胰腺癌转移

◎JoséEduardo M. Cunha，Marcos V. Perini，Daniela Freitas

胰腺癌是人类恶性肿瘤中恶性程度最高的肿瘤之一。在美国，每年多达37000人患胰腺癌，并且几乎所有的患者都最终死于这种疾病［1］，居该国第五位癌症死因［2］。在欧洲，每年约有40000例新发胰腺癌患者［3］。局部进展期胰腺癌患者的中位生存时间只有8～12个月，而转移性胰腺癌患者的中位生存时间只有3～6个月。总体生存率不到5%［2］。对胰腺癌患者，手术切除是唯一可能的根治性方案。遗憾的是，被发现时患者多数已是晚期，故只有少数患者获得肿瘤切除的机会［4］。大宗病例研究显示，由于肿瘤局部进展性生长、腹膜转移或肝转移的发生，在诊断时只有5%～22%的胰腺癌患者有肿瘤切除的机会［5，6］。

7.8.1 转移的重要性

胰腺癌的治疗中，对转移灶的治疗仍是重大挑战。尽管可出现远处转移，但局部转移是最常见的复发和转移。侵袭性、嗜神经性生长和早期播散是胰腺癌的重要特征。

远处转移到肝、腹膜、肺和骨与预后差相关［7］，其中位生存时间仅为3～6个月，取决于疾病程度和表型的不同［8］。

最近多项研究表明，胰腺癌患者胰腺切除标本中淋巴结阳性是生存预后不良指标［9，10］，尽管这些研究并不能明确证明淋巴结转移和生存相关［11］。这主要是因为研究设计和后来得到的一些淋巴结结果，并不能作为真实的发现［10，12］。

7.8.2 转移的发病机理

仅肿瘤细胞播散到血管内或者到达一继发位点尚不能构成转移。临床发生明显转移需要到达继发站点的肿瘤细胞完成一系列的步骤，即通常所说的“转移级联”(metastatic cascade)［13］。这个过程包括肿瘤细胞从原发瘤释放、侵袭血管、黏附到血管内皮细胞、外渗和侵袭，以及调变局部环境以允许肿瘤细胞存活增殖和继发肿瘤生长［14］。如果肿瘤细胞不能完成所有这些步骤，就不会发生显著转移［13-15］。

转移进程的许多方面当前仍不清楚。在原发胰腺肿瘤生长过程中，新形成的肿瘤细胞迁移出去，侵犯邻近组织，侵入毗邻血管，并由此循环到远处器官、形成转移灶［16］。基于非形态学变量的研究表明，转移肿瘤细胞和原发肿瘤细胞并不像以往认为的那样相似［17］。

尽管我们已经知道肿瘤细胞的运动并非是随意的过程，但决定其转移路径、在外部组织环境生存及其在最终目的地定居的机制仍然未知［18］。有证据表明，远离原发瘤的器官通过表达黏附受体或者分泌可溶趋化因子来主动吸引肿瘤细胞［19］。如发现在远隔器官的血管内皮细胞上存在黏附受体，能够特异性地捕获循环肿瘤细胞，进一步支持这一理论［20］。但在胰腺癌转移中并未发现这一现象。现已证明炎症细胞因子能够增强如细胞间黏附分子1(ICAM-1)和血管细胞黏附分子1(CCAM-1)等的表达［21］。当然也有这种可能:远处器官的不同微环境为特异性循环肿瘤细胞提供了不同的发展条件［22，23］。这表明恶性细胞迁移到异位组织可能受到多种独立机制的控制，这些机制调节恶性细胞到达目的组织后的生长和(或)存活［18］。

(1) 基质金属蛋白酶与胰腺癌播散

肿瘤细胞从原发瘤脱离后，随之发生迁移并侵袭周围组织。这一过程取决于肿瘤细胞与毗邻内皮细胞的连接接触的丢失，以及细胞-间质间相互联系［24］。基质金属蛋白酶类(MMPs)是一类分泌性或跨膜蛋白酶类家族，参与降解细胞外基质成分(如胶原、明胶及纤连蛋白)。恶性细胞来源的MMPs被认为可介导肿瘤侵袭和转移［25］。近年来，对MMPs活性及其组织抑制剂在侵袭性肿瘤中的研究表明，这些酶在结缔组织降解中发挥重要作用，并与肿瘤转移进程有关［26］。

MMP在肿瘤转移中的重要性可能与降解内皮基膜的主要成分——V型胶原相关。在人胰腺癌异位移植裸鼠实验模型中，来源于有肝转移胰腺癌患者肿瘤细胞的MMP-2和MMP-9活性成分要比无肝转移胰腺癌患者高［27］，这表明有血行转移潜能的肿瘤表达MMP-2和MMP-9。此外，抑制MMPs能通过影响肿瘤细胞的附着、迁移和器官侵袭来抑制实验性胰腺癌的转移［25］。

(2) 血管生成与胰腺癌转移

新生血管的形成(血管生成)不仅是原发瘤生长也是转移灶形成的基本步骤［28］。众所周知，肿瘤细胞和间质细胞通过释放多种因子诱导的血管生成，促进肿瘤组织局部和全身播撒［29］。而且，那些从原发瘤分离、通过循环系统迁移并侵入靶器官的肿瘤细胞需要通过血管生成或血管发生形成新的血流供应［30］。这个过程不仅仅是简单的内皮细胞增殖，内皮细胞必须经过分裂、侵袭基膜、迁移和最终分化并形成毛细血管。此外，尽管骨髓衍生细胞(BMDCs)在血管新生中的作用仍存在争议，但骨髓衍生内皮祖细胞的募集肯定在肿瘤血管新生过程中发挥了作用。BMDCs也参与形成转移前壁龛的形成，使得转移细胞能通过整合素类黏附于此［31］。基膜的破坏需要胰腺癌中高表达的多种因子(包括VEGF和IL-8)的参与［32］。此外，在胰腺癌组织中高表达一系列促血管生成细胞因子与肿瘤恶性程度高和预后不良有关［33］。

