原发性脑肿瘤与脑转移瘤

◎Matthew C. Tate，Mitchel S. Berger

转移性脑肿瘤(MBT)是常见的脑肿瘤类型。由于原发瘤患者的生存时间近年来有所改善，MBT的发病率有所增加。在本章中主要阐述肿瘤转移至脑的基本生物学特性和临床特点，包括MBT的流行病学概述以及肿瘤生物学，特别是有关脑转移的最新进展;MBT的治疗策略，包括手术、放疗和化疗，重点是将随机临床试验数据应用于临床实践指南。最后讨论原发性脑肿瘤的全身转移。虽然较其他系统转移到脑少见，但随着原发性脑肿瘤治疗效果的提高，神经系统外转移发生率随之增加，该情况值得研究。

7.4.1 颅内转移

(1) 流行病学

脑转移瘤是成人常见的颅内肿瘤，约10%的成年肿瘤患者发生有症状的脑转移［1］。美国每年脑转移瘤的发病约20万例［2］，发生率为8.2/10万［3］。最常转移至脑的3个原发癌为肺癌(38%)、乳腺癌(19%)和黑色素瘤(13%)，其中黑色素瘤发生转移的可能性最高，初诊时接近50%已发生转移。表7-3列出了各种类型的原发肿瘤在死亡时发生有症状的脑转移及尸检时发现脑转移的百分率。重要的是，脑转移瘤的发生率似乎逐渐升高，可能是由于更有效地治疗原发癌，患者生存期延长，以及神经放射学的进步增加了检出率的结果。

脑转移瘤的分布大致与脑循环一致。约85%的转移发生在大脑半球，特别是在主要脑动脉分界区域。10%～15%的转移发生于小脑，脑干发生率约3%［4］。就转移灶数目而言，在诊断时，53%患者有单个转移［5］，70%患者有3个以下的转移灶［4］。

(2) 脑转移的生物学特性

转移过程起始于实体瘤的生长，部分原因是由于细胞增殖和凋亡的失衡。由于肿瘤的扩张，部分细胞侵入血管，并转运到远处器官。约0.01%的循环肿瘤细胞能够逃避循环免疫系统的监视，入侵血脑屏障(BBB)，并在远处定植生存［6］。一旦定植成功，微转移的进展需要宿主部位的瓦解与协同。肉眼转移灶的形成是一个复杂的过程，需要重组细胞外基质、新生血管结构的募集，以及转移部位宿主组织支持细胞的引入。在本节中，将对这些过程进行讨论，特别关注脑特异性转移现象及其与临床MBT的关系。

表7-3 不同部位潜在原发瘤的有症状脑转移与尸检发现脑转移的分布比较

(资料来源: De Angelis等［8］)

全身肿瘤如能进入动脉循环，就有可能到达大脑。脑转移发生的必需条件:①生长在肺并进入肺静脉系统(原发性肺癌);②跨越未闭的卵圆孔，绕过肺血管;③横穿肺毛细血管，进入动脉循环。这些限制条件有助于解释在诊断脑转移时往往伴有肺转移的高发病率和原发性肺癌发生脑转移的高倾向性。目前，已经提出了促进最终颅内转移的两种机制:首先，心输出量的很大一部分是用于脑血流灌注，在动脉血流中循环肿瘤细胞进入脑循环的概率较高。其次，某些脑微环境特别适宜某些原发肿瘤细胞的定植和生存。这被称为“种子与土壤”学说，“种子”(原发肿瘤细胞)虽然可被“栽”在多个部位，但只能在合适的“土壤”(转移的部位)上生存。例如，转移性盆腔肿瘤，虽然分布到所有脑区，但更易在小脑生存。此外，P75神经营养受体表达的黑色素瘤细胞显示了较强的脑转移能力，而非P75不表达的黑色素瘤肿瘤细胞［7］。

随着靶向性原发肿瘤化疗的发展，另一个逐渐引起重视的促进选择性脑转移的因素是BBB为肿瘤细胞提供的“避难所”(sanctuary)。即便是原发全身性疾病得到了很好控制，化疗药物无法跨越BBB，从而给予转移性肿瘤细胞相对保护并发展成为脑转移瘤。然而，BBB虽能够使脑转移瘤避免高浓度第一线化疗药物的影响，但当MBT发展后， BBB则开始变得渗漏，因此复发性颅内肿瘤仍可对第一线化疗方案敏感。

(3) 颅内转移相关的临床问题

1) 症状

颅内转移所致的神经系统症状与原发性脑肿瘤相似。最常见的症状是头痛，见于约25%的病人。其他常见的包括局部无力、癫痫、认知变化及共济失调。与原发性脑肿瘤相比，转移灶瘤周水肿程度较高。因此，脑转移患者的症状往往发展得更迅速。脑转移瘤水肿程度较高，这就解释了相比原发性脑肿瘤，皮质类固醇类药物对MBT有更好的疗效［8］。急性神经功能的改变常继发于瘤内出血和(或)癫痫发作。有趣的是，具有多发性MBT患者可能同时出现多灶性瘤内出血，原因尚不明了。

2) 影像学诊断

当考虑MBT的诊断程序时应首选磁共振成像(MRI)平扫或结合钆对比增强。CT发现单一转移性病变时，应行MRI扫描，以评估是否还有更多的转移灶。MRI显示转移性病灶位于脑灰质-白质交界处，较原发性脑肿瘤的水肿程度更高、形状更为规则;这些病变呈均匀强化(较小的病灶)或边缘强化(较大的病灶)。值得注意的是，MRI显示边缘强化的MBT通常比颅内脓肿大，而且比原发肿瘤规则［8］。先进的影像技术有助于鉴别转移性病灶与其他病变。例如，弥散加权MRI显示脓肿中心区域的高信号，而转移性病灶为低信号。鉴别肿瘤复发和治疗效果是常常要面临的重要问题，磁共振波谱技术有助于鉴别。相对于正常脑组织，原发性或转移性病变中的胆碱:肌酐和胆碱:NAA比值升高;而在治疗引起的变化，如放射性坏死，光谱显示其峰值是脂质相关而不是胆碱相关。

