体内药物分析的意义

以前，对药物质量的控制主要是通过理化方法和生物学方法对药物进行鉴别、杂质检查和含量测定等工作，根据药品质量标准的要求来控制药品的质量。随着研究的深入，对药物质量控制由静态控制进入了全面质量控制，对药物在体内的吸收、分布、代谢和排泄过程与药物疗效进行研究，针对“化学上等效而生物学上不等效”等问题对药物质量进行全面质量控制。对药物的药代动力学和生物等效性进行研究必然要涉及到生物体内药物含量(浓度)的测定，这就需要采用体内药物分析的方法和手段来进行研究。同时，随着临床药学和临床药理学的发展，对药物与机体的相互作用、个体化给药进行研究已成为这些学科的研究热点，而这些研究离不开体内药物分析。此外，对药物滥用的监测和中药的现代化研究(如中药药代动力学研究)等也离不开体内药物分析。因此，体内药物分析具有重要意义，具体体现在以下几个方面。

1.对新药进行评价，为新药研究开发提供依据

(1)新药评价:世界各国对新药的研究开发都非常重视，而且新药的研究开发也是推动药学各学科发展的重要力量。在新药的研究开发过程中，新药的筛选和评价极为重要，其中新药的药代动力学评价和新药制剂的生物等效性评价是新药评价的重要研究内容。新药的药代动力学评价包括临床前药代动力学评价和临床药代动力学评价。临床前药代动力学研究就是采用动物体内和体外的研究方法，研究药物在动物体内的动态变化规律，获得药物的基本药代动力学参数，阐明药物的吸收、分布、代谢和排泄的过程和特点。临床前药代动力学评价在新药的研究与开发过程中起着极其重要的作用。在新药的临床前评价中，药代动力学评价既是一项独立的评价，也与其他新药评价密切联系。例如，在新药的药效学和毒理学评价中，药物的药代动力学行为及其药代动力学参数是决定药效或毒性大小的基础;在药物制剂的研究中，临床前药代动力学研究结果是评价药物制剂特性的重要依据，其结果可以为制剂处方的设计和优化提供重要信息。新药的临床药代动力学研究的受试对象是人，因而又称人体药代动力学试验。新药的临床药代动力学研究的目的是阐明药物在人体内的吸收、分布、代谢和排泄的动态变化规律，全面了解药物和人体之间的相互作用，为临床制定合理的用药方案提供依据。临床药代动力学的研究内容包括:①健康志愿者的药代动力学研究，包括药物代谢物的药代动力学研究和药－药之间的相互作用研究;②目标适应证患者的药代动力学研究，即研究药物在适应证患者中的药代动力学特点，探讨药物的药动学与药效学之间的关系(即PK－PD关系)，研究其治疗血药浓度的范围，为该药物的临床用药方案的制定提供依据;③特殊人群中的药代动力学研究，即研究药物在一些特殊人群中的药代动力学，如药物在老年患者中的药代动力学、药物在儿童患者中的药代动力学、药物在肝功能损害患者中的药代动力学、药物在肾功能损害患者中的药代动力学，等等。在新药的药代动力学评价中，首先要测定机体内的药物浓度，而这就需要建立体内药物分析的方法。因此，体内药物分析是新药药代动力学评价的基础，在新药的评价中具有重要意义。

(2)新药发现与新药制剂开发:新药发现是创新药物研究的起点和关键。药物代谢研究是新药发现的有效途径之一。通过对药物代谢产物的研究，可能会发现一些代谢产物具有更强的活性和更小的副作用，从而进一步开发成新药。例如，通过对抗过敏药氯雷他定的代谢研究，发现其代谢产物去羧氯雷他定具有比母药氯雷他定更强的抗组胺受体作用，从而具有更好的抗过敏效应，目前已被开发成新药。通过对特非那定的代谢研究，发现其代谢产物非索非那定具有毒副作用小、作用时间长的特点，目前已被开发成了新型抗组胺药物。通过对解热镇痛药物非那西丁的代谢研究，发现其代谢物扑热息痛的镇痛作用更强，且不导致高铁血红蛋白血症及溶血性贫血，因而将扑热息痛开发成了新的解热镇痛药物，取代了非那西丁。这种通过对药物代谢产物的研究发现新药的例子还有不少。此外，通过对药物的代谢进行研究，针对其代谢导致的问题，从而进行结构改造，使药物具备更好的特性。例如，通过对6－巯基嘌呤的代谢研究发现其在体内容易代谢失活，因而对其结构进行改造以保护巯基，于是有了新药巯唑嘌呤的开发。由此可见，药物代谢研究对新药发现和新药开发具有重要意义，而药物代谢研究离不开体内药物分析，因此体内药物分析在新药发现和新药开发中也具有重要作用。

