关于中药不良反应的若干问题

时间：2023-04-23 理论教育版权反馈

【摘要】：我国在ADR尤其是中药ADR方面的工作，起步较晚，而中药是我们的国宝，探讨有关中药ADR的问题，对保障人民用药安全及中药走向世界，具有重要意义。可以预料，今后还会有很多中药ADR被不断发现，我们应当在科学技术突飞猛进的今天，大力强化中药ADR监测力度，尽可能多地发现中药ADR，这是保障人民用药安全有效的需要，也是中药向前发展的表现。

“安全有效”是药品最基本的要求，且安全比有效更重要。药品是保障人民健康的重要物品，一般用于得病的患者。本来得病尤其是得了重病已经很痛苦，若因用药再加伤害，就更不堪重负，严重时会造成恶性循环，加重病情，甚至死亡，出现人力、物力、财力的巨大浪费，带来一系列社会问题。据WHO统计资料，目前全世界死亡病例中，约1／3死于用药不当；有报道表明，我国死亡病例和致聋哑成因中，不合理用药所占比例也很大。因此，重视药品不良反应（ADR），提高用药安全性，成为十分迫切的问题。我国在ADR尤其是中药ADR方面的工作，起步较晚，而中药是我们的国宝，探讨有关中药ADR的问题，对保障人民用药安全及中药走向世界，具有重要意义。

（一）ADR的定义

根据我国2004年3月4日发布实施的《药品不良反应报告和监测管理办法》的定义：“药品不良反应是指合格药品在正常用法用量下出现的与用药目的无关的或意外的有害反应”。此定义规定了必须同时具备三个条件才能构成ADR。即：①药品必须合格，假冒伪劣药品及其他质量不合格的药品造成人身伤害不包括在内；②正常用法用量，若不严格符合药品说明书的规定，或不遵守医师的正确医嘱，不正常、不合理的用药不在此例；③发生了有害反应，且这种有害反应与治疗目的无关或出乎意料。

根据形式逻辑对下定义的要求，通常下定义的概念只是揭露被定义概念的一部分内涵。一些未写进去的ADR的临床表现，如副作用、毒性反应（因剂量过大引起的除外）、后遗效应、变态反应、继发反应、特异反应、药物依赖性、致癌作用、致突变、致畸作用以及首剂效应（不耐受性）、停药反跳等，都包括在ADR范围内。

笔者认为，上述ADR的定义虽然同国际接轨，但他毕竟更多地是从化学药品那里得来的概念，照搬到中药领域来，是否完全适宜，有待不断深入考察。

（二）对中药ADR的识认

怎样正确看待中药ADR，是个值得不断研究、扩大宣传，求得统一认识的大问题。

1．我国古代对中药毒性的认识

我国对药品毒性的认识历史悠久，5　000多年前就传说“神农尝百草一日而遇七十毒”。成书不晚于战国末年（2　200多年前）的《神农本草经》，其药物分类的根据就是毒性：无毒为上品，有毒为中品，多毒为下品。“是药三分毒”的说法早以传遍神洲大地，传统中医药的“七情”，“十八反、十九畏”，“君、臣、佐、使”等配伍理论和药材炮制理论、经验，都同增强疗效、减少ADR密切相关。所有这些认识，比起瑞士学者Paracelsus　1541年指出的“所有的物质都是毒物”要早几千年。只是由于历史条件的限制，这些世界领先水平的高明认识未能与时俱进，长期以来大多仍停留在原有的宏观认识状态，因而未获得更大的发展。

2．当代对中药毒性和ADR的认识

随着时代的发展，特别是改革开放、加强与世界的科技文化交流以来，我国对中药ADR认识有很大提高，曾一度被炒作、误导和存在于部分民众头脑中的认为“纯中药制剂，无毒性反应和副作用”，“纯天然无不良反应”，“有病治病，无病健身”之类的错误认识基本得到纠正，“是药三分毒”的思想进一步被认同，国内有关中药ADR病例报道不断增多，对中药ADR认识已有很大提高；然而，各种糊涂认识依然存在。

