骨髓瘤和淋巴瘤的骨并发症

G. David Roodman

7.15.1 骨髓瘤骨病的概述

多发性骨髓瘤(multiple myeloma，MM)是累及骨的最常见恶性肿瘤，高达90%的患者会发生骨病变［1］。骨病变本质上是纯粹的溶骨，绝大多数的患者不能治愈，多达60%的患者在患病过程中发生病理性骨折［2］。骨病是MM的一个特征，骨髓瘤骨病与其他肿瘤骨转移不同。尽管骨髓瘤和其他溶骨性转移都存在溶解性骨破坏的增加，与其他肿瘤相比，一旦骨髓瘤细胞负荷在局部区域超过50%，成骨细胞的活性会受到严重的抑制或缺失［3］。溶解性骨重吸收增加与骨形成减少之间严重失衡的基础是目前正在深入研究的课题。

骨髓瘤骨病对患者的临床和经济影响可能是灾难性的。Saad和他的同事［4］回顾性评估病理性骨折对恶性疾病患者生存的影响。与乳腺癌、前列腺癌、肺癌患者相比，多发性骨髓瘤患者骨折的发病率最高(43%)。有病理性骨折的骨髓瘤患者与无病理性骨折的骨髓瘤患者相比，死亡的风险至少增加20%。此外，与无骨骼相关事件的患者相比，患者曾发生的骨骼相关事件，包括病理性骨折、脊髓压迫综合征、骨外科手术或骨的放疗，更有可能发生新的病理性骨折。

7.15.2 骨髓瘤的临床表现

MM的骨破坏可以累及任何部位的骨骼，更常见于脊柱、颅骨、骨盆和肋骨［5］。影像学技术可以发现骨质常见的变化包括骨质溶解、骨质减少和(或)病理性骨折。80%的患者会发生骨痛。约15%骨髓瘤患者发生高钙血症者［6］，主要缘于骨髓瘤患者广泛的骨重吸收，同时伴随肾功能受损。甲状旁腺素相关蛋白(PTHr P)与恶性高钙血症的调节相关［7］，只有在少数骨髓瘤患者中有所增加，因此它并不是骨髓瘤发生高钙血症的常见原因［6］。

7.15.3 骨髓瘤骨病的病理生理学

正常骨骼重塑过程包括破骨细胞作用后骨的重吸收和成骨细胞在重吸收部位的新骨沉积形成。与之相比，在骨髓瘤中，骨重吸收增加，而骨形成受到抑制或缺失。此外，骨髓瘤增加骨重吸收过程中释放的生长因子可促进骨髓瘤细胞的生长［8］，而骨髓瘤的增长，又可进一步破坏骨质，从而导致“恶性循环”。

最近的研究已经识别多个重要因子，这些因子是由骨髓瘤细胞在体内分泌并参与溶骨性骨吸收过程，包括受体激活剂NF-κB(RANKL)、巨噬细胞炎性蛋白-1α(MIP-lα)、IL-3和IL-6［9-12］。

7.15.4 骨髓瘤中参与破骨细胞活化的因子

RANK/RANKL信号通路是正常和病理性骨重构过程中的关键组成。RANK是一种跨膜信号受体，它是肿瘤坏死受体超家族成员之一，存在于成熟的破骨细胞及其前体的膜表面［13，14］。RANK配体(RANKL)由活化的淋巴细胞分泌，作为膜结合蛋白在骨髓基质干细胞和成骨细胞上表达，刺激骨重吸收的细胞因子可增强其表达［15］，如甲状旁腺激素、1，25-二羟维生素D3和前列腺素(图7-28)［16，17］。RANKL与破骨细胞前体的RANK受体结合，诱导破骨细胞的形成。RANK通过NF-κB和Jun N末端激酶通路进行信号传导，诱导破骨细胞骨吸收的增加和增强破骨细胞的存活［8］。RANKL在正常的破骨细胞生成过程中的重要作用已在RANKL或RANK基因敲除小鼠模型上得到证明。这些动物缺乏破骨细胞，因而发展为严重的骨硬化症［18，19］。