新药的剂型设计即新制剂开发与药代动力学研究密切相关。药物的药代动力学研究是进行剂型设计的基础。一种药物制剂在体内的吸收、分布、代谢和排泄特性既与这个药物的理化性质密切相关，也与该制剂的所使用辅料和制备工艺密切相关。因此，进行药物制剂的开发离不开药代动力学的研究，因而体内药物分析在药物制剂开发的过程也具有重要意义。

2.指导临床合理用药

药物治疗在临床上具有极其重要的作用，其基本要求是安全和有效。当患者诊断明确后，必须正确地选择药物及其剂型、给药途径、给药剂量和给药间隔等(即给药方案)，才能有效、安全地达到预期的治疗目的。因此制定合理的给药方案非常重要，合理的给药方案能够使药物在靶部位达到最佳的治疗浓度，从而获得最佳的治疗效果和最小的副作用。目前临床上常用的给药方案绝大多数是多年临床用药的药效学观察的积累和总结，其推荐的给药剂量也是一种平均剂量。这种给药方案虽然有很重要的应用价值，但由于药物作用存在个体差异，这些给药方案适用于大部分人，但不适用于对药物高度敏感者和耐受者。另外，对于那些治疗窗较窄的药物如地高辛、氨茶碱、苯妥英钠、胺碘酮、利多卡因、环孢素等，要求血药浓度的波动范围在最低中毒浓度和最小有效浓度之间，而个体在药物的吸收、分布、消除方面的差异常常造成血药浓度的显著变化，因此对这些药物有必要进行个体化给药。

进行个体化给药方案的设计和调整，需要对血药浓度进行监测。作用部位的药物浓度决定药物效应，但测定作用部位的药物浓度通常比较困难，而多数血药浓度与作用部位的药物浓度存在平行关系，因此，通过监测血药浓度可以了解药物效应，为临床对用药剂量的调整提供指导，从而使血药浓度落在治疗窗范围内，避免中毒和治疗失败。但是只有当血药浓度与临床疗效相关或者血药浓度与药物的副作用相关时，进行血药浓度监测才有意义。个体化给药的基本程序为:①患者经明确诊断，选择适合的药物及给药途径，并确定给药方案，包括确定药物的剂量及给药间隔;②给药后，在观察临床疗效的同时，按一定的时间点采取适当次数的血液样本，测定其血药浓度;③根据血药浓度－时间数据计算患者个体的药代动力学参数，并结合文献资料与患者的实际情况选定合适的治疗血药浓度，调整给药剂量和给药间隔;④按新的给药方案给药，并继续观察。由此可见，个体化给药的中心是根据血药浓度－时间数据计算其药代动力学参数，并进行给药剂量和给药间隔的调整。血药浓度的测定依靠体内药物分析。因此，从这个意义上讲，体内药物分析在指导临床合理用药方面具有重要意义。此外，当怀疑患者药物中毒的时候，通过测定患者体内的药物浓度可以确定其是否是药物中毒。因此，体内药物分析在临床药物中毒的诊断等方面也具有重要意义。

3.中药的现代化研究

中医中药是中华民族的瑰宝，为人民的健康和民族的繁衍作出了不可磨灭的贡献。中药是在中医药理论的指导下用于预防与治疗疾病的传统药物。几千年的临床实践证明，中药在防病治病方面具有确切的疗效。临床上，中药复方是其主要的用药形式。由于中药复方由少则两味，多则几十味中药组成，而每一味中药含有几十种甚至上百种化学成分，所以一个中药复方含有的化学成分可能有几百种甚至更多。由于中药复方化学成分的复杂性，其防病治病的物质基础不明确，发挥疗效的作用机制也不甚明了，各药味之间的配伍机制也非常复杂，阻碍了中药的现代化研究进程。因此，利用中药药代动力学、中药血清指纹图谱等研究方法开展中药及其复方产生疗效的物质基础、作用机制及其配伍规律等方面的研究，对促进中药现代化研究有着极其重要的意义，而这些研究方法的核心就是测定生物样本中的中药成分的浓度，这就需要建立合适的体内药物分析方法。因此，体内药物分析在中药的现代化研究中具有重要的作用。