基于已知的原发肿瘤以及MRI特征性改变，转移性脑肿瘤的诊断往往比较容易，但仍有一些临床情况值得进一步探讨。在缺乏已知原发肿瘤证据的情况下(胸部/腹部/骨盆CT结果阴性，血清标记阴性)，单一的脑部占位性病变应进行外科治疗，以确立诊断。在Patchell等进行的临床试验中，发现11%的有肿瘤病史合并单一脑占位性病变的患者，经病理诊断并无转移的证据［9］。对于患有很少转移到大脑的原发肿瘤，但有免疫系统抑制的疾病如霍奇金病，其脑部占位影重点考虑颅内感染。此外，进行化疗的患者颅内感染的风险也相应增加［8］。其他在MRI表现类似于转移性病变的状态包括原发性脑肿瘤、脱髓鞘疾病、脑梗死、放射性坏死、肉芽肿性病变和出血。因此，在诊断过程中，应该根据特定的临床情况，充分考虑这些鉴别诊断，因为不同的诊断将会导致不同的治疗策略。

(4) 症状处理

1) 皮质类固醇类

糖皮质激素是脑转移瘤患者对症治疗的支柱药物，因为许多神经系统症状来源于肿瘤瘤周的水肿及颅内压的升高。地塞米松因为其半衰期长、较少的盐皮质激素交叉反应以及较轻微的认知方面副作用［10］，通常是主要选择。MBT能上调糖皮质激素受体的表达，而糖皮质激素能减轻瘤周水肿的确切机制仍未能很好地解释［11］。在临床实践中，地塞米松应逐步增加至控制症状所需的最低剂量，从而减少长期使用类固醇副作用的风险。此外，长期使用地塞米松的脑肿瘤患者的管理还包括低剂量氟哌啶醇控制轻度精神症状，预防性使用抗生素，为防止高危患者(淋巴细胞， CD4细胞计数＜200/mm3)发生卡氏肺囊虫肺炎(PCP)的感染风险;类固醇治疗期间应使用胃酸抑制剂，以及补充钙/维生素D、运动和(或)双膦酸盐疗法，以减少发生骨质疏松性骨折的风险。

2) 抗惊厥药

目前，约有20%的MBT患者发生癫痫发作［12］。虽然癫痫发作并不显著影响生存，但严重影响MBT患者的生活质量。皮质的转移性病灶更容易引起癫痫发作［11］。局灶性发作是MBT相关癫痫发作的主要形式，复杂的局部和全身性发作较少见［12］。有趣的是，直接的脑电生理和组织学数据表明癫痫灶并不是位于肿块本身，而是其相邻的瘤旁组织。目前认为该机制涉及瘤周微碱性环境，有利于兴奋神经通路，同时减少GABA抑制通路。这和瘤周活检结果一致，即谷氨酰胺增加，GABA和生长抑素神经元减少［13-15］。

抗惊厥治疗适用于有发作史的患者，包括苯妥英钠、卡马西平或丙戊酸钠等一线药物的单药治疗。如果单药治疗，在较高药物浓度的情况下不能控制癫痫发作，则考虑联合应用传统药物或者新型药物。左乙拉西坦是通常的选择，因为其疗效良好，较少与其他抗肿瘤药物相互作用。应定期监测药物浓度，以确保适当的剂量和依从性。有趣的是，在Glantz等进行的以安慰剂为对照的随机试验中，在原发性或MBT患者中预防性应用抗惊厥治疗，并不能显著改善癫痫的发作频率［16］。因此通常直到癫痫发作才给予抗癫痫药物。对于手术切除转移灶患者的预防性应用抗惊厥药物，一般应该于术后1个月减少药物剂量。

3) DVT的预防

通过125Ⅰ标记的纤维蛋白原扫描确定脑转移瘤术后下肢深静脉血栓(DVT)的发病率约为20%［17］。增加DVT形成和肺栓塞(PE)风险的临床因素包括上肢/下肢瘫痪、既往DVT/PE病史以及较长的手术时间［11］。尽管没有专门针对脑肿瘤患者，Danish等证实，皮下注射肝素预防DVT虽然能够减少其发病率，但同时也增加了出血概率。结论是相对于简单的机械物理方式，预防性应用肝素的益处是能轻度减少DVT/PE的发病率，但这种益处却远远地被继发出血的不良后果所抵消，所以不建议手术后预防性应用肝素［18］。考虑到抗凝治疗过程中肿瘤出血的潜在风险，一个需要解决的重要问题是如何用最谨慎的方式来处理血栓栓塞。多数数据表明，出血的危险性约5%［11］。因此，多数主张保守抗凝治疗，肝素或华法林治疗，或依诺肝素治疗，与华法林同样有效，但出血率较低，但这并没有在脑肿瘤患者中进行专业评估［19］。对于肿瘤出血、高跌倒风险或有消化道出血史的患者，可以考虑安置下腔静脉滤器。

(5) 预后因素

脑转移瘤患者生存的重要预测因素。包括脑转移的数目、Karnofsky行为状态评分(Karnofosky perfomance status， KPS)、原发肿瘤的类型、年龄、全身转移的控制状态及治疗计划。此外，乳腺癌和黑色素瘤的研究显示，脑转移瘤和原发肿瘤诊断与发现脑转移之间的时间间隔也很重要，间隔时间愈长其预后愈好［20，21］。在上述预后因素中，治疗方案的预测价值最好，其次是KPS评分。

