颅脑肿瘤的其他介入治疗

（一）概述

脑胶质瘤在颅内各种肿瘤中发病率最高，占32.8%～54.9%，可发生在脑的任何部位，与正常脑组织没有明显界限及包膜，呈迅速的浸润性生长，手术难以完全切除。如其生长在重要功能部位或深部，如脑干、丘脑等，手术则更加困难，而且手术后复发率极高。因此，脑胶质瘤化疗的地位也在不断提高。但总的来说，至今化疗仍没有什么突破性进展。影响脑胶质瘤化疗效果的主要原因是：中枢神经系统存在血脑屏障，肿瘤细胞对化疗药物低选择性摄入，可供选择的抗脑胶质瘤药物不多等。

脑胶质瘤化疗的最终目的是使肿瘤细胞与有效化疗药物特异性结合，从而达到在正常细胞不受或少受损伤的前提下，大量地杀伤肿瘤细胞。为达到这一目的，应该根据中枢神经系统解剖的生理特性和脑胶质瘤细胞动力学及其代谢特点，制定正确的治疗措施，以提高患者的生存率及生存质量。

（二）手术切除与化疗适应证

有学者强调化疗前行手术治疗，甚至主张在化疗期间，如肿瘤复发，只要条件允许也可做第2次、第3次手术。

1.手术的目的

（1）尽可能切除肿瘤，减少肿瘤负荷。较彻底切除肿瘤后，对残留瘤细胞再给予化疗，就可能使瘤细胞数目明显下降，为控制复发创造条件。

（2）明确病理诊断。

（3）减轻脑水肿，降低颅高压，预防脑疝形成。

（4）清除肿瘤及坏死、缺氧组织，减轻正常脑组织的受压情况。

2.脑胶质瘤化疗的适应证

（1）病理诊断明确，肉眼观察经手术可切除全部或大部肿瘤。

（2）术后复查CT，见病灶消失或部分残存。

（3）无颅内压增高危象。

（4）一般状况尚可，周围血像白细胞计数＞4×109/L，血小板计数＞100×109/L，无严重心、肝、肾功能障碍。

3.开放血脑屏障 血脑屏障存在于血-脑、血-脑脊液及脑-脑脊液之间，可选择性地控制进入脑脊液和脑的物质，作为血与中枢神经系统之间的调节界面，对维持中枢神经系统内环境恒定有着至关重要的作用。但对脑胶质瘤的化疗却带来了障碍，化疗药物能否进入血脑屏障接近肿瘤是化疗的关键之一。

（1）血脑屏障：血脑屏障以脑毛血管内皮细胞的紧密连接为主要形式。这些内皮细胞几乎都呈紧密连接形式，细胞之间没有孔隙，像“条焊状”连接，甚至有某种程度的重叠，基底部尚有一层连续的基底膜。血脑屏障对较大的物质有限制通过的作用，而且它的结构为脂性基架，所以在化疗时应选择分子量小、脂溶性、正常pH时不电离、不与蛋白结合的药物，如卡莫司汀（BCNU）、洛莫司汀（CCNU）、替尼泊苷（VM26）等。

脑胶质瘤患者血脑屏障受到破坏，血管内皮细胞结合处会出现裂缝或网眼，当开放血脑屏障的措施实施后，再给予化疗药物，则能显著提高药物在肿瘤组织内的浓度。但在多数情况下，化疗药物也并不容易通过，提示在脑胶质瘤患者中，肿瘤周围仍存在部分完整的血脑屏障。

（2）开放血脑屏障的方式：这是提高疗效的重要手段，现已广泛应用于临床。近年来的研究表明，在某种情况下，血脑屏障是可以开放的，开放血脑屏障通常使用的方法有以下3种：

①高渗性开放：所选药物如甘露醇、尿素、阿拉伯糖、蔗糖、乳糖等，从颈动脉或椎动脉注射时，由于在脑血管内迅速升高了血浆渗透压，使脑血管的内皮细胞脱水、皱缩，造成内皮细胞之间的紧密连接松弛并扩大，可暂时性开放血脑屏障。常用20%的甘露醇30～50ml自动脉导管内于10min内缓慢注入。

