影响药物经皮吸收的因素

1.生理因素

(1)皮肤的水合作用角质细胞能够吸收一定量的水分，组织软化，自身发生膨胀和降低结构的致密程度，孔穴直径增大而导致“海绵”现象。高程度的水合作用最终可使细胞膜破裂，从而有利于药物通过。角质层的含水量达50%以上时，药物的透过性可增加5～10倍，水合作用对水溶性药物吸收的促进作用较对脂溶性药物显著。

(2)角质层的厚度各部位皮肤角质层的厚度、毛孔的多少均与药物的穿透吸收有较大关系。一般角质层厚的部位药物不易透入，毛孔多的部位较易透入。不同部位的皮肤渗透性大小顺序为:阴囊＞耳后＞腋窝区＞头皮＞手臂＞腿部＞胸部。不同药物的渗透可能有部位选择性。硝酸甘油这类透过性很强的药物在人体许多部位的透过性差异并不大。选择角质层薄，给药方便的皮肤部位，对全身作用的经皮吸收制剂的有效性尤为重要。此外，人的年龄、性别、种族不同，其皮肤的差异与药物的穿透吸收也有较大关系。根据中医经络理论，某些经皮吸收制剂通过适当的经络穴位给药，可能对发挥药效有促进作用。

(3)皮肤条件角质层受损时其屏障功能也相应受到破坏，湿疹、溃疡或烧伤等创面上的透过率有数倍至数十倍的增加。用有机溶剂对皮肤预处理亦有类似效果，可能是因为角质层中类脂的溶解或被提取后形成透过通路。某些皮肤疾病如硬皮病、银屑病、老年角化病等使皮肤角质层致密，可减少药物的透过性。随着皮肤温度的升高，由于血管扩张，血流量增加，药物的透过速度也升高。一般温度每升高10℃，皮肤透过速度增加1.4～3.0倍。因此，应使膏药受热软化后贴敷。

(4)皮肤的结合作用与代谢作用皮肤结合作用是指药物与皮肤蛋白质或脂质等的结合，而且是可逆性结合。结合作用可延长药物透过的时间，也可能在皮肤内形成药物贮库。药物与组织结合力愈强，时滞和贮库的维持时间也愈长。

药物可在皮肤内酶的作用下发生氧化、水解、结合和还原等作用，但是皮肤内酶含量很低，血流量也仅为肝脏的7%，而且TDDS的面积很小，所以酶代谢对多数药物的皮肤吸收不产生明显的首过效应。

2.药物因素

(1)药物剂量和药物的浓度TDDS应选择剂量小、作用强的药物，日剂量最好在几毫克的范围内，不超过10～15mg;半衰期短需要频繁给予的药物;常规口服或注射给药的药效不可靠或具严重副作用的药物。

(2)分子大小及脂溶性分子量大于600的物质较难通过角质层。药物的扩散系数与分子量的平方根或立方根成正比，分子量愈大，分子体积愈大，扩散系数愈小。由于从TDDS至皮肤的转运伴随着分配过程，分配系数的大小也影响药物从TDDS进入角质层的能力。如果TDDS中的介质或者某组分对药物具有很强的亲和力，且其油水分配系数小，将减少药物进入角质层的量，进而影响药物的透过。

(3)pH值与pKa有机弱酸或有机弱碱药物以分子形式存在时有较大的经皮透过能力，而离子型药物一般不易透过角质层。表皮内的pH值为4.2～5.6，而真皮内的pH值约为7.4，故可根据药物的pKa值来调节TDDS介质的pH值，使其离子型和分子型的比例发生改变，提高其透过性。选用与离子型药物所带电荷相反的物质作为介质或载体形成电中性离子对，有利于药物在角质层的透过。

(4)TDDS中药物的浓度药物在皮肤中的扩散是依赖于浓度梯度的被动扩散，其推动力是皮肤两侧的浓度梯度，TDDS中的药量对维持该浓度梯度具有重要作用。但增加浓度的方法在低浓度范围内具有实际意义，而对于那些溶解度已经较高的药物或浓度较高的系统则意义不显著。

(5)熔点与热力学活度熔点高的水溶性或亲水性的药物，在角质层的透过速率较低。透过膜的大部分药物的稳态透过量(Jss)与膜两侧的浓度梯度成正比，且其浓度梯度与透过膜脂质层中药物的溶解度成正比。

药物溶液在理想状态下，溶解度的对数值与熔点的倒数成正比。因此，熔点低的药物易通过皮肤。但脂溶性很强的药物，生长表皮和真皮的分配也可能会成为主要屏障。所以，用于经皮吸收的药物在水及油中的溶解度最好比较接近，而且无论在水相或是在油相均应有较大的溶解度。另外，药物经皮吸收的速度依赖于药物热力学活度，而其活度在饱和状态下最大。因此，药物透过皮肤速度的增大与基质中的药物浓度成正比，当达到饱和浓度以上时为定值。通过对药物进行修饰以增大药物活度的方法可以提高药物的经皮Jss。