在未来，一个更健全的预后指数有助于指导临床医生制定治疗决策，也有助于更有效的临床试验设计。近年已经提出3个经过验证的预后指数:递归分割分析(recursive partitioning analysis，RPA)、放射外科评分指数(scoreindex for radiosurgery，SIR)和脑转移基本分数(basic score for brain metastases，BSBM)。RPA 体系来自肿瘤放疗协作组(Radiation Therapy Oncology Group，RTOG)的研究，由3个级别构成，包含患者年龄、KPS评分、原发肿瘤的控制以及存在颅外转移等指标［22］。SIR总和指数(0～2)来自5类指标:年龄、KPS评分、全身性转移状态、病灶数目及最大病灶体积［23］。BSBM总和评分(0～1)来自3类指标:KPS评分、原发肿瘤控制状态和颅外转移情况［24］。这些指数体系对包括全身性疾病控制的评估可能很难界定，而RPA和BSBM评分缺少肿瘤转移的数目。最近发布一个新的分级系统，称为“分级预后评估”(graded prognostic assessment，GPA)。GPA采用新RTOG数据，并试图解决以上3个评分系统的缺陷［25］。GPA总和评分(0，0.5，或1)包括4类指标(年龄、KPS评分、颅内转移瘤的数量以及是否存在颅外转移)，但比其他3个评分客观性更强。利用回顾性数据比较所有4个评分系统，发现GPA和RPA的价值最高(表7-4)。因此，它可能会为今后基于GPA和RPA分层的患者提供合理的依据，以进一步验证这些评分系统的准确性。

(6) 放疗

1) 全脑放疗

MBT的传统治疗包括皮质类固醇对症治疗、抗惊厥以及全脑放疗(WBRT)。现有数据表明，与不治疗或单独使用类固醇治疗相比，WBRT可以延长3～4个月的生存期。RTOG的数据显示，全脑放疗治疗的患者中约有60%出现影像学和临床部分缓解或完全缓解［26］。来自多项研究的汇总数据进一步表明，WBRT的效果基本上不受放射剂量、时间或分次放疗方案的明显影响［27］。通常，所有因脑转移瘤而治疗的患者通常接受全脑放疗(30Gy的总剂量，10天分次放疗)作为单一治疗，或联合手术切除、立体定向放射外科和(或)化疗。最近，修改WBRT与放射增敏联合应用取得理想效果。特别是，在莫特沙芬钆(靶向肿瘤细胞的氧化还原剂，能够增加放射敏感性)和乙丙昔罗(血红蛋白修饰剂，降低肿瘤缺氧，增加放射敏感性)作为WBRT增强剂的研究中进行亚群分析，发现该类药物能够适度改善肺癌和乳腺癌患者脑转移的预后［28，29］。

表7-4 转移性脑肿瘤的4个主要预后评分系统

2) 立体定向放射外科

对于有1～3个转移灶的选择性患者人群，手术切除可以将WBRT的3～6个月存活时间延长到9～12个月［9］。遵循MBT患者的局部控制原则，立体定向放射外科(SRS)已作为一种潜在治疗方法展开研究。SRS的基本原理是利用聚焦辐射，提供有针对性的治疗，同时最大限度地减少周边领域受到的辐射损伤。SRS对于治疗脑转移瘤具有特别意义，因为脑转移瘤具有离散分布特征和形状均一规则的特点。SRS治疗脑转移瘤的安全性和最大耐受剂量取决于肿瘤的大小［30］。不过，对于一个给定的肿瘤大小，增加SRS剂量只会增加毒性，而并没有增加放疗的有效率［31］。

目前有两项研究评估WBRT后联合SRS用于初始治疗脑转移瘤的作用。Kondziolka等评估了具有2～4个脑转移瘤患者进行WBRT治疗1个月内联合SRS对于局灶肿瘤的控制作用［32］。结果显示增加SRS后肿瘤局部控制取得了较大改善(SRS组36个月复发，单纯WBRT组6个月复发)。作为一个小样本的结果，尽管这项研究证明了SRS在肿瘤局灶控制上的优越性，但并没有证实对生存率有显著效果。Andrews等在另外一个试验中，随机挑选333例患者(RPAⅠ和Ⅱ类，1～3个转移灶)，分为WBRT组和WBRT1周内联合SRS组，结果显示总生存期没有明显差异。然而，在两个亚群患者(单一转移灶和RPAⅠ类患者)的生存时间获得了明显改善。重要的是，由于采用了治疗意向性分析， SRS组有19%的患者实际上并没有采用SRS治疗，这些研究结果可能低估了SRS的真正治疗益处［33］。总体来说，这些试验表明，SRS结合WBRT的治疗方式对于具有3个或更少转移的患者是一个安全有效的治疗方法。

由于SRS对于局部肿瘤控制的益处明确，Aoyama等［34］进行了一项随机研究，探讨了SRS的疗效。相比单一治疗， SRS结合WBRT治疗直径小于3cm、1～4个转移病灶患者，虽然整体的生存并没有改变，但SRS单一治疗组颅内复发更频繁，因此，并不推荐在此期进行SRS单一治疗。

3) 预防性照射

已有研究预防性脑照射(PCI)对于具有高度脑转移可能、但没有已知颅内疾病患者的潜在益处。小细胞肺癌(SCLC)在两年内发生脑转移的风险超过50%，12个随机试验的荟萃分析表明，对化疗明显有效的患者群，PCI可降低脑转移瘤发生率约50%，并增加17%患者的生存期［35］。PCI潜在的不利影响之一是认知能力下降。因此，有两个随机试验正式评估SCLC患者PCI术后认知状态。两项试验均发现在1～2年内［36，37］患者在神经认知结果没有差异。目前正在进行Ⅰ期临床试验。着重研究PCI在非小细胞肺癌(NSCLC)患者［38］中实用性。

