中药注射剂不良反应的警示

时间：2023-04-23 理论教育版权反馈

【摘要】：我国政府及卫生部门十分重视中药注射剂的生产和研发。通过中药注射剂的大量临床试用，尽管取得不少显著疗效，却因出现种种不良反应日益引起广泛关注。总的来说，中药注射剂ADR以过敏反应和发热反应为多见。可见，中药注射剂ADR发生率变动范围较大，且静脉注射ADR发生率高。据阎敏等报道，32个中药注射剂ADR达302例次，说明中药注射剂ADR具有多发性和普遍性。据王玉荣等报道，100例中药注射剂ADR中，合并用药占55%。

注射剂是当代最重要、最常用的剂型之一，在抢救危急重症中的独特优势为其他剂型望尘莫及。中药注射剂是在中西药制剂基础上发展起来的新剂型，具有注射剂所共同的优点，又一定程度地保留中医药的特色，在医疗实践中发挥了巨大的作用。但随着中药注射剂越来越广泛地应用，被发现的药品不良反应（ADR）也越来越引起人们的关注。

从ADR的定义看，世界上不存在没有不良反应的药品，中药既是药品，必然也不例外。中药ADR中比例最高、程度最严重的剂型是注射剂。在实现中药现代化的今天，应当从中药注射剂的ADR中得到什么警示，很值得注意。

（一）中药注射剂不良反应概况

1．发展概况

我国政府及卫生部门十分重视中药注射剂的生产和研发。目前，批准生产的中药注射剂约100种，其中《中国药典》2000年版（一部）收载2种，《部颁标准》1～20册收载70种，其余为历年批准生产的中药新药。生产中药注射剂的企业近400家。在如此众多的中药注射剂中，不乏临床急需、疗效显著的品种，如双黄连注射剂、清开灵注射液、脉络宁注射液、康莱特注射液等，都是用量很大、社会效益、经济效益很高的品种。现在，中药注射剂的研发手段、生产设备、生产工艺、质量标准和质量控制手段都有很大提高。

2．临床报道概况

通过中药注射剂的大量临床试用，尽管取得不少显著疗效，却因出现种种不良反应日益引起广泛关注。近10多年来，中药ADR报道不断增加，如1960－1993年国内期刊的780篇文献共报道3　009例中药ADR，其中注射剂引起的仅占6．3%；而1994－2002年的9年间，国内主要医药期刊的193篇文献就报道中药注射剂ADR　355例；甚至有报道142例中药ADR中注射剂ADR占76．76%。中药注射剂ADR涉及诸多方面。

（1）ADR反应类型：中药注射剂的功能主治涉及面宽，处方组成以复方居多；即便单方成分也很复杂，何况单体成分也有多方面的生物活性。因此，中药注射剂ADR可累及多器官、多组织、多系统。据报道其损害发生率，皮肤及附件损害44．04%、发热20．73%、过敏性休克9．84%、心血管系统9．3%、神经系统6．94%、胃肠系统5．18%、用药局部3．63%、泌尿系统0．52%。以双黄连注射剂ADR　220例的主要类型为例，发生率依次为过敏反应2．24%，胃肠道反应1．51%，发热0．64%，心脑血管反应0．43%，胸闷心悸0．32%等，严重的有心搏骤停、喉头水肿、高热惊厥、过敏性休克等。总的来说，中药注射剂ADR以过敏反应和发热反应为多见。