（1）否认有ADR：最典型的例子就是曾一度被炒作、误导和存在于部分民众头脑中的“纯中药制剂，无毒性反应和副作用”之类的“中药无毒论”。错误认识不仅在部分民众头脑中存在，在少数专业人员头脑中也存在，甚至极个别高级专业人员有“中药没有ADR”，“药是双刃剑，用出问题是错用，不能怪药”，“药之祸，医之过”等观点。

（2）夸大中药ADR：此观点可称为“中药恐怖论”。1993年国外某期刊首次报道含马兜铃酸中药引起慢性间质性肾炎，并冠以“中草药肾病”之名，在全球掀起轩然大波。其实，该药害纯属不合理用药所致，却被大肆炒作，什么“中草药易伤肾”“中药肾毒性”“中药性肾病”，不一而足，这种极力夸大中药ADR的观点，缺乏实事求是精神。

（3）承认有ADR：既然世界上不存在没有不良反应的药品，中药是药品，他肯定也存在ADR。药物化学成分的构效理论提示，成分结构的复杂性导致一种药物成分往往具有一种以上的药理作用。中药的化学成分非常复杂，其药理作用当然也非常复杂，而治疗中只是利用药物的某一种或某部分药理作用，其他作用同治疗无关，带来的不良后果便是ADR。这就是世界上不存在没有ADR药品的理论依据。从单味药的作用看，《本草纲目》收药1　892种，其性味、功能、主治无一完全相同，那么多种性味、功能、主治各不相同的单味药组成复方，存在那么多同治疗无关的作用自然带来诸多ADR。单独应用一味中药已经可能带来ADR，如果几种中药联用，或者中西药联用，情况更加复杂，化学成分更多，出现ADR更在情理之中。《清开灵注射液与过敏反应》《双黄连注射液与过敏反应》《龙胆泻肝丸与肾损害》《葛根素注射液的不良反应》《穿琥宁注射液的不良反应》《参脉注射液与过敏反应》《警惕鱼腥草注射液引起的不良反应》《警惕含马兜铃酸中药的安全性问题》等就是中药ADR的文章。

3．怎样看待中药ADR

既然中药有ADR，而且可能出现个别严重ADR，还应该珍惜它吗？应该！

其实，人们在利用药品防治疾病、调节生理功能、提高健康水平的同时，都在自觉、不自觉地承受用药带来的各种各样轻重不同的ADR。中药是我们的祖先用成百上千年时间，经过亿万人次医疗实践的发现、发明，是我国传统医药学的重要组成部分，已为中华民族的繁衍昌盛做出卓越贡献，岂可不珍惜！中药既然是药品，就不能要求他没有ADR，这不公平，也不现实。哪能因为出现一些ADR就对中药失去信心！磺胺类等化学药品问世才60多年，出现ADR的数量和程度，远远超过应用了几千年的中药ADR的数量和程度，不也还在大量应用吗？可以预料，今后还会有很多中药ADR被不断发现，我们应当在科学技术突飞猛进的今天，大力强化中药ADR监测力度，尽可能多地发现中药ADR，这是保障人民用药安全有效的需要，也是中药向前发展的表现。

笔者深信，对中药正反两方面的作用了解越深，中药的发展就越快，对人类的贡献就越大。

顺便指出，2　500多年前西周的《尚书》有“若药不瞑眩，厥疾不瘳”的记载，其中提到治疗一些顽固性疾病用药后难免出现头晕眼花甚至晕厥休克的情况。用现在的话说，就是出现ADR。笔者认为，这是古人矫枉必须过正，非过正不能矫枉的“矫枉过正”观念的体现。古人的苦衷容易理解，即使在科学技术高度发达的今天，现代人不也依然自觉不自觉地承受ADR的代价来换取药品的疗效吗！