(7) 手术

自20世纪80年代以来，外科治疗一直是单发脑转移瘤的标准治疗方案。手术切除MBT的依据包括其有助于快速去除瘤块、明确诊断以及明确的局灶性控制。在大规模的医疗中心，报道的MBT手术死亡率约为2%［39］。在一般情况下，手术的目的是完整切除，同时尽量减少对周围组织的损伤。现在大多数中心使用术中MRI影像导航系统，以协助规划适当的手术轨迹，以尽量减少损害重要的大脑结构，并有助于肿瘤的有效定位。对于肿瘤位于或毗邻脑功能区的患者，术前功能MRI和(或)术中电刺激技术可以帮助患者尽量保留语言和运动功能，这对于预期寿命较短的患者是非常重要的。

1) 单独WBRT或WBRT联合手术治疗孤立脑转移瘤

在20世纪80年代初的初步研究表明，孤立脑转移瘤的手术治疗可能比单独WBRT治疗有更好的疗效［40，41］。然后，对这些数据的潜在混乱的担忧持续存在，因为选择外科治疗的患者得到更好的临床照顾。3项随机试验研究了手术切除和单纯WBRT治疗颅内单个转移灶的治疗益处。1990年，Patchell等人发表了其评估手术切除术后联合治疗孤立脑转移瘤(手术组)及手术活检后WBRT(放疗组)的临床试验结果［9］。他们发现，和放疗组相比，手术组转移病灶的原位复发明显下降(分别为20%和52%);手术组生存率显著延长(40周对比15周)，手术组患者的自主功能持续时间较长(38周对比8周)。由Vecht等进行的第二试验，比较手术结合WBRT与单独WBRT治疗试验也证实手术/WBRT组的生存率有所提高［42］。此外，功能自主能力获取更快，持续时间也较长。更重要的是，存在颅外进展性疾病的患者没有在手术治疗中获益。

相比之下，Mintz等进行的一项随机试验却没有证实手术/WBRT组比WBRT组表现出任何更多的好处［43］，虽然这项研究包括更多的具有不良预后特征的患者(低KPS评分、颅外进展性疾病)，这和Vecht的结果一致。综上所述，推荐对孤立性脑转移肿瘤及具有良好预后特征的患者行手术治疗及术后WBRT。

2) 多发和复发性脑转移瘤的手术治疗

另一个令人感兴趣的方面是手术切除在多发性脑转移瘤患者治疗中的作用。一般情况下，在这些患者中，手术适应证局限于引起显著症状的单个病灶或者需要组织病理诊断的患者［1］。Stark等的一个回顾性研究表明多达3个转移病灶的患者接受手术治疗，发现3个或少于3个转移灶患者仍可能从手术切除中受益［44］。在这项研究中，年龄小于70岁、转移数目少于3个、手术切除所有的颅内占位性病变以及术后格拉斯哥预后评分(Glasgow outcome score)均与生存改善相关。这项研究还评估了手术在治疗复发性脑转移瘤中的作用，多因素分析证明了再次手术仍有益处。

3) 手术或手术联合WBRT

鉴于单一/多发性脑转移瘤手术治疗的疗效，术后WBRT的效用受到了质疑。而Patchell等人发现相比较单一手术，术后WBRT可以改善单发脑转移患者的局部、远处及整体转移肿瘤的控制率。与SRS后WBTR相比，术后WBRT没有改善整体存活率。然而，术后WBRT患者相比单独手术更少死于神经系统病变。

4) 手术与SRS比较

鉴于WBRT联合手术或者SRS在治疗1～4个脑转移瘤的明确益处，另一个问题就是在这样联合方案中SRS及手术的疗效对比。虽然很多患者可能适合这两个治疗，但是目前并没有随机试验直接涉及这个问题。虽然Bindal等人的回顾性研究表明手术组有更好的预后［45］，但其他的回顾性研究基本上都没有发现两者存在疗效的差异。在缺乏严格随机数据的情况下，倾向选择手术的因素包括:①较大的肿瘤伴随明显症状及瘤周水肿，容易切除，并可以快速缓解症状;②后颅窝转移，即便其肿瘤体积轻微增大或由于肿瘤产生的水肿可能导致急性梗阻性脑积水，即可产生急性神经系统症状。SRS则可能适用于难以手术的病例，如脑干或功能区皮质病变。SRS联合手术将有可能成为1～4个病灶患者的标准治疗方法，特别是只有部分病变可以手术切除的情况。图7-5为建议的治疗流程。

图7-5 转移性脑肿瘤的治疗方案

注: ①手术切除所有结节，残留结节采用SRS治疗。②结节直径＜4cm者采用SRS治疗。SRS:立体定向放射手术(资料来源: Kaal［76］)。

(8) 化疗

通常MBT的化疗适用于挽救性治疗或对化疗特别敏感的肿瘤类型，如淋巴瘤、SCLC和生殖细胞瘤。化疗药物的疗效较差归因于分子量较大的亲水性化合物无法跨越BBB。然而，大部分BBB通透性的数据是从动物血清和脑脊液(CSF)的药物浓度获得。最近的证据表明，位于转移性肿瘤瘤床BBB通透性可显著增加。因此，动物实验可能大大低估化疗药物的功效。而且，研究表明即便是理论上BBB渗透较差的化疗药物，在颅内和颅外也显示了相同的治疗功效，尤其是使用抗原发肿瘤的一线药物［46］。在本节中，我们将讨论常见来源的脑转移瘤(肺癌、乳腺癌、黑色素瘤)以及脑膜转移性疾病的化疗。