（2）ADR发生率：据周践等报道，在142例中药ADR中注射剂ADR占76．76%。以双黄连注射剂为例：北京、江苏等6省市16家三级医院2000－2002年双黄连注射剂不良反应病例3　746例，经因果关系评价，等级在“可能”以上的有204例，ADR的报道发生率为4．66%。以穿琥宁注射剂为例：报道在应用穿琥宁注射剂的74例成年人患者中，4例患者出现血小板极度减少，发生率5．4%，在1　500余例患儿中，发生率为0．4%；治疗小儿咳喘146例，出现泄泻32例，占全部治疗患儿的21．9%；治疗上呼吸道感染，发热反应发生率0．9%（10／1　108）。应用穿琥宁注射剂患儿中，总ADR发生率为1．6%（7／434），其中寒战发生率为0．5%（2／434）。使用清开灵注射液的200例患者中，发生不同程度ADR者55例，占全部用药者的27．5%。据莫斌斌等报道，在119例中药注射剂ADR中静脉注射114例，占95．80%。可见，中药注射剂ADR发生率变动范围较大，且静脉注射ADR发生率高。

（3）ADR发生的时间：中药注射剂ADR发生的时间变动范围也较大。在穿琥宁注射剂导致ADR的116例中，过敏性休克28例，占24．1%，均发生于首次用药2～4min；类过敏性休克样反应11例，占9．5%，均发生于首次静脉滴注3～4min；皮肤过敏反应14例，占12．1%，均发生于首次用药3～60min；发热反应20例，占17．2%，均发生于首次用药，多在静脉滴注时或静脉滴注完毕后40min内发生。以清开灵注射液为例，出现ADR时间在输液开始1h内的占53．7%，过敏性休克、喉头水肿和惊厥等严重的ADR都出现在滴注开始的30min内。以复方丹参注射液为例，ADR多在5min～5h内出现，100例中2h内发生的占82%。以葛根素注射液为例，发生过敏性休克约在给药后1min出现；发热出现在连续给药第5～10天的10例，第11～20天的52例，第20天以上的2例，每次发热在输液即将完毕或完毕后7h内发生。

（4）引起ADR药品：引起中药注射剂ADR的品种很多，国内的医药期刊每年都有大量报道。据阎敏等报道，32个中药注射剂ADR达302例次，说明中药注射剂ADR具有多发性和普遍性。

（5）ADR与合并用药的关系：中药注射剂与其他药物合并使用，特别是多药合用往往导致ADR发生率上升。据王玉荣等报道，100例中药注射剂ADR中，合并用药占55%。据任经天报道，使用双黄连注射剂的9　027个病例中，无合并用药的仅45例（占1．03%）；其中合并用药5种以内者占58%，合并用药数在6～10种占32%，合并用药数超过20种占1%。据尹梅等报道，多种药物并用ADR发生率为：2～5种占4%，6～10种占10%，11～15种占28%。据刘翎等报道，含有复方丹参注射液（5%GS＋复方丹参注射液）的397张处方中，单用复方丹参注射液的处方89张，仅占22．4%，77．6%为复方丹参注射液与不同药物合并使用，其中不乏存在配伍禁忌者。如复方丹参注射液配伍低分子右旋糖酐的处方76张，占复方丹参注射液处方的19．1%；其中复方丹参注射液与低分子右旋糖酐同瓶静脉滴注的为67张，占复方丹参注射液处方的16．9%，占配伍低分子右旋糖酐处方的88．2%。复方丹参注射液配伍低分子右旋糖酐的ADR发生率升高，其过敏性休克危害很大。

（6）ADR与既往ADR史的关系：中药注射剂ADR　302例中，既往有家族或个人过敏史者23例，占7．62%。

（7）中药ADR中注射剂所占的比重：据周践等报道，142例中药ADR中，注射剂ADR占76．76%。中成药ADR　167例中，注射剂ADR　100例，占59．88%。据杨玉芳等报道，102例中药ADR报告表中，注射剂引起的99例，占97．1%。其中静脉用药的ADR为非静脉用药的9．2倍。

（8）ADR与其他因素的关系：ADR一般与季节、性别和原发病关系不明显；与年龄、用药次数、用药剂量和药品质量，给药的速度、温度及污染等因素有关。

（二）中药注射剂不良反应原因分析

1．成分太复杂、处方不合理

有的中药注射剂组成药物多达7～8种，成分太复杂，难免存在有害物质（包括致敏原），甚至处方不合理，其有效成分也是或可能也是有害或致敏成分。如牛黄、水牛角，其蛋白质等大分子极可能成为抗原或半抗原而引起过敏反应；金银花，其有效成分绿原酸是高致敏物质；丹参，所含的丹参酮能引起过敏反应。