总之，对于来自原发瘤的癌细胞，如要播散并在继发器官长成明显转移灶，其外渗后必须在周围组织存活并增殖。它们必须能够启动相互依赖的信号级联，从而使其能够存活、进入细胞周期和分裂。虽然，在许多的器官中能检测到播散的肿瘤细胞，但只有在某些特定环境中才能允许这些细胞存活并进一步发展［34］。

(3) 炎症

慢性胰腺炎(CP)能显著增加发生胰腺癌的风险，提示胰腺内的慢性炎症可能是肿瘤发展的一个易感因素，尽管较少研究直接证明这点。核因子κB(NF-κB)和IL-8是CP炎症进程中的重要介质，两者都被认为参与其他肿瘤的发展。把CP与胰腺癌联系起来的确切机制和炎症介质至今仍不清楚。

在CP中残留的腺泡细胞周围形成的高密度纤维间隔包含炎症细胞、再生的成纤维细胞和细胞因子。而且，胰腺癌诱导的强增生反应能提供一系列的炎症介质和生长因子，从而促进肿瘤的生长和转移。慢性胰腺炎和胰腺癌都含有同样的细胞类型，提供细胞因子和生长因子，使得慢性胰腺炎容易发展成为胰腺癌。

在恶性胃肠道肿瘤生长和进展中，环氧化酶2(COX-2)起了很重要的作用，其致癌作用主要源于发现患者应用非甾体消炎药时可显著抑制肿瘤。另外，在接受根治性切除的胰腺癌患者中，COX-2表达和生存负相关［35］。

7.8.3 胰腺癌转移的诊断

在临床上，当胰腺癌患者出现明显体重减轻和腹水时，就应该怀疑患者出现了转移。血清肿瘤指标CA19-9水平非常高时，也预示着有转移。然而，在多数情况下，胰腺癌转移的确诊要靠影像学证据。对伴有黄疸的患者，腹部彩超是常用的初筛手段。应用这种手段可确定淋巴结转移和肝转移。目前胰腺癌诊断和分期的“金标准”是增强双相多排CT(图7-9)。尽管CT图像比彩超更加清晰，然而一些小的肝转移和腹膜转移灶仍可能被遗漏。因此，一些医学中心主张应用腹腔镜探查来为胰腺癌患者进行术前分期［36］。尽管腹腔镜的应用在判断关键性血管侵犯和淋巴结累及中受到限制，其仍不失为一种有效的可视化诊断工具用于诊断肝转移，其判断能否治愈性切除的敏感性为77%［37］。一些研究也建议通过检测血清CA19-9水平，协助进行腹腔镜分期［38-40］。

图7-9 胰腺癌的淋巴结转移(箭头所示)

7.8.4 胰腺癌特异性部位转移的治疗

(1) 淋巴结转移

淋巴结(LN)是胰腺癌最常见的转移部位(图7-9)。已报道的切除样本中，淋巴结转移发生率为56%～86%［41］。最常受累的淋巴结是胰腺周围淋巴结。对于胰头癌来说，主动脉旁淋巴结转移率为16%～26%［42］，然而，胰体尾部肿瘤淋巴结转移率要低一些，为13%～17%［41］。这些发现导致日本许多外科中心建议在胰腺癌治疗中应用扩大淋巴结清扫术。

许多文献报道胰头肿瘤转移到主动脉旁淋巴结是通过胰头背侧面和环绕上部肠系膜动脉的淋巴回流实现的［41，43］。同时，胰腺癌淋巴结转移的形式可能是多样的，因为胰腺淋巴可以回流到上部、下部、前部、后部和左侧淋巴结等多个方向［44］。

据一些研究报道，由于胰腺腹部和背部起源于不同的胚层，因而其淋巴回流也是不同的。因此，对于胰腺腹侧肿瘤来说，淋巴转移主要是胰腺周围淋巴结到肠系膜上动脉周围淋巴结;而对于胰腺背部肿瘤来说，淋巴结转移通常除了发生在胰腺周围淋巴结，还可出现在肝总动脉旁淋巴结［43，45］。然而，这种区别在临床上对于生存没有影响，在扩大淋巴结清扫的随机临床试验中，其总生存没有差异。因此，淋巴结扩大清扫在胰腺癌的治疗中不应被提倡［46-48］。

(2) 肝转移

肝是胰腺癌远处转移的最常发生部位，受累率约60%［49］。肝转移可以发生在胰腺癌最初诊断的时候，也可以发生在切除治疗后的随访期(图7-10)。

图7-10 CT显示胰腺癌切除术后肝转移(箭头)和腹水

尽管有个别报道提示，对那些经高度选择胰腺癌术后无局部复发、出现异时单发肝转移者，进行再次手术切除能延长其生存［50］。但是，通常认为胰腺癌出现肝转移后的患者不应该进行外科手术治疗［51］。既往研究表明，这类患者进行肝切除术后，并发症发病率为19% ～35%，死亡率为0%～20%［52］。无论采取什么样的治疗措施，胰腺癌肝转移患者生存期一般都在一年之内。行肝切除术后中位生存期为6个月，与行姑息性改道后的4个月中位生存期在统计学上没有差异［53］。

