缓控释制剂的生物利用度与生物等效性研究

缓控释制剂因为采用了新技术改变了其体内释放吸收过程，因此必须进行生物利用度比较研究以证实其缓控释特征，但在度试验设计和评价时与普通制剂都有不同。一般要求应在单次给药和多次给药达稳态两种条件下进行。由于缓控释制剂释放时间长，可能受食物影响大，因此必要时还应考虑食物对吸收的影响。

12.3.3.1　单次给药双周期交叉试验

1.目的

旨在空腹条件下，比较受试制剂与参比制剂的吸收速率和吸收程度，确认受试制剂的缓控释与参比制剂是否生物等效，并具有缓释、控释特征药代动力学特征。2.试验设计方法与要求同常释制剂。

3.应提供药物代谢动力学参数

(1)各受试者缓控释受试制剂与参比制剂不同时间点的血药浓度数据以及均数和标准差;

(2)计算各受试者的药代动力学参数并计算均值与标准差:AUC0→t、AUC0→∞、Cmax、Tmax、F值，并尽可能提供其他参数如平均滞留时间(MRT)等体现缓控释特征的指标。

4.结果评价

缓控释受试制剂单次给药的相对生物利用度估算同普通制剂。如缓控释受试制剂与缓控释参比制剂比较，如AUC、Cmax、Tmax均符合生物等效性统计学要求，可认定两制剂于单次给药条件下生物等效;若缓控释受试制剂与普通制剂比较，一般要求AUC不低于普通制剂80%，而Cmax明显降低，Tmax明显延迟，即显示该制剂具缓释或控释动力学特征。

12.3.3.2　多次给药双周期交叉试验

1.目的

旨在研究两种制剂多次给药达到稳态的速率与程度以及稳态血药浓度的波动情况。

2.试验设计及过程

采用随机交叉试验设计方法多剂量口服参比制剂和受试制剂，受试者等随机分成2组。剂量设计与要求:参比制剂按照常规的临床用药剂量和方法。受试制剂按照拟定的临床给药剂量和方法。每日1次，通常受试者应每日空腹10 h以上，于早晨服药，服药继续禁食2～4 h;每日2次给药的制剂，首剂应空腹10 h后服药，服药后继续禁食2～4 h，第2次在餐前或餐后2 h服药，服药后继续禁食2 h。每次用250 mL温开水送服，一般要求服药1～2 h后，方可饮水。两周期至少应间隔7～9个半衰期，通常为1～2周。

3.取样点的设计

连续服药时间至少经过7个消除半衰期后，至少连续测量3天的谷浓度，以确定是否达到稳态以及达稳态的速率和程度。取样点最好安排在不同天的同一时间，以抵消时辰对药物代谢动力学的影响，便于比较。达稳态后，在最后一剂量间隔内，参照单次给药采样时间点设计，采足够的血样，测定该时间间隔内稳态血药浓度－时间曲线。

以普通制剂为参比时，普通制剂与缓控释制剂应分别按推荐临床用药方法给药(例如普通制剂每日2次，缓控释制剂每日1次)，达到稳态后，缓控释制剂末次给药，参照单次给药采样时间点设计，然后计算各参数，而普通制剂仍按临床用法给药，按2次给药的药物浓度－时间曲线确定采样时间点，测得AUC是实际2次给药后的总和，稳态峰浓度、达峰时间及谷浓度可用2次给药的平均值。如用剂量调整公式计算AUC(如以1次给药AUC的2倍计)，将会使测得的AUC值不能准确反映实际AUC值。

4.应提供药物代谢动力学参数与数据

(1)各受试者受试制剂与参比制剂不同时间点的血药浓度数据以及均数和标准差;

(2)各受试者末次给药前至少连续3次测定的谷浓度(Cmin);

(2)各受试者末次给药前至少连续3次测定的谷浓度(Cmin);

(3)各受试者在血药浓度达稳态后末次给药的血药浓度－时间曲线。稳态峰浓度()、达峰时间()及谷浓度()的实测值。并计算末次剂量服药前与达τ时间点实测的平均值;

(4)各受试者的稳态血药浓度－时间曲线下面积()、平均稳态血药浓度(Cav)。Cav=/τ，式中系稳态条件下用药间隔期0－τ时间的AUC，τ是用药间隔时间;

(5)各受试者血药浓度波动度(DF)按下式进行:DF=(－)/Cav×100%。

5.结果评价

一般同缓控释制剂的单次给药试验的统计。

当缓释制剂与普通制剂比较时，对于波动系数的评价，应结合缓释制剂本身的特点具体分析。另外，对于不同的缓控释剂型，如结肠定位片、延迟释放片等，还应当考虑剂型的特殊性来设计有针对性的试验，增加相应考察指标以体现剂型特点。

12.3.3.3　饮食对药物代谢动力学的影响

1.目的

研究饮食，尤其是高脂饮食对缓控释制剂吸收程度和速率的影响。

2.试验设计

采用3周期、3种处理的交叉试验设计。即受试者随机等分成3组，分别按3周期接受3种处理，每种处理间隔应足够长。

处理1:进食高脂饮食后服用受试制剂;

处理2:进食高脂饮食后服用参比制剂;

处理3:空腹服用受试制剂。

3.服药方法

处理1和2，受试者空腹10h，在食用高脂饮食后，即刻用250mL左右水送服药物;处理3，受试者空腹10h，用250 mL左右水送服药物。服药后4 h方可进食。

4.结果评价

一般来说，空腹给药与进食后给药的AUC和Cmax的差异，不超过20%，则食物的效应可以忽略不计。