图7-28 基质细胞RANKL的局部表达与破骨细胞的形成及骨重吸收

注: 在骨髓微环境中，局部分泌的破骨细胞因子(如细胞趋化因子和生长因子)刺激了骨髓基质细胞产生膜定位及可溶性RANKL。RANKL在与邻近破骨细胞前体膜上表达的RANK结合后，可刺激破骨细胞的形成及破骨细胞介导的骨重吸收。这个过程可能受到局部分泌骨保护素(OPG)的调控。OPG是一种阻碍RANKL发挥作用的可溶性捕捉受体。在骨髓微环境中，骨髓瘤细胞与基质细胞的接触减少了基质细胞OPG的产生，从而进一步促进骨溶解。

骨保护素(osteoprotegerin，OPG)是RANKL的一种可溶性捕捉受体，是肿瘤坏死因子(TNF)受体超家族的成员之一［20］，可阻断RANKL和RANK的相互作用，从而限制破骨细胞生成。在正常组织中，RANKL/ OPG的比例明显有利于OPG。敲除小鼠OPG基因可导致严重的骨质缺乏和骨质疏松症［19-23］。Pearse和他的同事证实，在MM患者的骨髓活检组织中RANKL的表达增加，而OPG的表达减少［24］;同时Terpos等人也证实OPG和RANKL的循环水平与骨髓瘤的临床活动、骨疾病的严重性和不良预后相关［25］。此外，无论是在免疫缺陷-hu小鼠模型，还是骨髓瘤的T2MM同源模型上，抑制RANKL均可防止骨质破坏［25，26］。这些研究表明阻断RANKL可降低骨破坏和肿瘤负荷。据报道，骨髓瘤细胞可以表达RANKL，这可能会进一步促进骨破坏性的过程。

MLP-1α是一个在70%MM患者的MM细胞产生的趋化因子，它是人类破骨细胞形成的潜在诱导因子。MLP-1α可以增加独立于RANKL的破骨细胞形成，同时能加强RANKL和IL-6刺激的破骨细胞形成［27］。Magrangeas等通过基因表达谱表明，MLP-1α是与骨髓瘤骨破坏高度相关的基因［28］。另外，Abe和他的同事已经证明MLP-1α水平升高与骨髓瘤的预后不良相关［29］。骨髓瘤体内模型表明，MLP-1α可诱发破骨细胞形成和骨质破坏，通过对SCID小鼠注射阻断MLP-1α的骨髓瘤细胞或给予MLP-1α中和抗体治疗，可以减少肿瘤负荷和骨破坏［30，31］。MLP-1α通过增加整合素β1的表达，增加骨髓瘤细胞和骨髓基质细胞的相互作用，这种整合素是通过整合素α4β1或α5β1和黏附分子(如VCAM-1)产生的。这样可以诱导骨髓基质细胞产生RANKL、IL-6、血管内皮生长因子(VEGF)和TNF-α，从而进一步促进骨髓瘤细胞的生长、血管生成和骨破坏。此外， Masih-Khan等人报道，t4:14易位可导致FGFR3基因受体的结构性表达，使得MLP-1α处于高水平状态［32］。t4:14易位的患者预后非常差，可能与这个病患人群中MLP-1α产生的增加有关。

与正常对照组相比，除了RANKL和MLP-1α外，IL-3在骨髓瘤患者的骨髓液中也显著升高［12］。与骨髓瘤患者样品中测得的水平相似的IL-3剂量可诱导人体骨髓破骨细胞形成，而且多发性骨髓瘤患者的骨髓血浆诱导的破骨细胞形成可通过IL-3封闭抗体而抑制［12］。IL-3通过加强RANKL和MLP-1α对破骨细胞生长和发展的影响，可间接影响破骨细胞的生成，还可以直接刺激骨髓瘤细胞的生长［12］。