（三）中药ADR报道中常见的问题

1．病证报道太简单

中医治病讲究辨证论治，中药的应用是否得当，主要看药证是否相符。可是不少中药ADR的报道只有西医病名，或加上一些简单的症状，无法从中准确判断属于什么样的证候，也就难以确认用药是否正确。如用药不当，所引起的有害反应不属ADR。因此，所报道的问题是否属于中药ADR，无法确认。

2．用药报道欠详

例如：使用中成药只写药品名称，未写生产厂家和生产批号，以致无法追查该药品的质量；使用中药汤剂只写饮片名称，未能对饮片是否配错、药量是否准确、质量是否合格、煎法是否正确做出明确记载；或者是否联合用药，用什么药，不清楚等。

3．未做必要的验证试验

未做过敏、阳性试验等。

4．不属于ADR的也被列入ADR

如超剂量、误用不合格药品、超长时间用药及不按规定用法用药等引起的伤害，也被列入ADR。

5．未排除其他因素的影响

（四）判断中药ADR的难点

判断中药ADR比判断西药ADR困难得多。

1．药品是否合格难以准确判断

这是确定中药ADR经常遇到的难题。严格地说，药品是否合格，应由专业药检机构判断。可是实际遇到中药ADR时，药品质量往往由医师、患者（或其家属）或药师凭感官判断。对中药而言，即便是专业药检人员，欲准确判断其是否合格，仅凭感官并非都能确认。

（1）饮片质量难以确认：自古以来，中药基原具多源性。据统计，《中国药典》（1985、1995年版一部）记载的药材，多原品种都接近30%；即使是一源性药材，也可因生长环境、生长年限、采收季节、采收时间、产地加工、炮制加工、储存条件等不同影响质量，而这些因素往往凭感官无法确认。

（2）中成药质量难以确认：有道是：“丸散膏丹，神仙难辨”。何况有时患者讲不清服用药品的外观性状、厂牌、批号，以致无法追查质量。目前中成药的生产工艺和质量标准的可控性不是很强，即使同一品名、同一厂牌、同一班组生产的药品质量也未必一致。

2．用法用量是否正确难以判断

（1）用法是否正确难以判断：有的中药材或中成药功能、主治的表述不够准确、具体，其用法是否正确难以判断。

（2）配伍的正确与否难以准确判断：中药习惯用复方，药物配伍的正确与否，关系到用法的正确与否。按理，在一定程度上可以拿中药配伍禁忌来衡量。但到目前为止，中药配伍禁忌理论还不完善。“十八反”是著名的中药配伍禁忌，其内容被收入《中国药典》。但在著名传统方书《普济方》和当代方书《全国中药成药处方集》中可以找到一些含有“十八反”药对的处方，前者61　739首中有366首（占0．59%），后者5　685首中有45首（占0．77%），可见比例很小，一般应避免使用。然而，自金、元以后，“十八反”已失去原有的数量涵义，变成相反药物的同义语，且因各家认识不同，记载的种类、数目也异。以反藜芦的“诸参”为例，古代文献至少有22种“诸参”的说法，涉及7种参药；近、现代文献至少有45种说法，涉及15种参药。以上所得配伍超过200对，配伍之后情况如何，确实难料！一般来说，没有毒性记载的药物使用起来比较放心，没有“十八反、十九畏”记载的药物使用起来也比较放心。由于中药成分太复杂，若干没有毒性记载和配伍禁忌记载的药物配伍使用后是否产生毒性，很难准确预料；若产生毒性，所造成的不良后果也不一定能在短期内被发现。因此，药物配伍后导致的ADR往往迟迟未被发现。例如：壮骨关节丸，由狗脊、淫羊藿、独活、骨碎补、木香、鸡血藤、续断、熟地黄组成，《中国药典》对各单味药均未见具有毒性或配伍禁忌的记载，临床应用后却发现有食欲不振、黄疸等消化系统的症状。经检查，仅在北京就有50～60例因服用壮骨关节丸引起肝损害的ADR病例，其肝小叶的炎症并非感染病毒所致，而是药物性肝炎。是否同药物配伍不当相关，有待研究。

