结果的临床应用

在临床工作当中，大多数情况是凭借临床医生多年的工作经验，根据临床症状，尽可能使用适合每一个患者需要的药物。这就不仅要求药物要有明确的药理反应作为指标，而且要求医生要有丰富的临床经验。当一些药物很难说清疗效、不能根据药物剂量的大小进行疗效评估时，单凭经验就不具有科学性而具有冒险性。如苯妥英钠的常用剂量为每日300mg，这种浓度对一部分患者尚不能预防癫痫发作，但对另一部分患者却已引起中枢神经系统的毒性反应。

根据TDM监测得到的药物浓度测定结果进行给药方案的制定和调整时，不仅需要有正确的血药浓度数据，也必须掌握患者的一些资料，包括患者的人口学信息(性别、年龄、身高、体重及体重指数等)、病史、合并用药、实验室检查值以及患者的依从性等。以测定的血药浓度作为指标，计算出具体患者体内的动力学参数，然后再根据这些参数计算出给药方案。首先，医生对患者要有一个明确的判断，根据诊断结果及患者的身体状况等具体因素，选择认为适合的药物及给药途径，再由临床医师和临床药师一起拟定初始给药方案(包括给药剂量和间隔等)，患者按初始方案用药后，随时观察临床效果的同时，按一定时间采取血样标本，测定血药浓度，根据血药浓度－时间曲线的相关数据，求出患者的药代动力学参数。再一次由临床医师和临床药师共同根据患者的临床表现和药动学参数，结合临床经验和文献资料对初始给药方案作必要的修改，制定出调整后的给药方案，用于患者疾病的治疗。根据具体情况，可重复上述过程，反复调整给药方案(见图13－3)。

图13－3　

剂量调整的方法:

1.稳态一点法

只需在给一次初剂量后的某一时间取血，根据测定的结果及规定的稳态时的平均血药浓度，推算出维持剂量。

D’=D×C’/C

式中:D’为校正剂量;D为原剂量;C’为目标浓度;C为实测浓度。该方法无需求算药动学参数，允许患者间的半衰期有一定范围的波动。适用于具有线性药代动力学特征的药物，体内转运呈一级动力学过程，其吸收速率常数与表观分布容积不随浓度的改变而改变，误差的大小由K值或t1/2的波动程度而定，波动范围越大，误差也越大。此外，该方法对于半衰期长的药物，达到稳态血药浓度需耗费的时间较长。

2.重复一点法

重复一点法是对一点法的改进，需要给两个相同的试验剂量，每一个试验剂量后在消除相的同一时间，分别取两次血样，同时求出两个参数K和Vd。

K=ln［C1/(C2－C1)］/τ

Vd=D×e－kτ/C1

=(C1/e－kt1)×(e－kτ/1－e－kτ)

式中:C1、C2分别为第一次和第二次给药后测得的血药浓度数据，D为试验剂量，τ为给药间隔。

此法需要注意的是:①两次给药必须是初次给药和第二次给药，不是指在给药过程中的任一连续的两次给药，且不能达到稳态血药浓度;②血管外给药时，要在消除相固定时间点采血;③血药浓度测定的准确性对计算的参数误差影响较大。

3.血清肌酐法

对于一些以肾排泄为主的药物，如地高辛，当肾功能严重受损时，其消除速率常数K和消除半衰期t1/2显著增加，药物在体内蓄积，应根据肾功能校正剂量，避免发生毒性反应。肌酐清除率是评价肾功能的常用指标，通常由血清肌酐计算肌酐清除率，公式为:

CLcr.m=(140－A)×BW/72×Scr

CLcr.f=CLcr.m×0.9

CLcr.m和CLcr.f分别代表男性、女性的肌酐清除率(mL·min－1)，A为年龄，BW为体重(Kg)，Scr为血清肌酐(mL·100 mL－1)。

肌酐清除率的正常值:男性为120，女性为108。肌酐清除率如低于正常值，表明患者的肾功能有损害，因此会影响对药物的清除功能，此时药物的清除速率常数需要进行相应的校正，公式为:

K’=K［(CL’cr/CLcr－1)×Fu］

K’和K分别为肾衰和肾功能正常情况下药物消除速率常数，CL’cr和CLcr分别为肾衰和肾功能正常情况下的肌酐清除率，Fu为药物的肾排泄分数，可从常用药物动力学参数表中查到。此公式适用于所有药物，如果能参考各种药物在肾衰时K值变化的资料，经数学处理，找出关系式，结果会更准确。由于本法是通过血清肌酐计算得出K值，因而此法对于主要由肾小球滤过排泄的药物结果较可靠，否则会有较大的误差，不适用本法。

4.定量药理学方法

TDM的核心是个体化给药，即充分考虑到患者个体的生理、病理及环境因素，根据患者的具体情况制定更加安全、合理、有效的用药方案。个体化给药的关键是获得理想的个体参数，常用的方法需要在给药间隔内至少取5个血样，由测定的浓度数据估算个体参数，该方法结果较准确，但取样点太多，不易为患者接受。而稳态一点法、重复一点法及血清肌酐法虽然避免了取样点多的问题，但估算误差较大，结果可信度低，因而不易推广。

定量药理学以数学和统计方法来描述、理解和预测药物的药代动力学和药效动力学行为，并对其中的信息的不确定性进行量化。定量药理学研究使得药物治疗中基于血药浓度监测数据的给药方案制定更为合理。群体药代动力学的研究通过收集临床上患者的稀疏数据(一般为稳态谷浓度数据)以及患者的各项生理病理指标，包括性别、年龄、体重、肝肾功能、基因型等等，以统计方法描述某种药物在某一群体或亚群体的药代动力学特征，并定量描述各种病理生理因素、个体间和个体内变异对药物处置的影响，从而确定针对某一个体的给药方案。群体药代动力学研究一般需要借助软件来完成，目前比较常用的群体药代动力学建模软件为ICON公司的NONMEN软件和Pharsight公司出版的NLME软件。由于群体药代动力学研究是基于统计学的原理建立群体模型，因此它具有一定的前瞻性，可以预测某种给药方案在某个特定患者体内能否使血药浓度达到治疗窗，并以此为依据调整剂量，实现个体化给药。与传统的个体化给药方法相比，通过群体药代动力学实现的个体化给药由于实现了量化各种相关因素对药物处置的影响，使给药方案的制定更为灵活，也更为合理和可靠。