另外，伴有肝转移的患者进行胰腺切除不应被常规推荐，其有着严格指征，如经保守治疗后仍有反复出血的十二指肠溃疡患者。

(3) 腹膜转移

伴有癌性腹水的腹膜转移是肿瘤转移超出腹腔范围的标志(图7-11)，这可通过在骨髓和血流中检测到微小转移灶来证明。

图7-11 腹部CT显示胰腺癌患者的腹膜转移

细胞学可以用来检测腹腔冲洗液的肿瘤播散细胞。由于肿瘤细胞在腹腔冲洗液中的密度和肿瘤的大小不同，其检出率为13.4%～35.5%［54，55］。因此，腹腔冲洗液的细胞学检查意义当前仍存有争议。一些研究认为细胞学检查阳性表明病灶已经扩散，从而无法进行治愈性肿瘤切除［56］;而另外一些学者坚持，细胞学状态对于患者生存预测意义不大，认为胰腺癌可切除的患者仍应进行治愈性切除［54，55］。

7.8.5 治疗的终点

治疗疗效的评估对于研究人员和医务工作者来说仍是一个挑战，并且可能很不精确。选择传统的一维或二维肿瘤测量方式评估胰腺癌原发瘤对治疗的客观反应常常是不够的。由于特征性促纤维增生性反应和局部炎症反应，近年来的实验性研究涵盖了许多临床参数，如疼痛、体重减轻、体力状态、临终生活质量和生存数据。由于相当多的胰腺癌患者有疼痛和抑郁等症状，故这些结果作为治疗收益，使得评估更加有效。

当前并不被广泛接受对胰腺癌转移进行手术治疗，对胰腺癌伴肝转移患者行胰十二指肠切除术同时切除肝转移灶，在大多数患者并不能带来长期生存［57］。因此，对这类患者，内科治疗仍然是最恰当的选择。

7.8.6 转移性胰腺癌的化疗

(1) 标准治疗方案

对胰腺癌转移患者进行全身化疗的主要目的是减轻疾病相关症状和延长生存。以氟尿嘧啶(5-FU)为基础的联合治疗组相对于对照组(仅接受最佳支持治疗的患者)可获得较好生存，表明这种治疗方案可使进展期胰腺癌患者获益。以5-FU疗法的患者其平均生存期稳定在4～6个月，而那些仅接受最好支持疗法的患者，生存期约3个月。然而，在一项趋势分析中，用5-FU为主的和单独应用5-FU相比并不能取得较好的生存。5-FU是一种不贵的药物，通常很好耐受，其主要副作用为腹泻、口腔黏膜炎和手足综合征(水肿、疼痛、充血和手脚脱皮)。然而，目前5-FU不再被认为是胰腺癌转移的首选药物。更好的是吉西他滨，在一项随机研究表明其比5-FU治疗可带来更好的临床收益和更好的总生存，被认为是标准治疗药物。

吉西他滨是一种核苷类似物，具有和阿糖胞苷相似的结构，对实体肿瘤具有广谱作用，在Ⅰ期临床试验中对胰腺癌患者有用。Ⅲ期临床试验比较吉西他滨和5-FU在临床收益(改善疼痛症状、体力状态和增加体重)上的差异，发现23.8%接受吉西他滨治疗的患者有临床收益，而接受5-FU治疗者只有2.8%(P=0.0022);接受吉西他滨治疗和5-FU治疗患者的中位生存期分别为5.65个月和4.41个月，一年生存率分别为18%和2%［58］。

已有研究吉西他滨与其他药物联合使用。尽管在Ⅱ期临床试验初步结果较为理想［59］，而吉他西滨联合5-FU在至少两个随机试验中得到阴性结果［60，61］。在一项多国家联合试验中比较吉西他滨联合卡培他滨的疗效，两组中位生存期没有明显差异［62，63］。另有一项大宗Ⅲ期临床试验评价吉西他滨联合顺铂的疗效，比较单纯应用吉西他滨与吉西他滨联合顺铂，发现可改善生存［64］。另外，奥沙利铂联合吉西他滨(GEMOX方案)与单独应用吉西他滨相比，但两项多中心试验结果不同［65］。美国的一项组间试验发现两组患者生存没有区别;而另一个Ⅲ期试验中，联合方案能显著提高治疗反应率，但没有明显改善中位生存的趋势(9个月对比7.1个月，P=0.13)［66］。除了骨髓功能抑制外，吉西他滨其他的不良反应包括急性肺、肝和肾损伤，高胆红素血症的患者应用吉西他滨能增加肝衰竭的风险。

(2) 与靶向药物的联合

1) 埃罗替尼:EGFR1在多种胰腺肿瘤中过度表达，与预后不良和疾病进展有关。在多项临床试验中，阻断EGFR酪氨酸激酶能提高吉西他滨的抗癌疗效。目前正在研究的是与EGFR的小分子酪氨酸激酶阻断剂(如埃罗替尼)和特异性针对这种小分子的单克隆抗体(如西妥昔单抗)的联合。

加拿大国家癌症研究所在局部进展胰腺癌人群和有转移的胰腺癌人群中进行Ⅲ期试验，对比了吉西他滨联合或不联合埃罗替尼的区别。发现联合埃罗替尼可显著提高总生存率(HR=0.82; 95% CI=69%～99%，P=0.038)。埃罗替尼联合吉西他滨使中位生存从5.9个月提高到6.4个月，一年生存率从17%提高到23%(P=0.023)。然而，仅延长两周的中位生存，包括皮疹、腹泻、感染和口腔黏膜炎等埃罗替尼不良反应，以及加用埃罗替尼后产生的经济压力等都阻碍了这种联合疗法在胰腺癌转移姑息性治疗中的应用。