（3）用量是否正确难以判断：汤剂中药物的用量较灵活，单味药的剂量多不固定，用量是否正确确实难以准确判断。

3．是否造成不良影响（或伤害）须仔细观察、检查才能确认

并不是所有的ADR都能很快被发现，有时内脏器官（如肝、肾）被伤害，早期未必有症状；有些迟发型症状虽然明显，但因与用药时间有一段间隔，影响因素较多，未经研究分析难于确认。

（五）对加强中药ADR工作的建议

“毒性”完整的现代概念应当包括急性、亚急性、慢性急性和特殊毒性（致癌、致畸、致突变、堕胎、成瘾）等方面。尽管我国对药品毒性的认识历史悠久，曾经领先于全世界，可是由于种种原因，至今我们对中药ADR的认识依然基本上停留在宏观认识上，同当代对ADR的认识差距较大，必须迅速赶上。

1．大力强化中药ADR监测机构

我国1988年开始ADR试点工作，起步虽晚，进展却快，全国性全面系统的专业机构基本建立，工作成绩也很显著。但监测体系尚属基本框架初步建成，人力、财力严重不足，工作条件、技术基础十分薄弱。因此，首先应当从大力加强国家级ADR监测机构组织建设入手，并且把中药ADR监测这个具有我国ADR监测特色的工作摆在应有的重要位置。人力加强了，才便于开展相应的工作。

2．不断完善中药ADR监测制度

目前，我国有关ADR的法律、法规体系还不够完善，特别是同中药ADR有关的法律、法规体系有待完善。

3．宣传普及中药ADR知识

宣传普及中药ADR知识要从我国古代对药物毒性的认识讲起，让大家知道我们祖先对药物两面性的认识由来已久，中药有ADR在几千年前就知道，不是什么新问题；要讲著名的20世纪化学药品“十大药害”等西药ADR的史实，让大家更全面地了解药品ADR的情况，增强对药品ADR的全面认识；要让大家从事物都具有两面性的哲理联想到药品也必然具有两面性，从而牢固树立药品（包括中药）都有ADR的观点，增强安全用药意识。

4．加强中药ADR科研工作

（1）基础研究：如前所述，中药ADR的认定有好多难点，很需要开展基础性研究，以便给临床诊断和临床治疗提供指导或参考。

（2）临床诊断：如前所述，判断中药ADR比判断西药ADR困难得多，诸多理论问题尚未解决，诊断规范也需要不断完善，值得立题研究。只有做出正确诊断，才能进一步防范ADR，治疗ADR。

（3）临床治疗：到现在为止，因中药ADR而进行治疗的病例还不算多、经验还不是很丰富，有必要加强研究，及时总结经验，不断提高疗效，使中药ADR的负面效应降到最低水平。

5．充实药品说明书中“不良反应”项的内容

中药药品说明书中很少见有“不良反应”的项目。既使有，不是空白就是内容很少，有的生产厂家甚至在发现严重ADR之后也未及时依法补充、修改药品说明书中“不良反应”项目的内容。这种掩耳盗铃的做法既不利于患者安全用药，也不利于保护生产厂家自己，应该迅速改进。

6．努力提高用药水平

（1）严格掌握适应证：中医治病讲究辨证论治。实践中患者盲目只按病名或症状而用错中药的情况屡见不鲜，医生因此用错药的也不罕见，一定要重视。

（2）减少合并用药：多药合用是导致ADR发生的重要原因之一。因此，应当力戒不必要的合并用药。

（3）重视过敏史：ADR患者往往有家族或个人过敏史。所以，了解患者既往有否家族或个人的药物或食物过敏史，对减少ADR很有好处。

（4）避免不适人群：年老体弱、心肺肝肾功能差、多病缠身等患者，一般抵抗力都比较低，较易出现ADR，用药必须多加小心。

（5）重视用药剂量和疗程：一般而言，用药剂量大、疗程长，较易出现ADR。必须正确掌握用药的剂量和疗程。