先导化合物的优化和结构修饰

学习目标

1.列出先导化合物优化的方法，理解生物电子等排原理、前药原理。

2.知道药物化学结构修饰的各种作用，会解释某些药物化学结构修饰的目的。

3.知道药物化学结构修饰的常用方法，并能举例说明。

学习内容

目标检测

一、名词解释

1.经典的生物电子等排体 2.非经典的生物电子等排体 3.前药 4.原药 5.成盐修饰 6.成酯修饰

二、单项选择题

1.以下对前药的描述正确的是哪项

A.在体内不能被代谢，直接从胆汁或者肾脏排泄的药物

B.本身具有活性，在体内经可控制的代谢作用后转为无活性和无毒性化合物的药物

C.又称为先导化合物

D.在生物体中发现的具有生物活性的化合物

E.在体外无活性或活性较小，在体内经酶或非酶作用，释放出活性物质而产生药理作用的化合物

2.以下基团不属于生物电子等排体的是哪一种

A.—NH2，—OH— B.—H，—O— C.—S—，—CH═CH—

D.—N═，—CH═ E.—Cl，—CH3

3.抗代谢、抗肿瘤药物氟尿嘧啶的设计应用了以下哪种方法

A.前药原理 B.硬药 C.软药

D.药物潜伏化 E.生物电子等排原理

4.药物结构修饰的方法不包括

A.成盐 B.酯化 C.水解

D.环化 E.酰胺化

5.将药物进行成酯修饰可能会使药物发生下列哪种变化

A.缩短药物作用时间 B.降低其脂溶性 C.消除其脂溶性

D.细胞外发挥作用 E.可能会减少刺激性

6.要减少药物对中枢神经系统的不良反应，可以采取以下哪种措施

A.引入增加水的基团 B.提高药物脂水分配系数

C.降低药物解离度 D.引入季铵基团

E.进行成盐修饰

7.将氟奋乃静制成氟奋乃静癸酸酯的目的是什么

A.改善药物的组织选择性 B.降低药物的活性

C.降低药物的毒副作用 D.提高药物的水溶性

E.延长药物作用时间

8.将治疗前列腺癌的己烯雌酚进行结构修饰，制成己烯雌酚二磷酸酯的目的是什么

A.提高药物的组织选择性 B.延长药物作用时间

C.改善药物的溶解度 D.提高药物的稳定性

E.提高药物的活性

9.下列对前药原理的作用叙述错误的是哪项

A.可以改善药物的溶解度 B.可以消除药物的苦味

C.可以提高药物的稳定性 D.可以缩短药物在体内的作用时间

E.可以改善药物在体内的吸收

10.对睾酮进行结构修饰，制成17－丙酸酯、17－苯乙酸酯或17－环戊丙酸酯的目的是什么

A.消除药物的苦味 B.发挥药物的配伍作用

C.降低药物的毒副作用 D.提高药物的选择性

E.提高药物的稳定性

11.甲硝唑（Ⅰ）外用透皮吸收差，将其进行结构修饰制成化合物（Ⅱ），这种结构修饰方法为

A.开环修饰 B.酰胺化修饰 C.成盐修饰

D.酯化修饰 E.成环修饰

12.维生素B1（Ⅰ）极性大、口服吸收差，对其进行结构修饰制成优硫胺（Ⅱ），脂溶性增强，口服吸收改善，在体内可迅速转化为维生素B1发挥作用，此种修饰方法为

A.成盐修饰 B.酰胺化修饰 C.酯化修饰

D.成环修饰 E.开环修饰

三、配伍选择题

1～5题选项

A.药物的生物电子等排原理

B.生物电子等排体

C.电子等排体

D.—CH═，—S—，—O—，—NH—，—CH2—

E.—F，—Cl，—OH，—NH2，—CH3

1.凡具有相似的物理性质和化学性质，又能产生相似生物活性的基团或分子都称为

2.利用药物基本结构的可变部分，以生物电子等排体的相互替换，达到提高药物的疗效，降低药物的毒副作用的理论称为

3.常见经典生物电子等排体是

4.常见非经典生物电子等排体是

5.在药物结构改造和构效关系的研究中，把具有外层电子相同的原子和原子团称为

6～10题选项

A.基本结构 B.前药原理 C.脂水分配系数

D.解离度 E.生物电子等排原理

6.具有相同药理作用的药物中相同部分的化学结构称为

7.药物常以分子型通过生物膜，在膜内的水介质中解离成离子型而产生药效。因此，药物需要有合适的

8.表示药物的水溶性和脂溶性相对大小的是

9.为了消除药物的苦味，可以采用

10.在药物结构中可以通过基团的大小、电荷分布、分子形状等进行电子等排体的相互替换，找到疗效更高，毒性更小的新药的方法，称为

11～15题选项

A.制成能被特异酶分解的前药 B.制成酯类

C.提高药物的脂水分配系数 D.引入极性基团

E.制成酯类或较大分子盐类

11.改善药物在体内的吸收度，可以

12.延长药物的作用时间，可以

13.提高药物的组织选择性，可以

14.改善药物在水中溶解度，可以

15.消除药物的苦味，可以

四、多项选择题

1.先导化合物的结构优化包括哪些

A.定量构效关系研究 B.硬药 C.软药

D.前药原理 E.生物电子等排原理

2.先导化合物的产生途径有哪些

A.从天然生物活性物质中发现 B.随机偶然发现

C.基于临床副作用的观察、发现 D.基于体内生物转化发现

E.药物合成中间体

3.具有以下官能团的化合物可以进行成酯结构修饰的有哪些

A.羟基 B.酰亚胺 C.苯基

D.醛基 E.羧基

4.药物进行化学结构修饰常用的方法有哪些

A.成酯修饰 B.成酰胺修饰 C.成环修饰

D.开环修饰 E.成盐修饰

5.提高药物的脂溶性可以采用以下哪些方法

A.降低脂水分配系数 B.形成氢键 C.增大脂水分配系数

D.生物电子等排原理 E.前药原理

6.前药原理可以提高和改善药物的哪些特性

A.稳定性延长 B.溶解性 C.对组织选择性

D.体内作用时间 E.在体内的吸收

7.可进行成盐修饰，与碱成盐的药物是哪些

A.含酰亚胺基及酰脲基的药物 B.含脂肪胺基的药物

C.含羧基的药物 D.含醇羟基的药物

E.含磺酸基、磺酰胺基或磺酰亚胺基的药物

8.可进行成盐修饰，与酸成盐的药物是哪些

A.含酰亚胺基的药物 B.含氮杂环的药物

C.含酚类及烯醇类药物 D.含氮芳杂环的药物

E.含脂肪氨基的药物

9.对抗肿瘤药物美法仑的氨基进行修饰，生成氮甲，采用的修饰方法除外下列哪些项

A.成盐修饰 B.成酰胺修饰 C.开环修饰

D.成酯修饰 E.开环修饰

10.阿司匹林与对乙酰氨基酚利用拼合方法形成贝诺酯，下列表述错误的是哪些

A.可消除不适宜的苦味 B.可改善药物的吸收

C.可降低药物的毒副作用 D.可延长药物作用时间

E.可提高药物的稳定性

五、简答题

1.举例说明生物电子等排原理在开发药物中的应用。

2.对药物进行化学结构修饰的目的是什么？请举例说明。

3.对药物进行化学结构修饰的方法有哪些？

4.对哪类结构的药物可以进行成酯化修饰？

5.对结构上有何特点的药物可以进行酯化和酰胺化修饰？

6.先导化合物的产生途径和方法有哪些？