2) 贝伐珠单抗和西妥昔单抗:VEGF和EGF在包括胰腺癌的多种肿瘤生长和转移中发挥重要作用。贝伐珠单抗和西妥昔单抗是抗VEGF和抗EGFR的单克隆抗体，在治疗转移性结肠癌、肺癌和乳腺癌中有效。同时给予单克隆抗体和酪氨酸激酶抑制剂以及与化疗药物联合能提高其疗效以及抵消耐受机制。然而，有关这些靶向药物在转移性胰腺癌疗效的Ⅱ期和Ⅲ期临床试验并未能显示吉西他滨另外加用西妥昔单抗或贝伐单抗的好处［67，68］。

尽管在胰腺癌治疗上已经逐渐取得了一些进展，但患者预后仍非常差。事实上，在两项大宗随机分组Ⅲ期临床试验已表明，吉西他滨联合其他药物(靶向药物或其他)方案比单用吉西他滨更有优越性，卡培他滨联合吉西他滨(GemCap)和埃罗替尼联合吉西他滨似乎已成为治疗进展期胰腺癌的一个新趋势。在北美，对身体状况好的进展期胰腺癌患者，吉西他滨加用或不用埃罗替尼或卡培他滨是公认的治疗标准。

在胰腺癌治疗中，人们正探索一些新的治疗策略。肿瘤发生新靶点的识别一定有望具有临床应用价值。其中靶点S100P在胰腺癌中被认为是过表达。S100P的高表达能增加肿瘤生长和转移潜能并降低患者的生存期。内源性高表达S100P的胰腺癌细胞可对吉西他滨有耐受。

此外，色甘酸钠——一种抗过敏药物，能通过结合S1OOP来抑制肿瘤生长和增加吉西他滨的有效性。但其抗肿瘤活性仍需进一步研究证实。

另外，尽管应用贝伐单抗、西妥昔单抗和依维莫司取得阴性结果，化疗联合另外一种靶向药物显然是未来的一种发展趋势。人们逐渐认识到基于分子数据基础上的个体化治疗可更好地选择病人、新型给药模式以及合理的联合用药以提高当前已有治疗手段的疗效。然而，尽管探索胰腺癌辅助性应用靶向治疗的研究已取得理想结果，仍有许多问题尚未解决，包括如何合理选择更有可能从靶向治疗中取得受益的患者。

7.8.7 转移性胰腺癌的姑息治疗

(1) 疼痛

针对胰腺癌相关性疼痛的最早治疗方法是应用长效麻醉品，如缓释型口服吗啡、羟考酮制剂或经皮芬太尼。反复进食后上腹部不适通常是由胰酶缺乏引起的，单用胰酶替代疗法(PERT)就足以成功缓解症状。

当前研究表明，腹腔神经阻滞(NCPB)是一种耐受性良好的干预措施，能改善疼痛，减少阿片类药物的应用，最大限度地降低生活质量的恶化［69-71］。那些全身麻醉镇痛药无效的肿瘤相关性疼痛患者是进行NCPB的适用人群，对胰腺癌患者可能取得迅速而持久的镇痛效果。在约90%的胰腺癌或其他腹内肿瘤患者中，应用NCPB能持久地(至少3个月)部分或完全减轻疼痛［69，72］。除了作为那些全身麻醉药物无效的疼痛患者的补救性治疗，一些研究表明在应用阿片类药物治疗开始时应用NCPB能取得好的治疗效果［70］。

(2) 外分泌酶缺陷

胰腺癌患者因为胰腺导管梗阻可能会发生外分泌功能不全的症状，包括腹部不适和/或腹胀、疼痛，明显的胃肠胀气、嗳气、腹泻、脂肪泻和体重减轻。处理胰腺外分泌功能不全，通常是每标准餐加服25000～40000U脂肪酶。如果出现脂肪泻或者其他顽固性吸收不良的症状，可增加剂量。包有肠溶衣的胰酶提取物能通过加用质子泵抑制剂，抑制胃酸分泌来达到最佳疗效。

(3) 胆道梗阻

对于那些生命期望比较短的转移性胰腺癌患者，由于胆管梗阻继发的黄疸可以通过内镜下放置塑料或金属支架来解决［73］。可扩张的金属支架更常用，因为它比塑料支架能维持更长时间［74］。胆道减压除了能减轻黄疸和皮肤瘙痒外，还能增加食欲和减少消化不良而提高生活质量［75］。

(4) 胃排出道梗阻

进展期胰腺癌患者中有15%～20%会因为十二指肠梗阻导致的胃排出道梗阻。对那些生存预期短、有转移发生的患者，内镜下放置金属支架是可取的选择。这种姑息性治疗获得了临床收益并降低了并发症发生率［76］。有一项研究评估了29例患者，其中在81%的患者身上取得了满意结果，经过平均天数183天以后，只有不到7%的患者出现了由肿瘤引起的再次梗阻［77］。

7.8.8 胰腺转移性肿瘤

胰腺是其他恶性肿瘤转移的罕见部位。据大样本统计显示，转移到胰腺肿瘤占胰腺切除肿瘤样本的比例不到5%［78-80］。尸检报告显示，转移到胰腺肿瘤发生率仅3%～12%。除了乳腺癌、前列腺癌、结肠癌和肺癌等肿瘤以外，肾细胞癌是已知最常转移到胰腺的原发瘤，占转移性胰腺肿瘤的30%［81］，在总的切除肿瘤样本中占0.25% ～3%［82，83］，在多个肾细胞癌患者尸检报告中发现转移到胰腺的发生率为1.3%～1.9%［84，85］。

