转移性肾细胞癌

◎Jean-Jacques Patard，Stephane Culine，Alain Ravaud

肾细胞癌(renal cell carcinoma，RCC)占所有恶性肿瘤的2%［1］。在欧洲，每年有40000例患者被诊断为RCC，导致2万人死亡［2］。

1/3的患者在最初确定诊断时已局部侵袭或为4期［3］。局限性病变行根治性手术切除的患者，术后复发率为25%［4］。有远处转移的患者预后不良，5年生存率为10%，甚至更低［5］。

近来对RCC的遗传和信号转导通路的了解获得突破［6］。直接针对血管生成以及哺乳动物雷帕霉素靶向基因(mammalian target of rapamycin，mTOR) 通路的新型靶向治疗给转移性RCC带来了革命性的剧变。这篇综述涵盖了关键分子通路，并且提供可改变目前临床实践的最新数据［6］。

7.13.1 可作为治疗靶点的关键分子通路

一个主要突破在于对缺氧诱导因子(HIF)参与的缺氧驱使通路重要性以及血管内皮生长因子(VEGF)与血管生成相关知识的了解。另外，对HIF/VEGF通路抵抗机制的进一步认识已促使思考探索其他通路。m TOR似乎是RCC的主要或替代通路。

(1) 缺氧诱导通路

与其他匮乏因素相似，低氧会影响细胞生长。在正常氧环境下，HIFlα被p VHL蛋白复合物羟化并被蛋白酶所分解［7］。在这种情况下并没有激活下游的转录事件，从而导致由低氧诱导生长因子的生长［8］。

另一方面，在缺氧环境中，HIF的羟化过程被抑制。随着缺氧程度的增加，未羟化的HIF逐渐增加，并且不再与p VHL蛋白结合。HIF1α与固有表达的HIF1β二聚化而稳定并转位到细胞核。HIF1α和HIF1β聚合体与缺氧诱导基因的启动子结合，包括参与血管生成相、p H调节、糖转运、糖酵解、细胞周期、归巢以及凋亡等过程的主要生长因子基因［9］。HIF1α的蓄积，在原发瘤及远处转移部位均可被检测到(图7-24)。

图7-24 肾细胞癌的缺氧/VHL/HIF信号通路

(2) 缺氧诱导通路与RCC

RCC主要有3种组织学亚型，包括透明细胞癌、乳头状癌及嫌色细胞癌。透明细胞RCC是HIF通路参与肿瘤增殖及生长的一个例子。希-林(von Hippel-Lindau)病被认为与肿瘤抑癌基因VHL失活及pVHL蛋白缺失有关，可导致包括RCC等多发性肿瘤的发生［10］。

在所有患希-林病及多数散发RCC患者中，VHL的两个等位基因均缺失或失活。缺陷型p VHL蛋白对HIF稳定作用与缺氧所导致的结果相似。遗传事件导致VHL抑制基因失活可在无缺氧环境状态下引起HIF1α蓄积［11］。这种由HIF1α和HIF1β蓄积所导致的基因激活伴随VEGF以及血小板衍生生长因子(PEGF)分泌水平的提高［7］。p VHL蛋白对RCC的重要性在p VHL蛋白缺失型RCC细胞小鼠移植瘤模型中已被证实。导入p VHL蛋白可抑制肿瘤生长［12］。另外，通过RCC肿瘤细胞表达HIF变异体或HIF源多肽可避免羟化，从而导致肿瘤细胞在小鼠移植瘤模型中生长［13］。目前认为p VHL蛋白缺陷是参与RCC发生的必备条件。

还有，即使透明细胞癌表达HIF1α蛋白要高于非透明细胞癌，高表达HIF1α者预后要好于低表达HIF1α者［14］。另一方面，在散发性RCC中，VHL突变被认为是RCC行肾切除术后较好无病生存期及总生存期的独立预后因素，但在转移性RCC中却并非如此［15］。在某些研究中发现VHL突变往往在较小、早期的或者低度恶性肿瘤中较多见［16］。

(3) 缺氧诱导通路参与的后果与RCC

同其他类型的恶性肿瘤一样，RCC病理生理学认识的一项重要突破是发现HIF通路与血管生成之间的关联。

HIF通路介导的VEGF生成确实是近来在RCC的一项发现。VEGF通过与VEGF受体(VEGFR1～3)结合发挥作用。VEGFR2是介导VEGF激活的主要受体。VEGFR2信号通路的激活可诱导金属蛋白酶，增加血管通透性，激活内皮细胞，促使其增值，以及内皮祖细胞的抗凋亡。有研究表明RCC中VEGF过表达，被认为是转移性RCC患者预后不佳的一个因素之一［17］。