②血管性开放：在治疗前，从颈或椎动脉内输入罂粟碱，依靠罂粟碱对脑动脉平滑肌的扩张和松弛作用，使血管管腔直径扩大，在内皮细胞大小相对不变化的情况下，细胞间缝隙增大，便于药物通过血脑屏障。常用罂粟碱的剂量为30～60mg，于10min内自导管内缓慢注入。个别情况会出现低血压，应注意调整。

③其他开放形式：Stewart等发现脑肿瘤患者在接受VM26化疗时，静脉输入甘露醇使脑肿瘤局部血流增加，也可使同位素标记的BCVU在肿瘤组织中扩散增加。

另外，放射性照射亦破坏血脑屏障，有人用锝照射脑部后，发现血脑屏障的功能下降，但这种下降是有限的，只能降低到原来的1/2～1/3倍，在照射结束后2～3周时血脑屏障功能即有恢复的迹象。还有一些化疗药物本身也可破坏血脑屏障，如VP16经颈内动脉注射后可发生短暂血脑屏障破坏，其具体机制尚不清楚。

4.增加局部血流 恶性胶质瘤化疗疗效不满意的一个重要原因，是抗肿瘤药物在肿瘤组织的低扩散率，而任何化疗药物的组织扩散率均取决于局部血流和药物从血流到肿瘤组织的提取率，因而增加局部血流或许是提高化疗效果的有效措施。采用静脉输入甘露醇，局部注射罂粟碱，口服甘油，以及选择性动脉内输注方式均可使局部血流增加。

5.增加肿瘤局部药物浓度 全身化疗同样能提供杀伤肿瘤细胞所需要的药物有效浓度，但要达到这一目的，则需要较大的药量，甚至会超过全身器官的耐受能力，这样可能会导致全身脏器和造血系统的毒性损害。为使正常组织能从毒性反应中恢复，就必须间断给药。而局部给药可以在较低药量的前提下达到肿瘤区域的高浓度效果，从而明显降低药物所固有的毒性反应。

目前局部用药主要集中在3个方面，即：①选择性肿瘤供血动脉给药；②肿瘤内用药；③鞘内给药。

（三）选择性肿瘤供血动脉内给药

1.动脉内化疗的作用 将导管选择性插入患侧颈内动脉，灌注ACNU/VM26等治疗脑胶质瘤。动脉内灌注治疗脑胶质瘤的依据主要是：

（1）动脉内灌注在不提高剂量的情况下，肿瘤局部药物浓度显著提高，增加了疗效，但全身毒性并未增加。

（2）Levin利用碳标记BCNU实验证实，相同剂量的动脉内灌注，脑BCNU浓度比静脉注射约高出4倍。

（3）脑血管造影显示肿瘤供血动脉多是颈内动脉的某些分支。

（4）现代导管技术完全可以轻而易举地将导管插到患侧颈内动脉中，也可以将微导管插到眼动脉开口以上的大脑中动脉或大脑前动脉中。

（5）BCNU等药物半衰期短，分子量小，高脂溶性，疗效可靠，但是毒性作用较大，目前多用于静脉内全身用药。

（6）既然脑胶质瘤是“局限性疾病”，局部治疗措施是合乎逻辑的选择。许多化疗药物在血液中不是稳定的，且半衰期很短（如BCNU 15min，顺铂25～50min，甲苄肼7min，长春新碱7～75min）。