胰腺转移性肿瘤有两种临床病理表现，即弥散性转移性病变或孤立的胰腺肿块。肾细胞癌扩散到胰腺的模式仍不清楚，转移到胰腺的可能路径是通过胰头到背侧肾动脉的淋巴管道产生淋巴源性播散。有意思的是胰腺转移性肿瘤中受累淋巴结却很少有报道，还不如在导管腺癌中常见［82，83］。

区分肾细胞癌胰腺转移和原发性胰腺癌在预后和治疗上很重要，因为从肾细胞癌转移来的肿瘤比原发性胰腺癌的预后要好。然而，胰腺继发肿瘤的临床症状与原发性胰腺肿瘤相似，都包含腹部或背部疼痛、体重减轻、胃肠道出血或梗阻以及黄疸。继发肿瘤也可以没有症状，而仅在影像学检查中被发现。在一组18例转移性胰腺癌患者中，15例患者没有症状，胰腺转移灶是在常规随访检查中被发现的。急性胰腺炎是少见的，但可出现高淀粉血症。初诊为肾细胞癌并行肾切除到出现胰腺转移的时间间隔可长达25年以上，在一些患者中也可能短至1～3年。

转移性胰腺肿瘤的诊断基于相关肿瘤病史。从原发瘤诊断到转移发生之间的时间间隔可以长达20年，但是也可以短至1～3年。因此，对有肾细胞癌病史的患者强烈推荐长期密切随访。

彩超是诊断胰腺原发和转移性肿瘤很有用的影像学检查方法。胰腺转移癌超声下的特征是一圆形、边界清楚的低回声团块。CT扫描是一个可供选择的影像学方法，可以看到多个胰腺转移性病灶(图7-12、图7-13)。当病灶超过1.5cm时，可以出现诸如血管高密度或者周边强化的阴影。多发性转移灶更常见。当只有一个孤立损伤灶时经常被误诊为原发性肿瘤。非特异性影像学特征如腺泡细胞瘤、局灶性胰腺炎以及神经内分泌瘤可以帮助区分转移癌和胰腺原发瘤。然而，如果患者有肾细胞癌病史，并且CT检查显示为血管增强的实性胰腺肿瘤，就应该认为是转移性胰腺癌。另外，如为多发病灶，转移性胰腺癌的概率更大［79］。当病灶发生在胰体或胰尾时，可以出现局部胰管扩张和胰腺萎缩。CT或内镜超声引导下的细针穿刺胰腺组织活检是最可靠的诊断方法。然而，由于病灶血供丰富，细针穿刺活检有很高的出血风险。

对肾细胞癌胰腺单发转移灶，手术切除是最有效的治疗方案，5年生存率高达75%［86］，主要是因为最初切除原发瘤到出现胰腺转移灶的间隔很长。另外，对多种恶性肿瘤的胰腺转移灶来说，手术切除后5年生存率为25%，平均生存期为2年［87］。对转移性胰腺癌患者，胰腺切除应根据患者个体化需要进行，达到适当的手术切除边界及最大化的保留胰腺组织。因此，根据局部肿瘤负荷的不同位置，外科医生应当考虑对单发灶行胰十二指肠切除术、阶段性胰腺切除或远端胰切除术，或者对多发灶行全胰腺切除术。

图7-12 CT示肾细胞癌术后患者单个胰腺转移灶

图7-13 CT示肾细胞癌患者术后胰腺多发转移灶

尽管超过80%的胰腺切除术患者术后生存时间超过12个月，但是平均生存期精确的评估是很困难的，因为报道的大部分病例都在2年之内死亡［88］。

转移性胰腺癌的手术切除率要比胰腺导管腺癌高。这可能是因为转移性胰腺癌相比于胰腺腺癌有个更清楚的边界及很少侵犯血管。

目前胰腺切除可安全施行，并发症发生率和死亡率均较低，尤其在那些手术量大的医学中心［89］。不仅仅是肾细胞癌，许多其他原发瘤孤立性胰腺转移灶的手术切除均能改善患者的长期生存，并且较原发胰腺导管腺癌有更好的预后［87］。并发症发生率低和总生存率好表明对那些转移到胰腺的肿瘤采取积极治疗策略是正确的，尤其在转移瘤小并能完全切除时。

7.8.9 结论

胰腺癌进行胰头十二指肠切除术的长期生存远未达到满意。尽管5年生存率达到10%～20%，在过去的10年中，生存期超过5年的患者比预期相差较大。事实上，转移性胰腺癌治疗缺乏显著临床进展，使得转移性胰腺癌在研究和治疗上是最没有效果的恶性肿瘤。尽管多学科的综合治疗策略依赖于靶向治疗等新的领域，并且对靶向药物在转移疾病治疗上的作用寄予了很大期望。然而，不可能大范围对新药进行广泛测试。因此，将来应该提倡把肿瘤个体同当前最有效的药物匹配起来的新模式。考虑到实体肿瘤手术治疗非常有限的价值及多种化疗药物很少的姑息效果，应当强调支持疗法在患者治疗中的重要意义。

(郭磊 译，钦伦秀 审校)

参考文献

［1］Jemal A，et al. Cancer statistics，2007. CA Cancer J Clin，2007，57( 1) : 43-66.

［2］Warshaw AL，et al. Pancreatic carcinoma. N Engl J Med，1992，326( 7) : 455-65.