PDGF是HIF依赖基因表达的另外一个多肽。PDGF作用于血管周围细胞并促使肿瘤血管的生成。TGF-α是EGFR的配体之一，可激活EGFR通路。在RCC中，TGF-α表达变化与肿瘤生长有关。葡萄糖载体GLUT-1在肾细胞癌中过表达，并且与RCC的生长和进展有关。在透明细胞及乳头状癌的肿瘤组织芯片中，GLUT-1低表达者预后较好。近来，p H值调节在RCC中引起特别关注，研究认为碳酸酐酶IX水平的降低与转移性RCC预后差相关［18，19］。

(4) m TOR途径

m TOR途径参与血管新生及磷脂酰肌醇3激酶(PI3激酶)途径［20］。它参与调节真核生物的翻译起始因子4E结合蛋白(4EBP1)及核糖体S6激酶1(S6K1)的翻译过程［21］。m TOR通路直接受PI3激酶通路及其下游事件的调控，同时也参与调节该通路。在RCC中，m TOR被认为通过VEGF而促进血管生成，并通过Akt激酶途径和抗凋亡机制促进内皮细胞增殖。

PI3激酶促进Akt激酶的激活，后者可抑制复合性结节性硬化病复合物TSC1和TSC2蛋白转而激活m TOR。并且， m TOR可抑制PI3激酶/Akt通路。m TOR通路在肾透明细胞癌、高级别肿瘤以及预后差肿瘤中的变化更大［22］。

在染色体10(PTEN)上缺失的磷酸酶及张性蛋白同源基因肿瘤抑制基因在多种实体肿瘤中常存在变异或缺失，这些肿瘤往往更具侵袭性。PTEN负性调节Akt功能。在肾脏癌变过程中PTEN蛋白表达的研究中发现，PTEN在正常肾脏组织标本中呈高表达状态，而在肾细胞癌中的表达水平小于正常组织的10%以下［22］。

(5) EGFR通路

EGFR及其配体EGF和TGF-α在RCC中过表达。分析研究证实EGFR在RCC中过表达。在RCC细胞系中加入外源性EGF可增加肿瘤的侵袭性和运动能力。当在RCC细胞系或者小鼠肿瘤模型中加入EGFR通路抑制剂后，可抑制肿瘤血管生成。

7.13.2 VEGF抑制剂

mRCC治疗的重大进步来自于抗血管生成方面［6，23］。

(1) 舒尼替尼

舒尼替尼是一种多靶点的口服酪氨酸酶抑制剂，特别是VEGFR-1、2、3以及PDGFR-α和β。两项在细胞因子治疗失败的转移性RCC患者中进行的Ⅱ期临床试验证明客观反应率(0R)超过35%，并且无进展生存期(PFS)较之前的研究有延长［24，25］。一项比较舒尼替尼与IFN-α作为一线治疗的Ⅲ期临床试验［26］，700例RCC患者被随机分成两组:一组口服舒尼替尼每天50mg，连续4周，休息两周后重复上述治疗;另一组接受IFN-α治疗。舒尼替尼组的中位PFS为11个月，而干扰素组为5个月(HR:42%，95%CI:32% ～54%，P＜0.001)。舒尼替尼组的OR为31%(95%CI:26%～36%);而干扰素组的OR为6%(95%CI:4% ～9%， P＜0.001)。基于以上结果，舒尼替尼可作为透明细胞型RCC的新型一线治疗方案［23，27］。

近来又获得了生存数据［28，29］。舒尼替尼和IFN-α的中位生存期分别为26.4个月和21.8个月(HR:82%，95%CI:67%～100%，P=0.05)。当剔除那些由干扰素组转到舒尼替尼组的患者数据后(n=25)，两组的中位生存期分别为26.4个月和20.0个月(HR:80%，95%CI:66%～98%，P=0.03)。最后，如考虑那些在研究后未获得任何治疗的患者，中位生存期在舒尼替尼组为28.1个月，而干扰素组为14.1月(HR:64%)。

一项预后因素分析显示，舒尼替尼可使所有预后风险因素组获益。预后好、预后一般和预后差风险组患者中，舒尼替尼治疗组的中位PFS分别为14个月、9个月和4个月，而干扰素组分别为8个月、4个月和1个月［30］。另外，在一项回顾性分析中，使用稳定状态曲线下面积计算研究发现使用舒尼替尼对疗效有影响，一个固定计量的疗效可有4倍差异［31］。

