缓释制剂的处方设计和组成

1.药物选择

并非所有药物都适合制成缓释制剂，其立题应依据临床需要、药物的理化性质、胃肠道生理状态对药物吸收影响、药物药效学和药代动力学特征等进行系统考虑。

(1)药物的生物学性质一般来说，缓释制剂适用于半衰期短的药物，如t1/2=2～8h。疾病治疗方面，抗心律失常药、抗心绞痛药、降压药、抗组胺药、支气管扩张药、抗哮喘药、解热镇痛药、抗精神失常药、抗溃疡药等，可考虑制成缓释制剂。但对于毒性大、治疗窗很窄，血药浓度和药效没有相关性的药物不宜制成缓释制剂;某些浓度依赖型抗生素，其抗菌效果依赖于峰浓度，原则上不适于制成缓释制剂;半衰期很短(＜1h)、半衰期很长(＞24h)、剂量很大(＞1g)、体内吸收不规则或很差、首过效应大的药物、吸收前有代谢作用的药物，以及主动转运吸收或具有特定吸收部位的药物等，制成口服缓释制剂要慎重，需充分考虑制成缓释制剂后药物吸收和蓄积效应等方面的改变，并采取相应措施，提高研制可行性，如首过效应强的药物，通过增加剂量，或用速释部分饱和肝药酶来提高生物利用度;胃肠特定部位吸收的药物，可制成胃漂浮片等形式加以改善;吸收差的药物，可以通过吸收促进剂加以改善。

(2)药物的理化性质大多数药物是弱酸或弱碱，而非解离型的药物容易通过脂质生物膜，因此了解药物的pKa和吸收环境之间的关系很重要。易受pH改变而影响溶解度的药物，通常不易制成较理想的控释制剂。适于制备口服缓释制剂的药物要求有一定水溶性，溶解度小于0.01mg/mL者，由于溶解缓慢，在整个胃肠道中吸收有限，不宜直接用来制备缓释制剂，需采用固体分散等方法增加其溶解度，才能获得较好的释药结果。中药多成分物质溶解度有差异，在缓释制剂中如何处理，设计时需加以考虑。

(3)药物的稳定性口服给药的药物要同时经受酸和碱的水解和酶降解作用。对于一些在胃肠中稳定性较差的药物，则会大大降低其生物利用度，可考虑选择其他给药途径。

2.确定剂型

口服缓释制剂的剂型选择，关键在于根据释药原理确定采用膜控型(包括渗透泵)还是骨架型体系。膜控型缓释制剂可获得零级释药，其释药速度可通过不同性质的聚合物膜加以控制。其缺点是贮库型制剂中所含药量比常规制剂大得多，存在“突释”风险，任何制备过程的差错或损伤都可使药物贮库破裂而导致毒副作用，所以，要求具有性能良好的包衣设备，有效控制工程化参数(如微丸包衣的粘连，包衣增重的测定等)。易出现批间差异，但可调性好。

骨架型结构中药物的释放特点是不呈零级释放，药物首先接触介质，溶解，然后从骨架中扩散出来，显然，骨架中药物的溶出速度必须大于药物的扩散速度。这一类制剂的优点是制备容易，可用于释放大分子量的药物。缺点是因骨架材料往往占较大比例，相对载药量稍小;制剂可调性较差。

★水溶性药物或剂量小的难溶性药物可选用缓释材料包衣工艺。难溶性或疏水性药物，尤其是主药剂量较大的品种适合采用亲水性的高分子聚合物，使骨架逐层缓慢溶出，达到缓释效果。

3.设计要求

(1)生物利用度缓控释制剂的相对生物利用度一般应在普通制剂80%～120%的范围内。若药物吸收部位主要在胃与小肠，宜设计每12h服一次;若药物在结肠也有一定的吸收，则可考虑每24h服一次。通过选用合适的缓释材料，调控适宜的制剂释放速度，保证缓释、控释制剂达到较好的生物利用度。

(2)峰浓度与谷浓度之比缓释、控释制剂稳态时峰浓度(Cmax)与谷浓度(Cmin)之比应小于普通制剂，也可用波动百分数表示。一般半衰期短、治疗指数窄的药物，可设计每12h服一次，而半衰期长的或治疗指数宽的药物则可24h服一次。若设计零级释放剂型，如渗透泵，其Cmax/Cmin显著低于普通制剂，此类制剂血药浓度平稳。