2.动脉内化疗的方法

（1）患侧颈内动脉或椎动脉内灌注。

（2）超选择性动脉内化疗，即眼动脉开口以上颈内动脉或肿瘤供血动脉灌注。颈内动脉给药可采用患侧颈动脉穿刺注射法。近年来更多的是应用股动脉穿刺插管，穿刺右侧股动脉，以Seldinger技术置入5F导管鞘，然后用4～5F导管插入患侧颈内动脉或椎动脉内，持续加压注药，或用5～6F导管插入患侧颈内动脉或椎动脉，然后应用微导管技术将Magic漂浮导管或其他系列有导丝辅助的微导管，经导引管送至同侧眼动脉开口以上或肿瘤供血动脉内，用输液泵持续加压灌注。

（3）动脉内给药全身毒性反应的主要并发症

①眼部并发症：眼动脉开口以下颈内动脉内给药，常发生严重的眼部并发症，特别是用BCNU灌注时，常发生结膜充血水肿、剧烈眼痛、流泪、视物模糊，甚至出现眼外肌麻痹、视网膜出血，视神经缺血性损害及失明。眼动脉开口以上置放微导管技术可避免这一并发症。但在用微导管灌注过程中，导管末端有时会移位到眼动脉之中，亦会发生眼部症状，一旦发现应立即重新调整微导管位置。

②脑白质损伤：这类神经毒性反应多发生在超选择动脉内化疗时，因此强调选择药物要合适，给药速度应缓慢。

作者在进行动脉内化疗时，常用VM26 200mg，用生理盐水稀释后，用微量注射器控制2h内输入；或应用ACNU 2～3mg/kg体重，溶解于150ml生理盐水中，在2h内颈动脉内注入。用药前全身应用地塞米松10mg。

（四）肿瘤内用药

1.瘤内化疗的优点

（1）绕过了血脑屏障。

（2）减少了全身毒性反应。

（3）增加和延长了局部药物浓度和作用时间。

2.瘤内化疗的方式 如果应用一个适当的药物传送系统，则瘤内给药就可以在对全身系统尽可能影响小的情况下，对肿瘤局部进行较长期高浓度的化疗，瘤内化疗的具体方式亦有3种：

（1）瘤切除术后瘤床表面施放化疗药物：肿瘤切除后或立体定向术时放置导管于肿瘤残腔内，通过导管定时注入化疗药物。

（2）瘤内植入：特制的药物传送装置包括2种形式：一是直接在肿瘤局部植入渗透性微量泵；二是在肿瘤内植入导管，导管再与颅外药物泵系统相连。

（3）储液囊的应用：Ommaya发明的皮下贮液囊方法的优点，是可随时调整局部用药浓度，使局部化疗可控制化，同时，瘤内间断给予高浓度化疗药物时，患者表现出了良好的耐受性。

Kroin发现这种治疗方式在人和鼠身上均有良好的耐受性，并取得了一定的疗效。目前瘤内给药主要不足是药物在局部的扩散范围小，在给药点2～3cm以外的瘤组织内化疗药物浓度低，且有些药物如博来霉素，可刺激用药局部形成纤维层，进一步影响药物的扩散。另外，亦有报道个别病例出现了瘤内出血。

（五）鞘内用药

即通过腰椎穿刺，脑室穿刺等方法，直接向蛛网膜下腔或脑室内注射化疗药物，与瘤内给药相似。

1.鞘内用药的优点

（1）克服了血脑屏障的影响，对不能通过血脑屏障药物更有意义。

（2）增加了局部药物浓度，减少了全身性不良作用。

（3）某些易被血浆蛋白结合或被其他组织摄取解毒的药物，直接注入鞘内，从而减少了静脉注射时不可避免的损失。

2.鞘内用药的缺点

（1）药物只分布在蛛网膜下腔或脑室内，位置表浅，弥散较慢，对深部肿瘤难以触及。

（2）对正常脑组织可有不同程度的损伤，因此每次注射剂量不可过大，给予生理盐水或患者脑脊液稀释5ml以上缓慢注射。鞘内注射的常用药物及剂量：MXT（甲氨蝶呤）10mg/次，Thiotepa（塞替派）10mg/次，博来霉素0.05mg/kg体重。一般5～7d注射1次。