已有连续给予舒尼替尼每天37.5mg者。在一项Ⅱ期临床试验的107例患者中，有21例(占20%)获得部分缓解，56例(占52%)肿瘤稳定，中位PFS为36周［32］。另有一项正在进行的临床试验比较两种不同的舒尼替尼给药方案。

(2) 贝伐单抗

贝伐单抗是一种与VEGF-α异构体结合的人源化单克隆抗体。贝伐单抗用于免疫治疗失败的患者，每两周给予10mg/kg可获得10%客观缓解率(OR)，并且较安慰剂组拥有更长的PFS［33］。因此，在一项Ⅲ期双盲临床试验中，有649例转移性RCC患者被随机分为贝伐单抗组或安慰剂组，两组均联合IFN-α。贝伐单抗联合干扰素组较干扰素单药治疗组的PFS从5.4个月延长至10.2个月(HR:63%， P＜0.001)。贝伐单抗联合干扰素治疗获益在预后良好(PFS:12.9个月对比7.6个月)和预后中间组(10.2个月对比4.5个月)中均显现获益，但在预后差组(2.2个月对比2.1个月)未见明显受益［34］。联合贝伐单抗组OR为31%，而单用干扰素组为13%(P＜0.0001)。没有获得成熟的生存数据。

在一项有关单用贝伐单抗为一线治疗的效率评估的Ⅱ期临床试验中，OR为13%，PFS为8.5个月［35］。基于Ⅲ期临床试验的结果，贝伐单抗联合干扰素可作为一线治疗的选择。

(3) 索拉菲尼

有关索拉菲尼疗效的报道来自一项随机、非延续性试验，入组患者至少已接受过一项其他治疗［36］，其后另一项针对细胞因子治疗失败患者的安慰剂对照Ⅲ期临床试验［37］。结果索拉菲尼较安慰剂组显著延长患者的PFS(24周对比12周，HR:44%; P＜0.000001)。但是，在所有预后因素分组中被观察获得OR仅为10%。后来进行非盲试验，其中216例患者从安慰剂组换到索拉菲尼治疗组。在最后的研究当中，有意接受治疗的人群索拉菲尼组(17.8个月)与安慰剂组OS(15.2个月)无显著区别［38］。索拉菲尼还被作为一线治疗进行研究，索拉菲尼组与干扰素组PFS无显著区别(5.7个月对比5.6个月)［39］。一项事先计划扩大剂量的索拉菲尼强化给药方案研究，44例可评估患者8例完全缓解，14例部分缓解，14例至少3个月疾病无进展［40］。这项研究备受关注的地方在于其报道了索拉菲尼治疗后有完全缓解现象，这在之前的抗血管生成药物中从来未被发现过，所以关于完全缓解的多中心研究正在继续进行中。

7.13.3 m TOR通路抑制剂

(1) 坦罗莫司

坦罗莫司(temsirolimus)是一种m TOR激酶抑制剂，它对预后差组的转移性RCC患者有效［41，42］。在一项关键的Ⅲ期临床试验中，预后差的转移性RCC患者被随机分为坦罗莫司一线治疗组、干扰素单药或联合治疗组。在坦罗莫司组中，OS为10.9个月(95%CI=8.6～12.7)，明显长于干扰素组(中位生存时间为7.3个月，95%CI:6.1～8.9个月)，HR:73%(95%CI:57%～92%，P＜0.0069)。而联合治疗组的总中位生存时间为8.4个月，并没有获得明显延长。非透明细胞癌患者使用坦罗莫司后PFS及OS受益较多，但这一现象并没有在65岁以上亚组中被发现［43］。基于以上结果，坦罗莫司被推荐作为具有3个以上不良预后因素患者的一线治疗策略。

(2) 依维莫司

依维莫司(everolimus)是一种口服的m TOR抑制剂，在一项Ⅱ期临床试验中被证明对转移性RCC有效［44］。在这项试验研究中，先前接受过不超过一次治疗的患者给予依维莫司每天10mg。其中12例患者(23%)部分缓解，14例(38%)疾病稳定，PFS为11.2个月。最近，有人报道了一项比较依维莫司联合最佳支持治疗(BSC)与安慰剂联合BSC的Ⅲ期临床试验结果［45］。依维莫司组中位PFS4个月，而安慰剂组为1.9个月(HR:30%，95%CI:22%～40%，P＜0.001)。

7.13.4 EGF抑制剂

拉帕替尼(lapatinib)是EGFR(ErbB-1)和Erb B-2受体的双重抑制剂。一项Ⅲ期临床试验比较细胞因子一线治疗失败后使用拉帕替尼与激素治疗［46］的疗效。两组间中位至进展时间(TTP)及中位OS无明显差异。然而，在肿瘤组织中高表达EGFR的患者使用拉帕替尼者的OS显著延长(46周对比38周，HR:69%，P＜0.02)