［3］Hariharan D，et al. Analysis of mortality rates for pancreaticcancer across the world. HPB ( Oxford) ，2008，10( 1) : 58-62.

［4］White RR，et al. Pancreatic cancer since Halsted: how far havewe come and where are we going? Ann Surg，2003，238 ( 6Suppl) : 145-147.

［5］Singh SM，et al. Surgical palliation for pancreatic cancer. TheUCLA experience. Ann Surg，1990，212( 2) : 132-139.

［6］Perini MV，et al. Clinical and pathologic prognostic factors forcurative resection for pancreatic cancer. HPB ( Oxford) ，2008，10( 5) : 356-362.

［7］Kobari M，et al. Usefulness of Japanese staging in the prognosis ofpatients treated operatively for adenocarcinoma of the head of thepancreas. J Am Coll Surg，1996，182( 1) : 24-32.

［8］ Howe GR. Pancreatic cancer. Cancer Surv，1994，19-20:139-158.

［9］Winter JM，et al. 1423 pancreaticoduodenectomies for pancreariccancer: a single-institution experience. J Gastrointest Surg，2006，10( 9) : 1199-1210.

［10］ Doi R，et al. Prognostic implication of para-aortic lymph nodemetastasis in resectable pancreatic cancer. World J Surg，2007，31( 1) : 147-154.

［11］Mannell A，et al. Factors influencing survival after resection forductal adenocarcinoma of the pancreas. Ann Surg，1986，203( 4) : 403-407.

［12］House MG，et al. Prognostic significance of pathologic nodal statusin patients with resected pancreatic cancer. J Gastrointest Surg，2007，11( 11) : 1549-1555.

［13］Poste G，et al. The pathogenesis of cancer metastasis. Nature，1980，283( 5743) : 139-146.

［14］ MacDonald NJ，et al. Molecular basis of tumour metastasis.Cancer Surv，1993，16: 175-199.

［15］Chambers AF. The metastatic process: basic research and clinicalimplications. Oncol Res，1999，11( 4) : 161-168.

［16］DiMagno EP，et al. AGA technical review on the epidemiology，diagnosis，and treatment of pancreatic ductal adenocarcinoma.Gastroenterology，1999，117( 6) : 1464-1484.

［17］Weiss L. Dynamic aspects of cancer cell populations in metastasis.Am J Pathol，1979，97( 3) : 601-608.

［18］Hanahan D，et al. The hallmarks of cancer. Cell，2000，100( 1) : 57-70.

［19］ Muller A，et al. Involvement of chemokine receptors in breastcancer metastasis. Nature，2001，410( 6824) : 50-56.

［20］Borsig L， et al. Synergistic effects of L-and P-selectin infacilitating tumor metastasis can involve non-mucin ligands andimplicate leukocytes as enhancers of metastasis. Proc Natl AcadSci USA，2002，99( 4) : 2193-2198.

［21］Dufour A，et al. Modulation of ICAM-1，VCAM-1 and HLA-DRby cytokines and steroids on HUVECs and human brain endothelialcells. J Neurol Sci，1998，157( 2) : 117-121.

［22］ Harlozinska A. Progress in molecular mechanisms of tumormetastasis and angiogenesis. Anticancer Res，2005，25 ( 5 ) :3327-3333.

［23］Nakamura T，et al. Gene expression profile of metastatic humanpancreatic cancer cells depends on the organ microenvironment.Cancer Res，2007，67( 1) : 139-148.

［24］Tawil NJ，et al. Integrin alpha 3 beta 1 can promote adhesion andspreading of metastatic breast carcinoma cells on the lymph nodestroma. Int J Cancer，1996，66( 5) : 703-710.

［25］Jimenez RE，et al. Effect of matrix metalloproteinase inhibition onpancreatic cancer invasion and metastasis: an additive strategy forcancer control. Ann Surg，2000，231( 5) : 644-654.

［26］Kleiner DE，et al. Matrix metalloproteinases and metastasis.Cancer Chemother Pharmacol，1999，43 ( Suppl 1) : S42-51.

［27］Matsuyama Y，et al. Comparison of matrix metalloproteinaseexpression between primary tumors with or without liver metastasisin pancreatic and colorectal carcinomas. J Surg Oncol，2002，80( 2) : 105-110.

［28］Fidler IJ，et al. Modulation of tumor cell response to chemotherapyby the organ environment. Cancer Metastasis Rev，1994，13( 2) :209-222.

［29］Bergers G，et al. Effects of angiogenesis inhibitors on multistagecarcinogenesis in mice. Science，1999，284( 5415) : 808-812.

［30］Takeda A，et al. Role of angiogenesis in the development andgrowth of liver metastasis. Ann Surg Oncol，2002，9 ( 7 ) :610-616.

［31］Alison MR，et al. Bone marrow-derived cells and epithelialtumours: more than just an inflammatory relationship. Curr OpinOncol，2009，21( 1) : 77-82.

［32］Yamanaka Y，et al. Overexpression of acidic and basic fibroblastgrowth factors in human pancreatic cancer correlates with advancedtumor stage. Cancer Res，1993，53( 21) : 5289-5296.

［33］Shimoyama S，et al. Increased angiogenin expression in pancreaticcancer is related to cancer aggressiveness. Cancer Res，1996，56( 12) : 2703-2706.

［34］ Radinsky R，et al. Regulation of tumor cell growth at organspecificmetastases. In Vivo，1992，6( 4) : 325-331.

