急性脑梗死的早期溶栓

Sussman等在1958年最早应用溶栓方法治疗急性脑梗死。但早期研究的缺陷在于从发病到溶栓治疗的时间过长，且有许多研究没有在治疗前行头颅CT检查，以除外脑出血等情况。进入20世纪80年代，许多应用链激酶（SK）或尿激酶（UK）溶栓治疗颈动脉系和椎基底动脉系缺血性脑卒中的临床研究结果显示，部分患者可得益于溶栓治疗。随后越来越多的基础及临床溶栓治疗研究相继报道。早期溶栓大幅度提高了急性脑缺血的治疗效果，但应慎重选择患者，因为不恰当的处理会诱发出血性的并发症，尤其是梗死后脑实质内出血的危险性更高。

（一）溶栓治疗的理论基础

1.急性脑梗死分5个类型

（1）大动脉粥样硬化型。

（2）心源性梗死型。

（3）小动脉闭塞型。

（4）其他病因明确的急性卒中，如非动脉粥样硬化型脑血管病、高凝状态、血液病等。

（5）病因不明的脑卒中。

2.急性脑梗死可由局部动脉内血栓形成、迁移栓子栓塞及血流动力学紊乱等所致，其中绝大多数是由于脑血栓形成或栓子阻塞脑动脉所致。清除缺血后产生的毒性代谢物或恢复脑血供可能挽救缺血脑组织并改善预后，有如下2个途径：

（1）保护缺血但仍存活的脑组织免受毒性代谢物的继续损害。

（2）改善缺血脑组织血供。现有的治疗方法，如钙离子通道阻滞剂、兴奋性氨基酸受体拮抗剂、血液稀释疗法和抗血栓形成药物（肝素、阿司匹林）等均不能解决根本问题。治疗的关键在于早期再通闭塞的血管，恢复脑血液供应，以减少缺血脑组织出现不可逆损伤。

（3）Astrup根据动物实验首次提出“缺血性半暗带”（Penumbra）的概念，即脑动脉阻塞后，缺血中心区脑血液严重不足可在数分钟内出现不可逆损害，但其周围的“缺血性半暗带”内的脑组织虽然失去正常的突触传递功能，但仍可存活数小时。如能及时恢复局部脑组织的血液再灌流，可以改善神经功能。

（二）溶栓治疗的时机

1.溶栓治疗的时限 神经细胞对缺氧极为敏感。实验证明，局部脑血流量保持在30ml/100g以上时，脑神经功能不受明显影响；当低于20ml/100g时，有确切的神经功能损害；只有脑血流量低于8～10ml/100g时，才会出现不可逆性脑细胞坏死。所以在一定时间内，神经功能的障碍并不等于神经细胞的死亡，因脑梗死的半暗带区神经细胞由于侧支循环的存在而保留部分血液供应，但仅能存活4～8h，平均为6h。这是临床进行溶栓治疗的基本时间依据。因此，脑梗死灶形成的大小由脑缺血的时间和程度来决定，若脑梗死是渐进性加重，则提示侧支循环的代偿能力较急性梗死强，故近年有报道，对进展性脑卒中的溶栓时间可延长到发病后12h内。

在影像学上，脑梗死发生后3～5h内的头颅CT扫描往往没有明显的梗死征象，但可明确除外脑内或脑蛛网膜下腔的出血，这正是行溶栓治疗的重要条件。值得指出的是，早期脑梗死和TIA发作的鉴别具有重要的意义。一般来说，绝大多数TIA发作持续不足1h；若超过2h，仅不足2%的病例可自行恢复。对CT和MRI普通加权像不能发现的早期脑梗死，行MRI弥散加权时，可清楚地显示超早期梗死灶的存在。因此，当偏瘫发作时间大于2h后，应行积极的溶栓治疗以获得最早的再灌流，而不是被动的等待其自行恢复。

2.时间窗的确认 从发病到溶栓治疗的时间即为治疗时间窗，溶栓治疗受时间限制。在一定的时间内开始治疗，可以减轻脑损害并改善神经功能的恢复及最终结局。由于动物实验多为急性大脑中动脉或其他动脉完全闭塞模型，所以缺血的极限时间为2～8h。在人类脑缺血2～3h通常不会造成脑梗死或仅有局灶性脑梗死，而严重缺血6h后通常被认为溶栓风险增大。

目前，临床研究采用的时间窗一般为6h，理由是Astrup根据动物实验首次提出“缺血性半暗带”的概念，清楚地表明时间就是大脑，超过3h只留有很小的半暗带。迄今为止许多临床研究均证明，患者收治晚是治疗失败的主要原因。如果脑卒中患者在发病3～6h内入院接受治疗，一般可获得良好疗效。但采用统一的时限可能是不恰当的。