4.剂量计算

缓控释制剂每日用量一般应与普通制剂相同，特殊情况下，减少或增加剂量应有充分的依据。也可采用药物动力学方法进行计算，但涉及因素很多，计算结果仅供参考。中药多组分制剂应依据主要药效成分的药动学参数，结合普通制剂的剂量，设计缓释制剂的剂量。

(1)仅含缓释剂量，无速释部分

①缓释或控释制剂零级释放:在稳态时，为了维持血药浓度稳定，要求体内消除的速度等于药物释放的速度。设零级释放速度常数为kro，体内药量为X，消除速度常数为k，则kro=Xk，因X=CV，故kro=CVk，V为表现分布体积，C为有效浓度，若要求维持时间为td，则缓释或控释剂量Dm可用下式计算:

Dm=CVktd　　　　　　　　(3-2)

②缓释制剂一级释放:在稳态时Dmkrl=CVk，则

Dm=CVk/krl　　　　　　　　(3-3)

式中，krl为一级释放速度常数。

③近似计算:Dm=Xok td，Xo为普通制剂剂量

Dm=Xo(0.693/t1/2)td　　　　(3-4)

由于t1/2不同，td不变，则Dm也不同。

(2)既有缓释剂量，又有速释剂量以DT代表总剂量，Di代表速释剂量，则

dT=di+dm　　　　　　　(3-5)

若缓释部分没有时滞，即缓释部分与速释部分同时释放，速释部分一般采用普通制剂的剂量Xo，此时加上缓释部分，则血药浓度势必过高，因此要进行校正。

①缓释部分为零级释放:设达峰时为tmax，则

DT=Di+Dm=X0-CVkTmax+CVktd　　　　　　　　　　　　(3-6)

②对于缓释部分为一级释放的制剂剂量:

DT=(Xo-Dmkr1tmax)+k CV/kr1　　　　　　　　　　　(3-7)

③近似计算:

DT=Di+Dm=Xo+Xoktd=Xo［1+(0.693/t1/2)td］　　　　　(3-8)

若td不变，t1/2不同，DT也不同。

以上关于剂量的计算，可以作为设计时参考，实际应用时，还可以用动力学方法进行模拟设计。

5.辅料种类

缓释制剂由药物和辅料组成，辅料是调节药物释放速度的重要物质。通过辅料的选择，使制剂中药物的释放度达到设计要求。缓释制剂中多以高分子化合物作为阻滞剂控制药物的释放速度，这些阻滞剂可分为骨架型材料、包衣膜型材料和增稠剂等。

(1)骨架型阻滞材料①溶蚀性骨架材料:常用的有硬脂酸、蜂蜡、巴西棕榈蜡、氢化植物油、硬脂醇、单硬脂酸甘油酯等，可延滞药物的释放过程;②亲水性凝胶骨架材料:羟丙甲纤维素(HPMC)、卡波普、海藻酸钠、脱乙酰壳多糖(壳聚糖)、甲基纤维素(MC)、羧甲基纤维素钠(CMC-Na)、聚乙烯醇(PVA)等;③不溶性骨架材料:乙基纤维素(EC)、聚丙烯酸树脂(Eudragit RS，Eudragit RL)、聚乙烯、乙烯-醋酸乙烯共聚物、硅橡胶等。

(2)包衣膜阻滞材料常用EC、醋酸纤维素、丙烯酸树脂等。

(3)增稠剂增稠剂是一类水溶性高分子材料，溶于水后，其溶液黏度随浓度而增大，可以减慢扩散速度，延缓其吸收，主要用于液体制剂。常用的有明胶、聚维酮(PVP)、CMC、PVA、右旋糖酐等。

6.注意事项

①缓控释制剂多数不能回制，应考虑生产的可操作性，成熟的工艺应具有良好的重现性、稳定性和质量均一性，以严格的经过验证的操作规程及质控手段来实现而不强调操作技巧来控制;②复方制剂工艺设计比较复杂，若一次制剂成型，要考虑主药之间的剂量比例能够自始至终控制在一定幅度的比例中，即各药物在同一时间取样点的释放度趋势应基本平行。如果根据各自的理化性状及剂量大小，分别制剂后组合，则要考虑各单元的密度是否一致，工业化生产选择何种混合包装设备;③建立完善的中药提取物质量标准，保持不同批次提取物组分含量、物理化学性质基本稳定。