7.13.5 毒性反应

近年对抗血管新生药物的毒性反应了解渐多［47］。抗血管生成药物的主要不良反应包括疲劳、高血压、恶心、胃炎、手足综合征以及腹泻。另外，对于该种药物如何在老年患者、新近发生血管事件的患者，或可能与肝脏药物代谢相互作用的患者中应该如何适用这些治疗仍是主要顾虑［48］。

对m TOR抑制剂仍知之甚少，尽管有大量有关在器官移植中使用的报道。m TOR抑制剂似乎比抗血管生成药物的毒性要小。

7.13.6 一线抗血管生成药物治疗后的序贯治疗

目前尚没有经过Ⅲ期临床试验验证的治疗方案。然而，多数数据指向抗血管生成药物间无交叉抗药性。所以，在等待Ⅲ期临床试验最终结果出来之前，对于一种抗血管药物治疗无效的患者，可以给予另一种抗血管生成药物。

(1) 舒尼替尼治疗后应用抗血管生成药物

一项回顾性分析报告称使用舒尼替尼后再使用索拉菲尼仅表现适度有效，主要限于疾病稳定［49］。在22例舒尼替尼治疗疾病进展的病例再接受索拉菲尼治疗，仅有1例患者部分缓解，另有1名患者表现为疾病稳定。

(2) 贝伐单抗治疗后应用抗血管生成药物

在一项Ⅱ期临床试验，舒尼替尼被用于对贝伐单抗耐药的患者。在61例患者中，有14例(23%)表现为部分缓解，36例(59%)疾病稳定［50］。中位PFS为30.4周。

(3) 索拉菲尼治疗后应用抗血管生成药物

一项回顾性分析研究显示索拉菲尼治疗后使用舒尼替尼可导致疾病稳定或部分缓解［49］。在68例使用索拉菲尼治疗后疾病进展而接受舒尼替尼治疗的患者中，有10例(14.7%)部分缓解，34例(50%)疾病稳定。更有趣的是，在10例使用索拉菲尼后疾病已进展的患者中，2例患者部分缓解，3例疾病稳定。

7.13.7 联合靶向治疗

尽管抗血管生成药物是转移性RCC治疗上的一项重要突破，然而，无论其初始受益如何，多数患者在12个月内会现出疾病进展。临床前研究增加了对血管生成通路直接抑制的机会。所以，有人已提出联合多个相关药物垂直多重抑制思路，比如联合VEGF通路多个单克隆抗体或VEGFR通路酪氨酸激酶抑制剂或者m TOR抑制剂。另一条抑制肿瘤生长的途径是抑制参与这一过程的多条通路。至今，只发现血管生成和m TOR通路被认为是主要靶点，并且支持相关药物的联合。

(1) 抗血管生成药物与抗血管生成药物的联合

已探索贝伐单抗与舒尼替尼联合应用Ⅰ期临床试验［51］。19例转移性RCC患者接受每天25～50mg逐步增大剂量的舒尼替尼联合固定剂量贝伐单抗(10mg/kg静脉用)。剂量相关性不良反应(dose-limiting toxicity，DLT)为在高剂量组中各有1例患者出现4度出血，另外1例患者发生致命性心肌梗死。所有接受治疗的患者部分缓解率为37%。推荐使用标准剂量的舒尼替尼和贝伐单抗单药作为Ⅱ期临床试验。

贝伐单抗联合索拉菲尼治疗已进行Ⅰ期临床试验［52］。16例患者入组进行剂量递升试验。在最高剂量治疗组中发现有3度蛋白尿、极难控制的3级高血压，符合最高可接受计量，索拉菲尼和贝伐单抗的推荐剂量分别为200mg，每天2次和5mg/kg。

(2) 抗血管生成药物联合干扰素

Ⅰ期临床试验显示，患者接受舒尼替尼或索拉菲尼联合IFN-α治疗的DLT包括疲劳和骨髓抑制。与理想剂量比较，仅在较低剂量的舒尼替尼或索拉菲尼联合干扰素单药治疗的不良反应是可控制的。Ⅱ期临床试验主要评估索拉菲尼联合标准或低剂量干扰素的疗效尚不确定。［53-56］