［35］Matsubayashi H，et al. Tumor COX-2 expression and prognosis ofpatients with resectable pancreatic cancer. Cancer Biol Ther，2007，6( 10) : 1569-1575.

［36］ Enestvedt CK，et al. Diagnostic laparoscopy for patients withpotentially resectable pancreatic adenocarcinoma: is it costeffectivein the current era? J Gastrointest Surg，2008，12 ( 7) :1177-1184.

［37］Menack MJ，et al. Laparoscopic sonography of the biliary tree andpancreas. Surg Clin North Am，2000，80( 4) : 1151-1170.

［38］Kayahara M，et al. Analysis of paraaortic lymph node involvementin pancreatic carcinoma: a significant indication for surgery?Cancer，1999，85( 3) : 583-590.

［39］Kayahara M，et al. Role of nodal involvement and the periductalsoft-tissue margin in middle and distal bile duct cancer. Ann Surg，1999，229( 1) : 76-83.

［40］Maithel SK，et al. Preoperative CA19-9 and the yield of staginglaparoscopy in patients with radiographically resectable pancreaticadenocarcinoma. Ann Surg Oncol，2008，15( 12) : 3512-3520.

［41］Nakao A，et al. Lymph node metastasis in carcinoma of the bodyand tail of the pancreas. Br J Surg，1997，84( 8) : 1090-1092.

［42］Cordera F，et al. Significance of common hepatic artery lymphnode metastases during pancreaticoduodenectomy for pancreatichead adenocarcinoma. Ann Surg Oncol， 2007， 14 ( 8 ) :2330-2336.

［43］Kitagawa H，et al. Carcinomas of the ventral and dorsal pancreasexhibit different patterns of lymphatic spread. Front Biosci，2008，13: 2728-2735.

［44］Hermanek P. Pathology and biology of pancreatic ductaladenocarcinoma. Langenbecks Arch Surg，1998，383 ( 2 ) :116-120.

［45］Pissas A. Anatomoclinical and anatomosurgical essay on thelymphatic circulation of the pancreas. Anat Clin，1984，6 ( 4) :255-280.

［46］Seiler CA， et al. Randomized prospective trial of pyloruspreservingvs classic duodenopancreatectomy ( Whippleprocedure) : initial clinical results. J Gastrointest Surg，2000，4( 5) : 443-452.

［47］Lin PW，et al. Pancreaticoduodenectomy for pancreatic headcancer: PPPD versus Whipple procedure. Hepatogastroenterology，2005，52( 65) : 1601-1604.

［48］ Pedrazzoli S，et al. Standard versus extended lymphadenectomyassociated with pancreatoduodenectomy in the surgical treatment ofadenocarcinoma of the head of the pancreas: a multicenter，prospective，randomized study. Ann Surg，1998，228 ( 4 ) :508-517.

［49］Bell R Jr. Adjuvant therapy. In: Howard J，et al，eds. SurgicalDiseases of the Pancreas. 3rd ed. Baltimore: Lippincotte Williams＆ Wilkins，1998: 597-604.

［50］Takamori H，et al. Treatment strategies for hepatic metastases frompancreatic cancer in patients previously treated with radicalresection combined with intraoperative radiation therapy. HPBSurg，1994，8( 2) : 107-110.

［51］Ko AH，et al. Current and future strategies for combined-modalitytherapy in pancreatic cancer. Curr Oncol Rep，2002，4( 3) : 202-212.

［52］Ibusuki M，et al. Complete remission of pancreatic cancer aftermultiple resections of locally pancreatic recurrent sites and livermetastasis: report of a case. Surg Today，2008，38 ( 6 ) :563-566.

［53］Tani M，et al. Liver metastasis as an initial recurrence has noimpact on the survival of patients with resectable pancreaticadenocarcinoma. Langenbecks Arch Surg，2008，394 ( 2 ) :249-253.

［54］Yachida S，et al. Implications of peritoneal washing cytology inpatients with potentially resectable pancreatic cancer. Br J Surg，2002，89( 5) : 573-578.

［55］Yamada S，et al. Clinical implications of peritoneal cytology inpotentially resectable pancreatic cancer: positive peritonealcytology may not confer an adverse prognosis. Ann Surg，2007，246( 2) : 254-258.

［56］ Nakatsuka A，et al. Positive washing cytology in patients withpancreatic cancer indicates a contraindication of pancreatectomy.Int J Surg Investig，1999，1( 4) : 311-317.

［57］ Gleisner AL，et al. Is resection of periampullary or pancreaticadenocarcinoma with synchronous hepatic metastasis justified?Cancer，2007，110( 11) : 2484-2492.

［58］Burris HA 3rd，et al. Improvements in survival and clinical benefitwith gemcitabine as first-line therapy for patients with advancedpancreas cancer: a randomized trial. J Clin Oncol，1997，15( 6) :2403-2413.

［59］Berlin JD，et al. A phase Ⅱ study of gemcitabine and 5-fluorouracil in metastatic pancreatic cancer: an Eastern CooperativeOncology Group study ( E3296 ) . Oncology，2000，58 ( 3 ) :215-218.

［60］Berlin JD，et al. Phase Ⅲ study of gemcitabine in combinationwith fluorouracil versus gemcitabine alone in patients withadvanced pancreatic carcinoma: Eastern Cooperative OncologyGroup Trial ( E2297) . J Clin Oncol，2002，20( 15) : 3270-3275.

［61］ Di Costanzo F，et al. Gemcitabine with or without continuousinfusion 5-FU in advanced pancreatic cancer: a randomised phaseⅡ trial of the Italian Oncology Group for Clinical Research( GOIRC) . Br J Cancer，2005，93( 2) : 185-189.