1) 非小细胞肺癌

非小细胞肺癌(NSCLC)脑转移的化疗效果往往很难评估，因为患者在治疗脑转移肿瘤之前就已经使用了针对原发肿瘤的药物。如是初始治疗，顺铂单独给药约有30%的有效率［47］;如果联合其他不同化疗药物，其有效率为30%～45%［1］。此外，在顺铂为基础的治疗作为初始治疗颅内与颅外转移疾病生存率的比较实验显示，该类药物在中枢神经系统和其他组织中有类似的药物效能。最新数据表明替莫唑胺(TMZ)治疗复发性NSCLC脑转移瘤的有效率达20%［48］。由Omurio等人进行的试验显示TMZ联合长春瑞滨治疗复发性脑转移瘤可达44%的有效率，尽管既往报道的TMZ单一治疗的副作用也相应增加［49］。

除了以TMZ为基础的方案，最近的小型研究也探讨表皮生长因子受体(EGFR)抑制剂的疗效。Ceresoli等报道在41例脑转移后化疗或WBRT后应用EGFR抑制剂约有27%的有效率(10%部分缓解，17%病情稳定)［50］。有趣的是，最近的一项研究发现，伴有EGFR突变的MBT患者对EGFR抑制剂吉非替尼敏感，而其他缺乏EGFR突变的患者对治疗没有反应，这与这些药物在颅外疾病的治疗经验相类似［51］。

2) 乳腺癌

在初次接受化疗的乳腺癌患者中，化疗的第一线方案如环磷酰胺/5-FU/甲氨蝶呤［52］、顺铂/依托泊苷［53］对颅内和颅外疾病同样有效，客观有效率为55% ～60%。至于NSCLC、复发性乳腺癌转移的试验都集中于TMZ，因为其毒性低、BBB通透性以及在脑肿瘤中有现成的比较数据。虽然缺乏大型研究，但初步数据表明，TMZ与顺铂［54］或卡培他滨［55］(5-FU的前体药物)联合，在治疗复发性乳腺癌脑转移有一定疗效，有效率分别为40%和18%。鉴于其对乳腺癌的疗效和BBB通透性高，大剂量甲氨蝶呤是另一种很有前途的治疗策略，但需要更大规模的研究评估其对新发的和复发性脑转移瘤的疗效，而且需要监测潜在的副作用如白质脑病，尤其可能发生于WBRT放疗的后续治疗过程［56］。

除了传统的化疗方案外，针对HER-2(人类表皮生长因子)阳性乳腺癌患者的靶向治疗具有重大意义。这些HER-2阳性患者脑转移的风险也相应增加，主要归因于这一亚类肿瘤的侵袭能力较强、曲妥珠单抗治疗后全身性疾病的控制较好和生存的延长，以及曲妥珠单抗BBB通透性较低，这些都为脑转移提供了相对宽松的环境。最近Lin等人进行了一项临床Ⅱ期试验，重点评估在放疗后至少有一个复发性脑转移的HER-2阳性女性患者中拉帕替尼(EGFR和HER-2双重抑制剂)的疗效。结果表明有3%的部分缓解率和18%患者处于疾病稳定状态［57］。因此，单独靶向治疗或与其他化疗药物联合应用值得进一步研究。

3) 黑色素瘤

黑色素瘤患者的脑转移比较常见，有近50%的黑色素瘤死亡患者发现脑转移。转移性黑色素瘤被认为是耐药肿瘤。由于经常使用的达卡巴嗪和干扰素等药物的BBB渗透性较低，所以脑部转移是这些药物治疗失败的重要原因［58］。最近的临床试验也在评估TMZ在治疗转移性黑色素瘤中的作用。Agarwala等人的研究发现，151例黑色素瘤MBT患者每月应用TMZ治疗，其部分缓解率达6%和疾病稳定状态率为26%［59］。TMZ还与沙利度胺(抗血管生成剂)联合，疾病稳定状态率达25%。然而，这个组合的毒性引起关注， 29%患者发生颅内出血、13%有血栓形成［1，60］。TMZ联合WBRT也已进行了研究，据报道有10%的有效率［61］。有初步的数据表明，TMZ作为初始治疗的一部分，可能对黑色素瘤患者的未来脑转移起到预防作用［62］。

4) 软脑膜转移

软脑膜转移是转移扩散的另一个方式，是指癌细胞扩散到蛛网膜下隙、脑脊液(CSF)以及蛛网膜。大多数发生于NSCLC、乳腺癌、黑色素瘤或造血系统恶性肿瘤［58］。这种形式的转移预后较差，无治疗的自然生存约为2个月，现有最好治疗方案治疗后生存6个月。与其他大多数MBT不同，软脑膜转移主要治疗方式是鞘内化疗(甲氨蝶呤或阿糖胞苷)，通过反复腰穿或通过手术放置脑室奥马耶(Ommya)贮存器。已经证明，鞘内化疗的有效与否依赖于正常的脑脊液流。然而，60%的患者存在脑脊液流异常。通过脑室造影诊断异常脑脊液流动的患者与正常患者相比，其生存率降低而神经系统疾病致死率增加［63］。目前正在研究的治疗方法包括鞘内注射利妥昔单抗(抗CD20抗体)和曲妥珠单抗(抗HER-2抗体)，用于治疗淋巴瘤和乳腺癌的软脑膜转移［64，65］。

7.4.2 原发性脑肿瘤的神经外转移

尽管原发性脑肿瘤细胞扩散到中枢神经系统的其他区域(硬脑膜、脑室、蛛网膜下隙、脑实质)比较常见，但是转移到神经外或者颅外(ENM)则是较罕见现象。1985年有文献报道282例［66］。Willis于1952年首先阐述了原发性脑肿瘤转移潜能缺乏现象的经典原因［67］，包括CNS缺乏真正的淋巴管;肿瘤进展前薄壁静脉塌陷;静脉周围被致密的硬脑膜包绕，从而防止血管侵犯;神经组织在远处很难生存;原发性脑肿瘤患者在远处转移发生前快速衰弱。另一种理论由Pansera提出，大脑的环境由于缺乏细胞外基质和结缔组织，无法严格筛选转移性克隆［68］。这些理论中的一些观点已经被成功挑战和反驳，包括发现CNS淋巴引流途径［69］、恶性CNS肿瘤侵入静脉的能力［70］以及CNS肿瘤移植到颅外成功生存［71］。因此，最近数十年来原发性脑肿瘤ENM发现率明显增加，可能是筛查技术的进步和原发性脑肿瘤生存期延长导致ENM发病率增加的共同结果。