2．药品质量不合格

按理药品质量不合格引起的不良后果不属于ADR范畴，但极容易引起损害。由于中药注射剂的质量标准尚难得到严格、有效的控制，或未经仔细检查误用不合格药品（如含有杂质、致敏源、致热原等）引起不良后果。

3．患者个人的因素

（1）年老体弱多病：年老体弱、心肺功能差、抵抗力差，应用中药注射剂容易出现ADR；同时患有多种疾病，必然使用多种药物，合并用药使ADR发生率大大增加。

（2）过敏因素：ADR患者往往有家族或个人过敏史。据张玉萌等报道，193例中药注射剂ADR中25例（占12．93%）患者有过敏史或家族药物ADR史。而曾聪彦等报道78例中有16例（占20．51%）患者既往有药物或食物过敏史。

4．用药不当

根据现在ADR的定义，用药不当引起的不良后果不属于ADR范畴，但应引起重视。

（1）药证不符：辨证施治是中医治病的精华所在，中药注射剂大部分为西医使用，使用中往往不是辨证施治而是“辨病施治”，例如清开灵注射液本应用于热证发热却被误用于寒证发热，故引起ADR。

（2）合并用药：如前所述，多药合用特别是多种注射剂合用，往往导致ADR发生率上升，是产生ADR的重要原因之一。这是因为合并用药可因化学成分、pH等变化使微粒数增加，微粒进入血管后，引起局部栓塞性出血、血肿、损伤和坏死，产生微血管阻塞、发炎反应、抗原性反应等。穿琥宁加入到常用输液中微粒数显著增加。在输液中每增加一种药物，微粒数就显著增加，这也是引起发热、过敏的原因。

（3）反复用药：药物进入体内后，某些大分子物质可作为半抗原与血浆蛋白结合成更大分子的复合物而起变态反应，致过敏或过敏性休克。反复用药数量多、时间长，发生ADR的机会就增加。

（4）超过剂量：超剂量用药引起的不良后果虽不属于ADR范畴，但盲目加大剂量而引起不良后果时有发生。

（三）中药注射剂不良反应的防范

1．严格掌握适应证

应用清开灵注射液的200例患者，有不同程度ADR者55例，并观察到该55例患者均有不同程度的表证。清开灵注射液具阴寒药性，用于表证有遏制阳气之弊，导致一系列ADR。故表证患者，无论表寒、表热或表里同病，均不能使用清开灵注射液。又如双黄连药性寒凉，受凉后发热咳嗽或虚寒腹泻用双黄连静脉滴注，也属错用。中医治病非常讲究辨证施治，中药注射剂毕竟还是中药，应该在中医药理论指导下应用，必要时应请中医会诊。

2．优选处方

可能是受中医复方用药的影响，目前的中药注射剂多属复方制剂，有的组成药物多达7～8种，药味太多、成分太复杂、药理作用广泛，无形中给注射剂的制备带来难以克服的困难。有的组成药物不适合制成注射剂，所以，应该在处方上下大工夫，为研制、生产安全有效的中药注射剂打好基础。

3．严格按说明书使用

即使符合适应证范围，也应该严格按说明书规定的给药途径和应用人群等范围使用。因为说明书记录了经试验验证的用药人群、用法用量及适应证，具有法律效力。任何超出说明书规定的用药都有潜在的危险。双黄连注射剂，不论其注射液、滴注液、粉针剂、注射用双黄连，其主要用法是静脉注射或静脉滴注，临床上常有用于外敷、超声雾化、理疗等用法，但应慎重。由于种种原因，各国的药品上市前的临床研究一般不纳入老年人和儿童这些特殊人群，因此，说明书上通常没有关于老年人和儿童的资料。一些药品，如双黄连注射剂，其使用人群中未成年人和老年人占70%左右，更应当特别慎重。