［62］Herrmann R，et al. Gemcitabine plus capecitabine compared withgemcitabine alone in advanced pancreatic cancer: a randomized，multicenter，phase Ⅲ trial of the Swiss Group for Clinical CancerResearch and the Central European Cooperative Oncology Group. JClin Oncol，2007，25( 16) : 2212-2217.

［63］Herrmann R. Pancreatic cancer: ESMO clinical recommendationsfor diagnosis，treatment and follow-up. Ann Oncol，2007，18( Suppl 2) : 19-20.

［64］Heinemann V，et al. Randomized phase Ⅲ trial of gemcitabineplus cisplatin compared with gemcitabine alone in advancedpancreatic cancer. J Clin Oncol，2006，24( 24) : 3946-3952.

［65］ Poplin CL，et al. Phase Ⅲ trial of gemcitabine ( 30-minuteinfusion) versus gemcitabine ［fixed-dose-rate infusion ( FDR) ］versus gemcitabine + oxaliplatin ( GEMOX) in patients withadvanced pancreatic cancer ( E6201 ) . Clin Oncol，2006，24:LBA4004( 24) .

［66］ Androulakis N，et al. Oxaliplatin for pretreated patients withadvanced or metastatic pancreatic cancer: a multicenter phase Ⅱstudy. Cancer Invest，2005，23( 1) : 9-12.

［67］Xiong HQ，et al. Cetuximab，a monoclonal antibody targeting theepidermal growth factor receptor，in combination with gemcitabinefor advanced pancreatic cancer: a multicenter phase Ⅱ trial. JClin Oncol，2004，22( 13) : 2610-2616.

［68］Cascinu S，et al. Cetuximab plus gemcitabine and cisplatincompared with gemcitabine and cisplatin alone in patients withadvanced pancreatic cancer: a randomised，multicentre，phase Ⅱtrial. Lancet Oncol，2008，9( 1) : 39-44.

［69］Lillemoe KD，et al. Chemical splanchnicectomy in patients withunresectable pancreatic cancer. A prospective randomized trial.Ann Surg，1993，217( 5) : 447-457.

［70］Ischia S，et al. Celiac block for the treatment of pancreatic pain.Curr Rev Pain，2000，4( 2) : 127-133.

［71］Noble M，et al. Techniques and results of neurolysis for chronicpancreatitis and pancreatic cancer pain. Curr Gastroenterol Rep，2006，8( 2) : 99-103.

［72］Polati E，et al. The role of neurolytic celiac plexus block in thetreatment of pancreatic cancer pain. Transplant Proc，2008，40( 4) : 1200-1204.

［73］ Sanders M，et al. Endoscopic palliation of pancreatic cancer.Gastroenterol Clin North Am，2007，36( 2) : 455-476.

［74］Kaassis M，et al. Plastic or metal stents for malignant stricture ofthe common bile duct? Results of a randomized prospective study.Gastrointest Endosc，2003，57( 2) : 178-182.

［75］Abraham NS，et al. Palliation of malignant biliary obstruction: aprospective trial examining impact on quality of life. GastrointestEndosc，2002，56( 6) : 835-841.

［76］Nassif T，et al. Endoscopic palliation of malignant gastric outletobstruction using self-expandable metallic stents: results of amulticenter study. Endoscopy，2003，35( 6) : 483-489.

［77］Adler DG，et al. Endoscopic palliation of malignant gastric outletobstruction using self-expanding metal stents: experience in 36patients. Am J Gastroenterol，2002，97( 1) : 72-78.

［78］Z'Graggen K，et al. Metastases to the pancreas and their surgicalextirpation. Arch Surg，1998，133( 4) : 413-419.

［79］Merkle EM，et al. Metastases to the pancreas. Br J Radiol，1998，71( 851) : 1208-1214.

［80］Eidt S，et al. Metastasis to the pancreas - an indication forpancreatic resection? Langenbecks Arch Surg，2007，392 ( 5 ) :539-542.

［81］Klein KA，et al. CT characteristics of metastatic disease of thepancreas. Radiographics，1998，18( 2) : 369-378.

［82］Faure JP，et al. Pancreatic metastasis of renal cell carcinoma:presentation，treatment and survival. J Urol，2001，165 ( 1 ) :20-22.

［83］ Thompson LD，et al. Renal cell carcinoma to the pancreas insurgical pathology material. Cancer，2000，89( 5) : 1076-1088.

［84］ Bennington JL. Proceedings: cancer of the kidney - etiology，epidemiology，and pathology. Cancer，1973，32( 5) : 1017-1029.

［85］Tongio J，et al. Duodenal and pancreatic metastases of nephroepithelioma(author's transl ) . Ann Radiol ( Paris ) ，1977，20( 7) : 641-647.

［86］Neoptolemos JP，et al. Influence of resection margins on survivalfor patients with pancreatic cancer treated by adjuvantchemoradiation and /or chemother apy in the ESPAC-1 randomizedcontrolled trial. Ann Surg，2001，234( 6) : 758-768.

［87］Hiotis SP，et al. Results after pancreatic resection for metastaticlesions. Ann Surg Oncol，2002，9( 7) : 675-679.

［88］Hirota T，et al. Solitary pancreatic metastasis occurring eight yearsafter nephrectomy for renal cell carcinoma. A case report andsurgical review. Int J Pancreatol，1996，19( 2) : 145-153.

［89］ Pedrazzoli S，et al. Role of surgery in the treatment of biliopancreaticcancer: the European experience. Semin Oncol，2002，29( Suppl 20) : 23-30.