尽管几乎所有已知的原发性脑肿瘤都有发生ENM可能(表7-5)，但最常发生ENM的原发性脑肿瘤是成人恶性胶质瘤和儿童髓母细胞瘤，其次为脑膜瘤、室管膜瘤(脑室膜瘤)。值得注意的是，40%的ENM发生于儿童。此外，转移部位的不同主要取决于原发肿瘤的类型，髓母细胞瘤主要是转移到骨、骨髓及淋巴结。相比之下，恶性胶质瘤、室管膜瘤倾向于转移到肺和淋巴结。脑膜瘤最经常扩散到肺和胸膜。有趣的是，即使在没有CNS肿瘤复发的情况下尸检也能发现ENM［72］。

表7-5 1985年报道的儿童与成人中原发性脑瘤神经系统外转移的分布

(资料来源: Hoffman［66］)

ENM的播散方法正在研究中。1954年首次描述一种播散模式，即通过脑室腹膜分流术(VPS)转移到腹膜，然后播散。VPS介导的播散约占总体ENM病例的12%和儿童髓母细胞瘤相关ENM的33%［66］。有报告表明分流系统内置入过滤器可以使ENM显著下降［73］，进一步证实了上述结论。转移扩散的最常见途径是通过血行或淋巴途径，由于多数ENM发生于开颅手术近期，而且部位往往和手术部位同侧，这可能是由于手术破坏局部的脑膜血管和淋巴管，从而为肿瘤细胞侵入提供了一个便捷途径［74］。肿瘤的持续增长随后经由硬脑膜进入颅外组织的途径也有文献报道［75］。总之，ENM通常是由手术操作或人工脑脊液导管植入所导致的罕见但严重的事件。

7.4.3 结论

转移性脑肿瘤反映了各种原发肿瘤治疗中的一个重要方面。近来，转移性肿瘤的治疗已有进步，包括明确立体定向放射外科和手术治疗的特异性作用，以及对全脑放射作用的重新定义。这些进步使脑转移瘤患者在整体生存和生活质量方面有了更好的预后。未来的研究方向包括优化放疗计划，基于肿瘤发病和转移基础研究开发靶向化疗药物，建立可靠的预后体系以指导个体化多模式治疗［76］。随着脑转移瘤患者存活时间的延长以及放疗已经成为治疗的重要组成部分，关心这些患者的认知状态、精神障碍以及生活质量，将成为提供全面医疗服务的越来越需要重视的方面。

(梁磊 译，钦伦秀 审校)

参考文献

［1］Barnholtz-Sloan JS，et al. Incidence proportions of brain metastasesin patients diagnosed ( 1973 to 2001) in the Metropolitan DetroitCancer Surveillance System. J Clin Oncol，2004，22 ( 14 ) :2865-2872.

［2］Eichler AF， et al. Multidisciplinary management of brainmetastases. Oncologist，2007，12( 7) : 884-898.

［3］ Walker AE，et al. Epidemiology of brain tumors: the nationalsurvey of intracranial neoplasms. Neurology，1985，35 ( 2 ) :219-226.

［4］Delattre JY，et al. Distribution of brain metastases. Arch Neurol，1988，45( 7) : 741-744.

［5］Nussbaum ES，et al. Brain metastases. Histology，multiplicity，surgery，and survival. Cancer，1996，78( 8) : 1781-1788.

［6］Santarelli JG， et al. Molecular events of brain metastasis.Neurosurg Focus，2007，22( 3) : E1.

［7］Marchetti D，et al. Astrocytes contribute to the brain-metastaticspecificity of melanoma cells by producing heparinase. CancerRes，2000，60( 17) : 4767-4770.

［8］DeAngelis LM. Intracranial tumors: diagnosis and treatment.London: Martin Dunitz，2002.

［9］Patchell RA，et al. A randomized trial of surgery in the treatmentof single metastases to the brain. N Engl J Med，1990，322( 8) :494-500.

［10］Mukwaya G. Immunosuppressive effects and infections associatedwith corticosteroid therapy. Pediatr Infect Dis J，1988，7 ( 7 ) :499-504.

［11］Raizer JJ，et al，eds. Brain Metastases. Cancer Treatment andResearch. New York: Springer，2007.

［12］Newton HB， et al. Clinical presentation， diagnosis， andpharmacotherapy of patients with primary brain tumors. AnnPharmacother，1999，33( 7-8) : 816-832.

［13］Bateman DE，et al. Amino acid neurotransmitter levels in gliomasand their relationship to the incidence of epilepsy. Neurol Res，1988，10( 2) : 112-114.

［14］ Haglund MM，et al. Changes in gamma-aminobutyric acid andsomatostatin in epileptic cortex associated with low-grade gliomas.J Neurosurg，1992，77( 2) : 209-216.

［15］Schaller B，et al. Brain tumor and seizures: pathophysiology andits implications for treatment revisited. Epilepsia，2003，44( 9) :1223-1232.

［16］Glantz MJ，et al. A randomized，blinded，placebo-controlled trialof divalproex sodium prophylaxis in adults with newly diagnosedbrain tumors. Neurology，1996，46( 4) : 985-991.

［17］Sawaya R，et al. Postoperative venous thromboembolism and braintumors: Part Ⅱ. Hemostatic profile. J Neurooncol，1992，14( 2) : 127-134.

