药剂学方法

药剂学方法(Pharmaceutical method)包括使用透皮吸收促进剂和制成各种剂型等。

1.TDDS中常用的经皮吸收促进剂

经皮吸收促进剂(penetration enhancers)是指那些能够降低药物通过皮肤的阻力，加速药物穿透皮肤的物质。理想的药物吸收促进剂应对皮肤无损害或刺激、无药理活性、无过敏性、理化性质稳定、与药物及材料有良好的相容性、无反应性、起效快以及作用时间长。

常用的经皮吸收促进剂可分为如下几类:

①表面活性剂:阳离子型、阴离子型、非离子型;②有机溶剂类:乙醇、丙二醇、醋酸乙酯，二甲亚砜及二甲基甲酰胺;③月桂氮酮及其同系物;④有机酸、脂肪醇:油酸、亚油酸及月桂醇;⑤角质保湿与软化剂:尿素、水杨酸及吡咯酮类;萜烯类:薄荷醇、樟脑、柠檬烯等。

(1)表面活性剂自身可以渗入皮肤并可能与皮肤成分相互作用，改变皮肤透过性质。非离子型化合物主要增加角质层类脂流动性，它们刺激性最小，但透过促进效果也最差。离子型表面活性剂与皮肤的相互作用较强，但在连续应用后会引起红肿、干燥或粗糙化。

(2)二甲基亚砜(DMSO)应用较早的一种促进剂，促渗透作用较强，促渗机理主要是对药物的增溶作用及对角质层脂质的溶解性。不足之处是有异臭及对皮肤的刺激性，可引起皮肤发红、瘙痒、脱屑、过敏，长时间大量使用甚至可引起肝损坏和神经毒性，故实际应用较少。

一种DMSO的类似物癸基甲基亚砜(DCMS)可作为新的渗透促进剂，在低浓度就具有促渗作用，对极性药物的促渗效果大于非极性药物，DCMS不分配进入皮肤脂质，其作用受载体性质的影响较大。

(3)氮酮类化合物月桂氮酮(laurocapam)，也称氮酮(Azone)。为无色澄明液体，不溶于水，能与多数有机溶剂混溶，对皮肤、黏膜的刺激性小，毒性小。氮酮对亲水性药物的渗透作用强于亲脂性药物。主要作用在角质层部分，即作用于角质层的细胞间脂质的胆固醇、神经酰胺(ceramide)等物质。某些辅料能影响氮酮的作用，如少量凡士林能使其促渗作用降低。氮酮的透皮作用具有浓度依赖性，有效浓度常在1%～6%，浓度升高，则作用减弱，最佳浓度应根据实验确定。氮酮起效较慢，但一旦发生作用则能持续多日。氮酮与其他促进剂合用效果更佳，如与丙二醇、油酸合用。

其他该类促进剂还包括以下化合物:α-吡咯酮(NP)，N-甲基吡咯酮(1-NMP)，5-甲基吡咯酮(5-NMP)，1，5-二甲基吡咯酮(1，5-NMP)，N-乙基吡咯酮(l-NEP)，5-羧基吡咯酮(5-NCP)等。此类促进剂用量较大时对皮肤有红肿、疼痛等刺激作用。

(4)醇类化合物醇类化合物包括各种短链醇、脂肪酸及多元醇等。结构中含2～5个碳原子的短链醇(如乙醇、丁醇等)能溶胀和提取角质层中的类脂，增加药物的溶解度，从而提高极性和非极性药物的经皮透过。但短链醇只对极性类脂有较强的作用，而对大量中性类脂作用较弱。

(5)其他吸收促进剂挥发油如薄荷油、桉叶油、松节油等。这些精油的主要成分是一些萜烯类化合物。这些物质具有较强的透过促进能力，且能够刺激皮下毛细血管的血液循环。

此外，氨基酸以及一些水溶性蛋白质能增加药物的经皮吸收，其作用机理可能是增加皮肤角质层脂质的流动性。氨基酸衍生物，如二甲基氨基酸酯比Azone具有更强的吸收促进效果和较低的毒性和刺激性，其酯基的改变对吸收促进作用有很大影响。

与角质层类脂成分类似的磷脂以及油酸等易渗入角质层而发挥吸收促进作用。以磷脂为主要成分制备成载药脂质体也可以增加许多药物的皮肤吸收。

2.剂型

传递体是一种自聚集泡囊，其主要组成成分为磷脂和表面活性剂(如胆酸钠、去氧胆酸钠等)。粒径多为几十个纳米，外观为胶体溶液。嵌入泡囊膜中的表面活性剂使泡囊具有高度的变形性。

传递体(transfersomes)的特点:变形能力比普通脂质体大5个数量级;可穿过自身大小1/5的小孔;高度亲水，可顺水化梯度穿透皮肤;可转运各种极性及分子量的药物透过皮肤;药物进入皮下组织的深度、广度较大，且在肌肉、髌骨中的药物浓度高，其原因可能是由于传递体透入真皮层后不易进入毛细血管，有向皮下肌肉、骨组织扩散的趋势，故在靶组织的药物浓度高。

传递体一词由Cevcg等(1992)首先提出。传递体受到挤压后可拉长变形穿过膜孔，因此传递体具有高度变形性的特性。传递体还具有高度的亲水性，将传递体的胶体溶液非封闭地涂抹于皮肤，当水分挥发后，传递体有向含水量丰富的真皮层进入的趋势。在渗透梯度和水合力的作用下，又由于传递体具有高度的形变性，因此能通过皮肤角质层细胞间隙，这就是目前被大多数学者所认可的传递体的透皮机制——渗透梯度和水合力理论。

如何制备具有透皮速率高、透皮量大的传递体是研究的重点、难点。尚有以下情况影响传递体透皮效率:①将传递体的胶体溶液非封闭地涂抹在皮肤上，在其失水的过程或在透皮时，泡囊的成分发生丢失，胶体粒子发生融合;②相转变温度改变时，泡囊的脂质发生溶解或聚集;③高浓度的电解质溶液，使失水的胶体溶液中的胶体粒子发生融合;④传递体失去变形性，堵塞皮肤孔道。