贴剂的质量控制

体外评价包括含量测定、体外释放度检查、体外经皮透过性的测定及黏着性能的检查等。含量均匀度检查和含量测定，可以根据不同的药物，参照药典有关规定制定相应标准。在释放度与透皮速率之间可能存在一定的相关性，或可以通过TDDS的人体生物利用度及体内外相关性研究来确定释放度指标。

体内评价主要是指生物利用度的测定和体内外相关性的研究。

1.经皮给药制剂释放度测定法

释放度测定方法在各国药典均有规定，鉴于这些方法确定的基础主要是固体缓释及控释制剂，所以用来测定TDDS的释放度需要改进或增加某些附加条件。

根据中国药典四部通则0931第四法规定，用网碟装置固定制剂，该装置避免了溶出杯底部死体积的存在。

在透皮贴剂的研究中，如果皮肤是药物透皮吸收的限速屏障，则TDDS的释放度实验仅仅是起到控制产品质量的一种间接作用。

2.其他一些质量控制

中国药典四部透皮贴剂部分另有重量差异、面积差异及含量均匀度测定等质量控制。

黏性是TDDS制剂的重要性质之一。TDDS制剂必须具有足够的黏性，才能牢固地黏贴于皮肤表面上并释放药物。通常黏性胶带在使用过程中要测定下列四种力:黏附力、快黏力、内聚力和黏基力。黏合特性可参考各国药典对胶布的要求，并根据TDDS的应用提出特殊要求。

(1)黏附力A(adhesive strength)的测定黏附力指的是贴剂与被黏物表面充分接触后所表现的抗黏合界面分离的能力，一般用压敏胶制品的剥离强度来量度。通常采用测定剥离力的方法，一般使用剥离角度为180°，即PSTC-1法(PSTC，pressure-sensitive tape council)。180°剥离试验可以得到压敏胶变形和破坏的状态，同时容易得到重现性良好的结果。

(2)快黏力T(tacking strength)的测定指TDDS系统在较小压力接触后，立即快速分离所表现出来的抵抗分离的能力。TDDS系统在应用时靠的是手指压力，因此快黏力是很重要的性质。测定快黏力的方法有多种:

拇指试验(thumb tack test):是一种经验方法，可做定性检查。即用拇指压在胶黏层中，然后撕下，通过感觉来判断黏性的大小。

滚球试验(rolling ball tack test):从倾斜角为22.5°的斜面板上将不锈钢球(直径6/16英寸，1英寸=2.54厘米)滚下，钢球经过放在水平位置的黏胶面，测定钢球经过的距离，以此来表示黏力的大小。

剥离快黏力试验(peel tack test):根据PSTC-5法，将胶带(TDDS系统)依靠自身重量轻轻贴于不锈钢板上，以约30mm/min的速度拉开，剥离角为90°。

(3)内聚力C(cohesive strength)的测定内聚力是指压敏胶本身的剪切强度，一般用压敏胶制品黏贴后抵抗剪切时的蠕变能力，即持黏力来量度，这是压敏胶本身分子间结合力的测定。如果TDDS系统中的压敏胶层具有足够的内聚力，则用药后不会滑动且撕去后不留任何残留物。

测定内聚力常用方法如下:从药物系统中揭去防黏层，一半贴于不锈钢上，其下挂一定重量的砝码，记录其落下的时间或读取在一定时间内移下的距离。

(4)黏基力K(keying)指压敏胶黏剂与基材或压敏胶黏剂与底涂剂，以及底涂剂与基材之间的黏合力。

这四种力之间必须满足T＜A＜C＜K的性能要求，这样压敏胶制品就不但具备了对压力敏感的黏合特性，而且还能满足应用的基本要求。否则，就会产生各种质量问题。例如，若T≮A，就没有对压力敏感的黏合特性;若A≮C，则揭除胶黏制品时就会出现胶层破坏，导致胶黏剂转移到被黏表面、拉丝等弊端;若C≮K，就会产生脱胶(胶层脱离基材)现象。

3.经皮吸收贴剂生物利用度的测定

经皮给药制剂的生物利用度F测定有血药法、尿药法和血药加尿药法。常用方法是对受试者的生物样品，如血样或尿样进行分析。

经皮给药系统生物利用度测定的关键是体液中药物浓度的测定，由于药物经皮吸收的量小，血药浓度往往低于一些分析方法的检测限度，因此有时用14C或3H标记的化合物来测定。如果分析方法具有足够的灵敏度，可以用适宜的方法，如HPLC或HPLC-MS直接测定血浆或尿中的原形药物的量，求出AUC，计算生物利用度(F)。

式中，AUCTDDS和AUCiv分别为经皮给药制剂和静脉注射给药后血药浓度-时间曲线下的面积;DTDDS和Div分别为经皮给药制剂和静脉注射给药的剂量。

实例5-2贮库型盐酸多西环素透皮贴剂的制备

【文献来源:罗华菲，张小红，王浩，王雅珍.盐酸多西环素透皮贴剂的制备.中国医药工业杂志，2009，40(3):183-186，191】

1.贮库基质的筛选

分别以水凝胶基质(处方a:45%盐酸多西环素，40%水，15%聚乙烯吡咯烷酮K90)、无水的FAPG(fatty alcohol propyleneglycol)软膏基质(处方b:45%盐酸多西环素，40%1，2-丙二醇，15%十六醇)及聚乙二醇(PEG)水溶性基质(处方c:45%盐酸多西环素，40%PEG400，15%PEG 4000)作为贮库基质，考察其对药物体外透皮的影响。

结果表明，盐酸多西环素易溶于水，水凝胶基质pH值较低(pH值为2～3)，对皮肤刺激强烈，可破坏角质层，引起2h时体外透皮量突然增加。FAPG基质和PEG基质不含水，可避免药物对皮肤的刺激，且FAPG基质中药物的透皮较快。

2.透皮促渗剂的筛选

FAPG基质中分别加入4种不同的透皮促渗剂(用量均为5%):月桂氮酮、油酸、肉豆蔻酸异丙酯和N-甲基吡咯烷酮，考察其对药物体外透皮的影响，结果表明月桂氮酮的促渗效果最明显。

3.控释膜材孔径的选择

分别制备孔径为1μm、2μm、5μm的PE微孔膜贮库贴片，考察微孔膜对药物体外透皮的影响。结果显示，药物的体外累积透皮量随膜孔径的增大而增多，5μm孔径的PE膜较适合制备贮库贴片。

4.贮库型盐酸多西环素贴剂的制备

经上述试验确定贴剂的处方:按1∶1(W/W)将药物溶于1，2-丙二醇中，再加入5%氮酮和15%十六醇，于70℃充分溶解后搅匀，制得含药软膏(药物含量为400mg/g)。精密称取软膏1g置孔径为5μm的PE微孔膜上，覆盖背衬膜，热压密封，黏贴于胶黏层，最后覆盖保护层(硅酮处理的聚酯膜)，冲切即得。