（六）联合化疗

上述各种方法都是针对瘤细胞周边环境的，即用各种方法使抗肿瘤药物通过血脑屏障，增加肿瘤及其附近的有效药物浓度；但是，如何增加肿瘤细胞对化疗药物的选择性摄入，改善化疗药物对肿瘤和正常细胞的分辨率，也是提高化疗效果的重要方法。

众所周知，肿瘤细胞分裂周期分为间期（G期）和分裂期（M期，所用时间约为1～2h），间期又有3个分期：

1.DNA合成前期（G1期），由数小时到数日。

2.DNA合成期（S期），2～30h，多为10余小时。

3.DNA合成后期（G2期），2～3h。

非增殖状态为G0期，在需要增殖补充时，转为G1期并进入后续的周期。在化疗用药的选择时，凡细胞周期非特异性药物（cell cycle nonspecific agents，CCNSA），如烷化剂、抗生素类，理论上应能杀灭处于各期的肿瘤细胞。其特点是剂量依赖性（dose dependent），即化疗疗效与剂量成正比，故应大剂量间断给药。而细胞周期特异性药物（cell cycle specific agents，CCSA），如抗代谢类药及植物生物碱药，则主要杀灭处于增殖期的瘤细胞，对G0期细胞无效，其特点是用药时机依赖性（schedule-dependent）。由于肿瘤在某个时机增殖期细胞（S期及M期）的数量是一定的，在达到有效剂量之后的用药是多余的，故应小剂量持续用药。

（七）导向治疗和热疗

总体来讲，目前对脑恶性肿瘤的治疗缺乏有效和临床满意的方法。近年来研究人员致力于导向治疗的研究，并取得了一些可喜的成果。这一疗法又称“导弹疗法”，是使化疗药物各与肿瘤细胞有亲和力的物质（药物或载体）构成化疗复合物，输入体内后，高度特异而又准确地攻击靶目标瘤细胞，从而增强了化疗药物对瘤细胞的杀灭作用，同时把对正常细胞的毒性减少到最小程度。目前药物载体主要有：肿瘤单克隆抗体、脂质体、高分子物质及药物等。

另外，肿瘤细胞之所以能无限制地快速生长，就是因为其具有胚胎样细胞分裂的性质，因此它对外界条件的变化耐受性远比正常细胞要低。根据这一特点，近年来通过将肿瘤组织加热的方法来达到破坏和抑制肿瘤生长的尝试逐渐增多。其原理为：高热可改变细胞生物膜的流动性，导致细胞膜破坏，使癌细胞死亡；高热能抑制细胞DNA、蛋白质的合成与修复，致使癌细胞不能繁殖；高热可以改变细胞膜的通透性，提高胞浆中抗癌药物浓度，对化疗具有热增敏作用，明显提高其疗效；S期细胞和乏氧肿瘤细胞对热很敏感，这一点弥补了放射治疗对某些肿瘤细胞效果不佳的弱点，从而可提高疗效。如果采用射频、微波、红外线等方法治疗，由于这些方法均因其物理特性局限，以及适合于对局部小范围的治疗的特点，而使疗效打了折扣。

目前能较为有效的治疗广泛胸腹腔转移和深部恶性肿瘤的热疗方式是，通过股静脉插管，将血液引流体外形成一个较小的短路，经特殊装置持续加热后再通过另一侧股静脉转流回输体内，逐渐使全身温度上升至42～42.5℃，持续一定时间，可以明显抑制部分肿瘤的生长甚至杀灭肿瘤细胞，还可能促进肿瘤细胞的生长从G0期向G1和S期转化，从而提高肿瘤组织对化疗药物和辐射线的敏感性，增强普通化疗和放疗的治疗效果。

这些新的治疗肿瘤的方法无疑增加了医师和患者对治疗恶性肿瘤的信心，也是对目前处理肿瘤的多种补偿措施之一，虽然尚处于研究及临床治疗的初期阶段，但伴随着医学科学技术的发展，这些方法必将变得成熟起来。