药物在肠壁和肝脏的代谢

肠壁代谢主要发生在黏膜上皮细胞中，即发生在药物吸收的过程中，肠壁代谢与肝代谢一起构成了药物进入系统前的主要消除过程，这两者的代谢作用主要基于Ⅰ、Ⅱ相代谢酶以及外排转运器。

1.Ⅰ相反应(phaseⅠ)

引入官能团反应，一般为药物的氧化、还原、水解、异构化等，生成含有—OH，—NH2，—SH，—COOH等基团的代谢物，为二相反应做准备。

Ⅰ相代谢酶主要包括氧化酶(P450酶系、含黄素单氧化酶、单胺氧化酶、乙醇脱氢酶、醛脱氢酶)、还原酶(醛酮还原酶、偶氮和硝基还原酶)和水解酶(酯酶、酰胺酶、环氧水解酶)等。

酯酶包括羧酸酯酶、胆碱酯酶以及乙酰胆碱酯酶等，它们对酯类药物或前药的水解代谢直接影响吸收和生物利用度，如果是酯类前药，酯酶系统表达差的病人治疗效果较差。酯酶在组织和血液中存在，在肝脏的活性最高，在小肠活性也很高。

细胞色素P450(cytochrome P450，CYP)是一大类相关酶系，主要表达于肝脏，也分布其他组织，对50%以上的药物产生氧化代谢作用。CYP的诱导有两种结果:一是增加药物的代谢，降低治疗作用;二是可能增加毒性。肝脏中含CYP的量最多，对大多数药物和外界异物产生强烈的代谢作用，肝脏中的CYP酶系构成了药物进入循环系统的最重要的屏障。动物体内CYP主要分为CYP1、CYP2和CYP3三个族，其中包括一些重要的药物代谢酶如CYP2E1、CYP2C19、CYP2C9、CYP2D6、CYP3A4等，CYP3A4是人体中分布最广的CYP，CYP2D6和CYP2C19与代谢多态性有关。

细胞色素P450是一类以还原态与CO结合后在450nm处具有最高吸收峰的含血红素的单链蛋白质，分子量45～55 KDa。1958年Omura T证明其是催化药物代谢的活性成分。CYP450根据其氨基酸序列以及底物专一性和可诱导性命名，各种同工酶可被分为不同的家族，40%以上相同序列为一族，用阿拉伯数字1，2，3标示;55%以上相同序列为一亚族，用大写英文字母A，B，C，D，E标示;具体的酶蛋白基因，用阿拉伯数字1，2，3标示。如CYP1A2。

2.Ⅱ相反应(phaseⅡ)

即结合反应，一相反应生成的代谢物的极性基团与内源性物质生成结合物，使药物的水溶性增大，以利于排泄，是药物的去毒化过程。

尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶(UGT)和转磺酶(SULT)是Ⅱ相酶系统的重要组成。UGT简称葡萄糖醛酸转移酶，主要催化CYP酶代谢产物的结合反应，所以被认为是Ⅱ相酶，但它也直接催化底物的结合反应。

UGT不仅直接通过代谢减少药物的生物利用度，还可能通过减少药物肠肝循环的效率而减小生物利用度。在葡萄糖醛酸结合物的肠肝循环中，小肠重吸收的必要步骤是小肠菌群分泌的β-葡萄糖苷酶水解苷，生成苷元。小肠黏膜的UGT则通过催化苷元的结合反应减少重吸收。

SULT催化低浓度底物的硫酸化反应，生成水溶性更好的硫酸化产物，以便通过肾脏或胆汁进行消除，是一种重要的生理排毒过程。SULT分为两类:一类是细胞质转磺酶，主代谢外源物和小分子内源性物质，如类固醇、胆酸及神经递质等;另一类是膜相关转磺酶，存在于细胞的高尔基体中，主要代谢肽类、蛋白质、脂质以及氨基葡聚糖，对底物的要求较高。

附:药物的生物药剂学分类

类别溶解度通透性吸收预测

Ⅰ　高　　高　　吸收好

Ⅱ　低　　高　　溶出限速　　增加溶解度(成盐)

Ⅲ　高　　低　　跨膜限速　　增加脂溶性(成酯)

Ⅳ　低　　低　　吸收差　　　　结构改造

第Ⅰ类药物由于渗透性强，亲脂性高，所以代谢高;另外由于溶解度高，胃肠道浓度较高，容易使转运器饱和，所以转运器的影响较小。

第Ⅱ类药物由于渗透性高同样代谢高，但是由于溶解度低，所以转运器难以饱和，需重视外排转运器的作用。

第Ⅲ类药物由于溶解度高，需利用吸收转运器来克服药物渗透性差，它们的代谢主要通过肾脏和胆汁以原形药物消除。

第Ⅳ类药物由于溶解度和渗透性都低，吸收及外排转运器都重要，代谢方式同第Ⅲ类药物。