美国神经疾病和脑卒中研究所开展了静脉内应用重组组织型纤溶酶原激活剂（r-tPA）治疗急性缺血脑卒中的临床研究（NINDS研究），提示缺血性脑卒中起病3h内静脉用r-tPA是可行的；起病超过3h者，静脉用r-tPA疗效不肯定。目前，对大多数患者而言将时间窗定为3h显然难以做到。

欧洲急性脑卒中协作研究（ECASS）选择发病6h内的患者静脉应用r-tPA，结果显示，治疗组和对照组Barthel指数无差异，但用r-tPA的患者神经功能预后，恢复速度等稍优。一项随机对照双盲的大脑中动脉闭塞6h内，局部动脉内用r-ProUK治疗研究显示，血管再通治疗组明显高于对照组，2者差异显著。

Theron等总结142例颈动脉系脑梗死患者的动脉内溶栓经验指出，血管闭塞累及豆纹动脉的患者，由于溶栓后再通易并发脑出血，时间窗应定为6h。国内进行尿激酶静脉及动脉溶栓试验将时间窗定为6h，表明有40%～73%的血管再通率。若梗死累及豆纹动脉时，溶栓后底节区出血的机会随时间延长而增多。

由于椎基底动脉闭塞死亡率高达约50%，所以动脉内溶栓可以延长在24h内开始治疗，有学者提示，血栓引起的基底动脉短段闭塞和闭塞周围有良好侧支循环的患者做溶栓治疗较理想。对基底动脉长段并侧支循环差及动脉粥样硬化血栓形成引起闭塞的患者，不太主张溶栓治疗。由于椎基底动脉系卒中有临床进行性加重的特点，结局主要依赖于脑干功能已受损的多少而不是发病到治疗的时间，因此没有限定治疗时间而是限定治疗前临床表现，认为深昏迷、去脑强直超过6h为禁忌。

总之，脑组织损伤程度演变过程是由脑缺血的时间和程度决定的，前者与治疗时间有关，后者与残存血流有关。对某些患者即使发病15min开始治疗也可能太迟，而对其他患者超过6h治疗窗后开始治疗仍有效。

（三）溶栓药物的选择及应用

溶栓药物通过纤溶酶原激活途径促进血栓溶解，常用溶栓药物有SK、UK、r-tPA。SK和UK为非常特异性溶栓药物，r-tPA具有纤溶特异性。这3种药物各有不同的药理学特性。

应用溶栓药物有静脉和动脉2种给药途径。目前，欧美等国的5项静脉应用溶栓药物的大规模临床试验已经完成，其中3项应用SK的临床研究结果显示疗效差，出现症状性脑出血及死亡率明显增多，因此应放弃静脉用SK溶栓治疗。

TheronJ等指出，如脑动脉闭塞累及豆纹动脉时，应放弃使用SK动脉溶栓。而r-tPA药物价格昂贵，因而限制了其临床上广泛应用。ECASS的r-tPA静脉溶栓临床采用剂量是1.1mg/kg体重至总剂量为100mg。1～2min内给1/10的冲击量，其余在1h内滴完。NINDS研究r-tPA静脉溶栓，建议0.9mg/kg体重最大剂量为90mg。剂量的10%静脉冲击，其余在随后1h内滴完，国内动脉和静脉内溶栓研究采用UK总量50万～250万U，用药总时间不超过2h，一般1h内完成。静脉内溶栓简捷省时，但受药物极量的限制和药物浓度被动稀释的影响，难以在血栓区形成有效的药物浓度，而且许多静脉溶栓的研究未在治疗前行脑血管造影确定其病变类型，亦不能监测用药，所以较动脉溶栓有许多不足之处。

动脉内用药使血管再通的有效剂量个体差异很大，UK的剂量为18万～120万U，SK为0.06万～25万U，r-tPA为20～100mg。动脉内溶栓虽然用药过程操作复杂，较静脉用药费时，但只要导管操作术熟练便可以省时。治疗前行脑血管造影可以从影像上确定其病变类型，从而可指导治疗。而且治疗过程中造影证实血管再通后可立即停药。行接触性溶栓时，可将微导管穿入或穿过血栓注入药物，同时加用微导丝机械性破坏血栓，增加栓子与纤溶药物接触的表面积，增加化解栓子的效果。对某些在动脉内溶栓时难以纠正局部动脉严重狭窄的患者，可同时行血管内成形术，这样可能会提高阻塞动脉血管的再通率。

亦有临床研究采用先静脉内用药，再行脑血管造影，根据具体情况加用动脉内用药，这被称为联合溶栓。此外脑保护药物的联合应用亦需要研究，如常规的自由基清除剂和神经节苷脂等药物都可能获得较好的效果。