［18］ Danish SF，et al. Prophylaxis for deep venous thrombosis incraniotomy patients: a decision analysis. Neurosurgery，2005，56( 6) : 1286-1292.

［19］Weitz JI. Low-molecular-weight heparins. N Engl J Med，1997，337( 10) : 688-698.

［20］Fife KM，et al. Determinants of outcome in melanoma patients withcerebral metastases. J Clin Oncol，2004，22( 7) : 1293-1300.

［21］Lagerwaard FJ，et al. Identification of prognostic factors in patientswith brain metastases: a review of 1292 patients. Int J RadiatOncol Biol Phys，1999，43( 4) : 795-803.

［22］Gaspar LE，et al. Validation of the RTOG recursive partitioninganalysis ( RPA) classification for brain metastases. Int J RadiatOncol Biol Phys，2000，47( 4) : 1001-1006.

［23］Weltman E，et al. Radiosurgery for brain metastases: a score indexfor predicting prognosis. Int J Radiat Oncol Biol Phys，2000，46( 5) : 1155-1161.

［24］Lorenzoni J，et al. Radiosurgery for treatment of brain metastases:estimation of patient eligibility using three stratification systems.Int J Radiat Oncol Biol Phys，2004，60( 1) : 218-224.

［25］Sperduto PW，et al. A new prognostic index and comparison tothree other indices for patients with brain metastases: an analysis of1960 patients in the RTOG database. Int J Radiat Oncol BiolPhys，2008，70( 2) : 510-514.

［26］Khuntia D，et al. Whole-brain radiotherapy in the management ofbrain metastasis. J Clin Oncol，2006，24( 8) : 1295-1304.

［27］Tsao MN，et al. Whole brain radiotherapy for the treatment ofmultiple brain metastases. Cochrane Database Syst Rev，2006，3:CD003869.

［28］Mehta MP， et al. Survival and neurologic outcomes in arandomized trial of motexafin gadolinium and whole-brain radiationtherapy in brain metastases. J Clin Oncol，2003，21 ( 13 ) :2529-2536.

［29］Suh JH，et al. Phase Ⅲ study of efaproxiral as an adjunct towhole-brain radiation therapy for brain metastases. J Clin Oncol，2006，24( 1) : 106-114.

［30］Shaw E，et al. Single dose radiosurgical treatment of recurrentpreviously irradiated primary brain tumors and brain metastases:final report of RTOG protocol 90-05. Int J Radiat Oncol Biol Phys，2000，47( 2) : 291-298.

［31］Shehata MK， et al. Stereotactic radiosurgery of 468 brainmetastases≤2 cm: implications for SRS dose and whole brainradiation therapy. Int J Radiat Oncol Biol Phys，2004，59 ( 1) :87-93.

［32］ Kondziolka D，et al. Stereotactic radiosurgery plus whole brainradiotherapy versus radiotherapy alone for patients with multiplebrain metastases. Int J Radiat Oncol Biol Phys，1999，45 ( 2) :427-434.

［33］Andrews DW，et al. Whole brain radiation therapy with or withoutstereotactic radiosurgery boost for patients with one to three brainmetastases: phase Ⅲ results of the RTOG 9508 randomized trial.Lancet，2004，363( 9422) : 1665-1672.

［34］Aoyama H，et al. Stereotactic radiosurgery plus whole-brainradiation therapy vs stereotactic radiosurgery alone for treatment ofbrain metastases: a randomized controlled trial. JAMA，2006，295( 21) : 2483-2491.

［35］Meert AP，et al. Prophylactic cranial irradiation in small cell lungcancer: a systematic review of the literature with meta-analysis.BMC Cancer，2001，1: 5.

［36］ Arriagada R，et al. Prophylactic cranial irradiation for patientswith small-cell lung cancer in complete remission. J Nat CancerInst，1995，87( 3) : 183-190.

［37］Gregor A，et al. Prophylactic cranial irradiation is indicatedfollowing complete response to induction therapy in small cell lungcancer: results of a multi centre randomized trial. United KingdomCoordinating Committee for Cancer Research ( UKCCCR) and theEuropean Organization for Research and Treatment of Cancer( EORTC) . Eur J Cancer，1997，33( 11) : 1752-1758.

［38］ Gore E. RTOG 0214: a phase Ⅲ comparison of prophylacticcranial irradiation versus observation in patients with locallyadvanced non-small cell lung cancer. Clin Adv Hematol Oncol，2005，3( 8) : 625-626.

［39］Barker FG. Craniotomy for the resection of metastatic brain tumorsin the US，1988-2000: decreasing mortality and the effect ofprovider caseload. Cancer，2004，100( 5) : 999-1007.

［40］Katz HR. The relative effectiveness of radiation therapy，corticosteroids，and surgery in the management of melanomametastatic to the central nervous system. Int J Radiat Oncol BiolPhys，1981，7( 7) : 897-906.

［41］Zimm S，et al. Intracerebral metastases in solid-tumor patients:natural history and results of treatment. Cancer，1981，48 ( 2) :384-394.

［42］Vecht CJ，et al. Treatment of single brain metastasis: radiotherapyalone or combined with neurosurgery? Ann Neurol，1993，33( 6) :583-590.

［43］ Mintz AH，et al. A randomized trial to assess the efficacy ofsurgery in addition to radiotherapy in patients with a single cerebralmetastasis. Cancer，1996，78( 7) : 1470-1476.

［44］Stark AM， et al. Surgical treatment for brain metastases:prognostic factors and survival in 177 patients. Neurosurg Rev，2005，28( 2) : 115-119.

［45］Bindal AK，et al. Surgery versus radiosurgery in the treatment ofbrain metastasis. J Neurosurg，1996，84( 5) : 748-754.

