较正常糖耐量者增加更为明显。游离脂肪酸增加与怀孕后期胰岛素抑质脂肪分解的作用减弱有关。怀孕妇女发生酮症的风险也增加，即“孕期加速性饥饿”。怀孕后期能量需求最大，游离脂肪酸浓度增加有利于提供能量；同时也可能促进胎儿过度生长。怀孕后期母体三酰甘油浓度与胎儿生长／肥胖显著相关。另外，涉及脂质中间代谢的酶类在肥胖的GDM孕妇胎盘分布增加，同时肥胖孕妇脂质浓度增加也与胎儿生长／肥胖相关。虽然有明显临床症状的动脉粥样硬化发生在成年人，但在大多数儿童动脉已经存在粥样斑块，甚至在胚胎形成过程中已经可见斑块前体和脂肪条痕。若母体存在高胆固醇血症，则胎儿动脉脂肪条痕可显著增加，出生后其儿童阶段形成粥样斑块也更多。动物实验研究发现，饮食引起的母体高胆固醇血症可导致胎儿及出生后斑块形成增加，而母体低胆固醇以及应用抗氧化药物维生素E和他汀类药物可显著减少斑块形成。

四、肥胖对产后体重的影响

产后第一年的平均体重与怀孕前体重的差别称为产后体重滞留（postpartum weight retention）。13%～20%的女性产后体重比孕前增加5kg以上。怀孕前体重以及怀孕中体重增长均影响产后体重恢复，后者又直接影响母体产后10年的体重状况。

（一）孕前体重

孕前体重对孕期及分娩后体重均有很大影响。孕前超重妇女在孕期及孕后都表现出幅度更大、更为多变的体重增加。孕前体重越大，产后体重恢复越慢。1988年NMIHS调查产后10～18个月产妇体重恢复情况，发现孕前超重者较低体重和平均体重者更容易出现产后体重恢复滞缓。Gunderson等发现，妊娠前体重对产后6周内体重恢复影响不大，但产后6周至2年，高BMI组体重增加超过2kg者较平均BMI组多3～5倍，组间体重变化差异达到4kg。产后早期体重下降与胎盘、羊水、母体血量或其他身体组分丢失有关，因此这个阶段的体重变化与怀孕前BMI关系不大；产后长期（6周至2年）的体重变化涉及脂肪量的改变，因此与妊娠前体重相关，而肥胖妇女产后倾向于增加体重而不是减少体重。13%～20%的女性在生产1年后体重仍高于妊娠前5kg以上，与之相关的最重要因素为孕前超重或肥胖，以及妊娠期间体重过度增长；6%～14%的女性在生产1年后可能成为超重。1980—1990年一项多人种调查研究发现，孕前体重正常者，在孕后1.5年有6.4%成为超重。与其他人种相比，亚洲妇女超重的风险较低。但即便如此，超过40%亚洲人体重指数从＜19.8增加到19.8～26.0。

另有研究发现，初产妇更容易发生生育相关的体重增长。两项研究结果表明，生育1次者较未妊娠者平均体重增长2～3kg；在白人女性，每生育1次体重增加1.7kg，而第一次生育导致的体重增长是最大的，且与孕前体重相关。孕前BMI≥25的初产妇，其平均体重增长达3～6kg，而BMI＜25者为1kg。

（二）孕期体重增长

为了避免孕期体重增长过多或不足对胎儿及母体带来的负面影响，IOM（Institute of Medicine）于1990及2009年先后为低体重、正常体重、超重以及肥胖孕妇颁布了孕期体重增长推荐指南（表127-1）。Gunderson等报道孕期体重增长超过推荐值，则产后成为超重的风险是孕前平均体重者的3倍。孕期的体重增长与孕前体重密切相关，同时又直接影响产后体重发展。孕前超重或肥胖妇女在孕期的体重增长超过其他体重指数组的2～6倍，且产后体重增长更高及恢复更滞后。

表127-1　2009年IOM／NRC孕期体重增长推荐值

引起产后超重风险增加的因素还有：月经初潮年龄＜12岁，初潮至第1次生产＜8年，第一次生产在24～30岁，产后6个月间每日睡眠＜5h。其他影响产后体重的因素还有吸烟、人种、体重周期变化、学历、运动等。

五、肥胖对产后脂肪分布的影响

对557名健康女性调查发现，在妊娠期间，脂肪优先存积于大腿和腹部，且肩胛下部脂肪增加相对较多；产后6个月，大腿、三角肌脂肪增加相对较多；与经产妇相比，初产妇肩胛下、大腿脂肪增加相对更多。另一项研究用MRI观察到，68%的孕期增长的脂肪沉积在躯干，并且在产后1年，存留下来的过多脂肪倾向于集中在身体中心。

另一项研究观察了122名绝经前妇女从孕前到产后的内脏和整体脂肪变化。在1995—1996年以及1999—2000年，用CT和双能X线吸收测量仪测量脂肪组织，经多元线性回归对年龄、种族进行校正。研究表明，生育者与未生育者总皮下脂肪、内脏脂肪组织分别增加了40%和14%，这说明妊娠促使脂肪组织优先积聚在内脏。

在孕前已肥胖或超重妇女脂肪区域分布有所不同。肥胖妇女在孕期体重变化差异较大，但孕后多表现为中心性肥胖。对47名经产妇调查发现，肥胖妇女在孕后6个月多发展为中心性肥胖。

六、妊娠肥胖对子代的影响

GDM以及肥胖妇女产下的婴儿体重较正常体重／糖耐量者高，且主要是脂肪成分增加；肥胖妇女即便孕期体重增长较低、糖耐量正常，产下巨大儿的概率也更大；在GDM产妇，与新生儿体重有最强相关性的是怀孕前母体胰岛素敏感性。在肥胖女性，与新生儿肥胖有最强相关性的是母体怀孕前体重指数。出生脂肪增加也是儿童肥胖症及代谢障碍的风险因素（图127-2）。

由此可见，肥胖对于母体及其胎儿都是重要的风险因素。对于其自身，怀孕期间胰岛素敏感性降低以及其他的代谢紊乱对其后继的代谢功能有深远影响。同时，子代发生肥胖、胰岛素抵抗以及其他代谢障碍的风险也增加。因此，孕前控制体重、孕期控制体重增长、产后干预生

图127-2　母体异常代谢环境对胎儿影响的可能机制

活方式如饮食、运动等将使母体及子代均受益，其中收益最大的可能是孕前超重／肥胖或孕期体重增长过度的初产妇。干预的措施可包括：建议超重初产妇在怀孕前数月开始减肥以及在怀孕期间严格控制体重增长在推荐值范围内；无论是孕期体重过度增加的平均体重者还是孕期体重轻度增加的超重／肥胖者，均有必要在产后进行减肥；对于可能出现产后体重滞留、肥胖或脂肪中心性分布的女性，需评估并预防中年肥胖以及相关的慢性疾病等。

（陈敏生 董 颀）