(3) 抗血管生成药物联合其他药物

利用m TOR通路参与血管生成和(或)基于m TOR活性抑制多种通路的特点，抗血管生成药物已与m TOR抑制剂联合以增强抗血管生成作用［49］。一项Ⅰ期临床试验研究坦罗莫司联合贝伐单抗，各个单药采用标准剂量，没达到最大耐受剂量［57］。在该Ⅰ期临床试验中，使用达到推荐剂量坦罗莫斯每周25mg/kg静脉联合每2周10mg/kg贝伐单抗，其DLT包括3度胃炎和高甘油三酯血症。在12例可评估患者中，有8例部分缓解。

坦罗莫司联合索拉菲尼的疗效也已被评估［58］。患者接受连续口服渐增剂量的索拉菲尼(200mg和400mg，每天2次)和每周静脉用15mg或25mg坦罗莫司。33例可评估患者表现出DLTs，包括3度手足综合征、黏膜炎、红疹、血小板减少症、中性粒细胞减少症以及血肌酐水平升高。因为黏膜炎，尚未对这两种药物的联合治疗制订推荐剂量。

7.13.8 m RCC靶向治疗有效性的预测因素

转移性RCC患者确诊转移后的预后主要参考纪念Sloan-Kettering癌症中心的分级系统;至今为止，仍对如何判定哪类患者可从标准抗血管药物治疗中受益知之甚少。鉴于此，使用舒尼替尼作为一线治疗的主要研究显示低血红蛋白(P=0.004)、高血钙＞10mg/ml(P=0.001)、ECOG＜0 (P=0.0005)、超过一处以上部位转移(P=0.0064)以及诊断至治疗间隙＜1年(P=0.0002)等都是不良预后的独立因素［30］。

7.13.9 非透明细胞癌

目前，绝大多数入组临床试验的转移性RCC患者的组织类型为透明细胞癌。目前缺少其他病理类型的前瞻性数据，特别是乳头状癌(PRCC)及嫌色细胞癌(Ch RCC)。一项多中心的回顾性分析研究了41例乳头状癌患者及12例嫌色细胞癌患者，发现2例乳头状癌患者在使用舒尼替尼后得到部分缓解，27例患者在至少3个月中表现为疾病稳定。PFS为7.6个月，与索拉菲尼比较，舒尼替尼表现出更好的PFS(11.9个月对比5.1个月)。在Ch RCC患者中，3例(25%)获得缓解(2例使用索拉菲尼，1例使用舒尼替尼)，其他患者在至少3个月中表现为疾病稳定。PFS为10.6个月，使用索拉菲尼的患者出现更长的PFS(27.5个月)。

另有一项评估坦罗莫司作为不同病理亚型肿瘤一线治疗有效性的研究［42］。在这项比较了坦罗莫司和IFN-α的Ⅲ期临床试验中，有18%的病理类型为非透明细胞癌，在PRCC患者中PFS和OS分别为7个月和11.6个月，而在透明细胞患者中则为5.5个月和10.6个月。

7.13.10 近期发布的Ⅲ期临床试验

近来的研究明确规定了m RCC患者的一线治疗方案。目前的治疗指南是依据一些从Ⅲ期临床试验获得的数据(表7-15)。

只有在特殊情况下，具有较好体力状态和仅有一处远处转移的患者可接受免疫治疗。这些m RCC患者所占百分率少于5%［4，23，59］。

其他所有患者应给予抗血管生成药物治疗，基于Ⅲ期临床试验的结果建议舒尼替尼作为标准治疗方案，而贝伐单抗联合IFN-α作为备选方案。

对于MSKCC分级较低的患者，坦罗莫司在生存期方面显示一定的优势，舒尼替尼或索拉菲尼也表现出一定疗效，因此可作为备选方案。

表7-15 基于Ⅲ期临床试验研究的建议治疗方案

注:* 纪念Sloan-Kettering癌症中心风险分级系统。

作为二线治疗方案，索拉菲尼是免疫治疗后的推荐方案，而舒尼替尼可供选择。作为抗VEGFR酪氨酸激酶抑制剂治疗失败后的二线治疗方案，依维莫司是推荐用药。那些一线m TOR抑制剂治疗失败的患者应加入临床试验中。

7.13.11 总结

过去几年，根据已发表有关舒尼替尼、索拉菲尼、坦罗莫司、贝伐单抗以及依维莫司的Ⅲ期临床试验结果，转移性RCC的治疗可谓前景光明。已报道序贯和联合用药方案的初步结果。从现在起，其生存时间较之免疫治疗已经延长1倍多。在手术联合靶向治疗以及多种有效治疗正不断地延长患者生存期［60］。大量的数据集中于靶向治疗方案，以期在更多亚群的患者获得持久的完全缓解，以及有关这些新型药物作为辅助治疗的疗效。

(郭磊 译，钦伦秀 审校)

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