［46］Bernardo G，et al. First-line chemotherapy with vinorelbine，gemcitabine，and carboplatin in the treatment of brain metastasesfrom non-small-cell lung cancer: a phase Ⅱ study. Cancer Invest，2002，20( 3) : 293-302.

［47］ Kleisbauer JP，et al. Chemotherapy with high-dose cisplatin inbrain metastasis of lung cancers. Bull Cancer，1990，77 ( 7 ) :661-665.

［48］Giorgio CG，et al. Oral temozolomide in heavily pretreated brainmetastases from non-small cell lung cancer: phase Ⅱ study. LungCancer，2005，50( 2) : 247-254.

［49］Omuro AM，et al. Vinorelbine combined with a protracted courseof temozolomide for recurrent brain metastases: a phase I trial. JNeurooncol，2006，78( 3) : 277-280.

［50］Ceresoli GL，et al. Gefitinib in patients with brain metastases fromnon-small-cell lung cancer: a prospective trial. Ann Oncol，2004，15( 7) : 1042-1047.

［51］Shimato S，et al. EGFR mutations in patients with brain metastasesfrom lung cancer: association with the efficacy of gefitinib. NeuroOncol，2006，8( 2) : 137-144.

［52］Boogerd W，et al. Response of brain metastases from breast cancerto systemic chemotherapy. Cancer，1992，69( 4) : 972-980.

［53］Cocconi G，et al. Cisplatin and etoposide as first-line chemotherapyfor metastatic breast carcinoma: a prospective randomized trial of theItalian Oncology Group for clinical research. J Clin Oncol，1991，9( 4) : 664-669.

［54］ Christodoulou C，et al. Temozolomide ( TMZ) combined withcisplatin ( CDDP) in patients with brain metastases from solidtumors: a Hellenic Cooperative Oncology Group ( HeCOG) phaseⅡ study. J Neurooncol，2005，71( 1) : 61-65.

［55］Rivera E，et al. Phase I study of capecitabine in combination withtemozolomide in the treatment of patients with brain metastasesfrom breast carcinoma. Cancer，2006，107( 6) : 1348-1354.

［56］Lassman AB，et al. Systemic high-dose intravenous methotrexatefor central nervous system metastases. J Neurooncol，2006，78( 3) : 255-260.

［57］Lin NU，et al. Phase Ⅱ trial of lapatinib for brain metastases inpatients with human epidermal growth factor receptor 2-positivebreast cancer. J Clin Oncol，2008，26( 12) : 1993-1999.

［58］Cavaliere R，et al. Chemotherapy and cerebral metastases:misperception or reality? Neurosurg Focus，2007，22( 3) : E6.

［59］Agarwala SS，et al. Temozolomide for the treatment of brainmetastases associated with metastatic melanoma: a phase Ⅱ study.J Clin Oncol，2004，22( 11) : 2101-2107.

［60］ Danson S，et al. Randomized phase Ⅱ study of temozolomidegiven every 8 hours or daily with either interferon alfa-2b orthalidomide in metastatic malignant melanoma. J Clin Oncol，2003，21( 13) : 2551-2557.

［61］Margolin K，et al. Temozolomide and whole brain irradiation inmelanoma metastatic to the brain: a phase Ⅱ trial of the CytokineWorking Group. J Cancer Res Clin Oncol，2002，128 ( 4 ) :214-218.

［62］Weber RW，et al. Low-dose outpatient chemobiotherapy withtemozolomide，granulocyte-macrophage colony stimulating factor，interferon-alpha-2b， and recombinant interleukin-2 for thetreatment of metastatic melanoma. J Clin Oncol，2005，23( 35) :8992-9000.

［63］Chamberlain MC，et al. Leukemic and lymphomatous meningitis:incidence，prognosis and treatment. J Neurooncol，2005，75( 1) :71-83.

［64］ Platini C，et al. Meningeal carcinomatosis from breast cancer

treated with intrathecal trastuzumab. Lancet Oncol，2006，7( 9) :778-780.

［65］ Rubenstein JL，et al. Rituximab therapy for CNS lymphomas:targeting the leptomeningeal compartment. Blood，2003，101( 2) :466-468.

［66］Hoffman HJ，et al. Extraneural metastases of central nervoussystem tumors. Cancer，1985，56( Suppl 7) : 1778-1782.

［67］Willis RA. The Spread of Tumors in the Human Body. 2nd ed.London: Butterworths Medical Publications，1952: 321-404.

［68］Pansera F，et al. An explanation for the rarity of extraaxialmetastases in brain tumors. Med Hypotheses，1992，39 ( 1 ) :88-89.

［69］McComb JG. Recent research into the nature of cerebrospinal fluidformation and absorption. J Neurosurg，1983，59( 3) : 369-383.

［70］Morley TP. The recovery of tumour cells from venous blooddraining cerebral gliomas: a preliminary report. Can J Surg，1959，2( 4) : 363-365.

［71］Battista AF，et al. Autotransplantation of anaplastic astrocytomainto the subcutaneous tissue of man. Neurology，1961，11:977-981.

［72］Kleinman GM，et al. Systemic metastases from medulloblastoma:report of two cases and review of the literature. Cancer，1981，48( 10) : 2296-2309.

［73］Park TS， et al. Medulloblastoma: clinical presentation andmanagement. Experience at the Hospital for Sick Children，Toronto，1950 ～ 1980. J Neurosurg，1983，58( 4) : 543-552.

［74］Gindi S，et al. Metastases of glioblastoma multiforme to cervicallymph nodes. Report of two cases. J Neurosurg，1973，38 ( 5) :631-634.

［75］Nager GT. Gliomas involving the temporal bone clinical andpathological aspects. Laryngoscope，1967，77( 4) : 454-488.

［76］Kaal EC，et al. Therapeutic management of metastasis. LancetNeurology，2005，4( 5) : 289-298.