4．规范药品说明书的撰写

有些中药注射剂说明书存在内容简单、概念模糊、项目不全等问题。例如很少提到ADR或仅轻描淡写；只用中药材名称或化学成分的有效部位或单体成分标示其“主要成分”是很不严谨的。因为中药材是天然产物，内在质量很难保持稳定，中药注射剂的原料，不论单味药或多味药，所含化学成分都很复杂，由于制备工艺不同，所含化学成分差别很大，近50%中药注射剂用有效部位或单体成分标示，它们来自某药材？有否其他有效成分？都不够清楚；有否配伍禁忌？有否不适宜人群？往往缺项等。这些都应该改进。

5．加强用药监护

123例清开灵注射液不良反应，在停药后能自行恢复的仅占7．3%，而92．7%均需做抗过敏等处理。有的过敏反应出现很快，必须立即抢救；有的ADR出现在半个多月以后，故也不能掉以轻心；但多数ADR出现在30分钟时内，是监护的重点。使用中药注射剂之前，必须做好救治准备，以便及时抢救。

6．注意过敏史

ADR的特点表明，药物过敏多见于有过敏体质者，在全部ADR中约占1／4；患有其他过敏疾病者，药物过敏的发生率比无其他过敏者高4～10倍；药物过敏者均有比正常人高的家族过敏史及本人其他过敏史；药物过敏者有50%兼有多种药物过敏史；绝大多数药物过敏发生于第二次或多次用药之后；医务人员与药剂工作者因为接触药品的机会多，以致药物过敏的发生率比普通人群高1倍以上。这些特点远未引起医务人员足够的重视，导致在ADR报道中不难找到过敏史记录欠详的文献。据曾聪彦等报道，78例刺五加注射液ADR病例中，过敏史记录欠详者达55．13%。

7．避免用于不适宜人群

年老体弱、心肺功能不全的儿童或心肺功能差的中老年人，应用中药注射剂容易出现ADR，用药时应特别慎重，尽量采用口服或非静脉用药。

8．避免合并用药

合并用药是引起ADR的因素之一，非病情确需，切勿盲目合并用药（特别是同瓶、同时合并使用注射剂）。能口服用药的不注射，确需注射给药，应注意配伍禁忌、药物浓度、滴注速度，必要时分瓶滴注。

9．提倡口服给药

如前所述，在中药ADR中注射剂所占的比重很大，且注射剂中静脉用药的ADR为非静脉用药的9．2倍。所以，应当大力提倡口服用药，凡是能口服用药的不注射，能肌内注射用药的不静脉用药。现在WHO已将注射剂人均用药次数作为评定合理用药的重要标准之一。因此，应全面衡量利弊，慎重使用中药注射剂。

10．注意药品质量

用药前一定要严格检查药品质量，凡是不合格的药品一律严禁使用。同时注意生产厂家、批号、保质期、保存条件；首选正规厂家的合格产品，且尽量使用同一厂家同一批号的产品。

（四）中药注射剂不良反应的反思

中药注射剂的创用已有半个多世纪了，在我国医疗保健工作中，特别是在危急重症的抢救工作中发挥了巨大的作用，成绩显著。但是，药品同任何事物一样具有两面性，他既能治病，也能致病。当他发挥优异疗效的时候，要警惕他可能带来的伤害；当他出现ADR，特别是重大ADR事件的时候，要认真总结经验，不能“一棍子打死”。中药注射剂虽然度过了艰苦的创业阶段，但还有很多问题亟待解决。在努力实现中医药现代化的大好形势下，应当全面、深入、细致地总结经验，增加人力、物力、财力的投入，加强研制力度，使中药注射剂在区别于天然药物、保持有中医药特色的基础上，科技含量有突破性的飞跃，促进中药注射剂更好地为患者服务。

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