IL-6长久以来被视为浆细胞的增殖因子和破骨细胞生成因子，但目前尚不清楚IL-6水平是否与疾病状态相关［33］。但是，有骨骼疾病的MM患者，其IL-6水平明显高于无骨疾病的MM患者和不明原因单克隆丙种球蛋白病(MGUS)患者［34］。多数研究都支持这样一个观点:IL-6是由骨髓微环境的细胞通过直接接触骨髓瘤细胞产生的，而并非由骨髓瘤细胞产生。产生IL-6最有可能的细胞是破骨细胞和基质细胞。但也有人报道在人类成骨细胞与MM细胞联合培养中，IL-6可增加成骨细胞的产生［35］。虽然IL-6在骨髓瘤骨病的确切作用尚未明确，但已证实由破骨细胞产生的IL-6可以增加肿瘤体积，加重骨质破坏，并可通过自分泌/旁分泌因素，增加破骨细胞的形成［36］。

7.15.5 骨髓瘤中成骨细胞的抑制

组织形态学研究发现，在多发性骨髓瘤中，骨重塑与骨吸收增加，与骨形成减少或缺失并不相匹配。因此，MM患者骨形成的标记如碱性磷酸酶和骨钙素等水平较低［37］。这就解释了为什么骨扫描会低估MM骨病的程度，因为骨扫描主要反映新骨的形成。

在过去几年中，已发现参与成骨细胞分化的信号通路，能更好地解释骨髓瘤患者成骨细胞活性的抑制。此外，这些研究已经识别MM骨病的多个潜在治疗靶标。

成骨细胞从基质细胞分化和形成需要转录因子Runx2/Cbfal的调控和作用［38］。Runx2/Cbfal缺陷小鼠完全缺乏成骨细胞和骨的形成［38］。人类成骨细胞分化与Runx2/Cbfal活性增加相关，而不伴随Runx2蛋白水平变化。尽管已有报道Runx2/Cbfal的过度表达可以影响骨形成。这些结果表明，时间依赖性Runx2的表达可驱动成骨细胞分化并在分化过程中起到关键作用。

最近已发现MM骨病中Runx2/Cbfal活性的抑制［39］。当MM细胞与骨祖细胞共同培养时，MM细胞可抑制成骨细胞的分化，减少成骨细胞早期前体和及其分化。有趣的是，这种效果是通过阻断骨祖细胞Runx2/Cbfal活性所介导的。另外，因为Runx2/Cbfal可刺激骨祖细胞中RANKL的捕捉受体OPG的分泌［40］，因此Runx2/Cbfal活性受到抑制也可能增加破骨细胞的生成。Runx2/Cbfal和MM细胞之间的相互作用，似乎是通过MM细胞和骨祖细胞之间存在的细胞与细胞相互作用介导的。这种细胞与细胞的相互作用依赖于MM细胞的VLA-4和成骨细胞前体的VCAM-1，因为中和抗VLA-4抗体可减少MM细胞对Runx2/Cbfal活性的抑制作用［39］。

IL-3似乎在骨髓瘤骨破坏过程中发挥双重作用。如前所述，它可以刺激破骨细胞的形成和骨吸收，还可以间接抑制成骨细胞的形成。应用IL-3处理，对原发小鼠或人体骨髓基质干细胞可抑制骨形态发生蛋白(BMP)-2刺激的成骨细胞形成，高表达IL-3骨髓瘤患者的骨髓浆可抑制成骨细胞的分化，而抗IL-3抗体可逆转这一过程。

IL-7也可以抑制MM中的成骨细胞。MM患者骨髓浆样品中的IL-7水平较正常对照增高［39］。IL-7是一个非常有效的成骨细胞分化抑制剂，可以在多个方面影响成骨细胞的形成，包括干扰Runx2的活性［39，41，42］。

7.15.6 MM骨病中Wnt信号通路抑制因子

Wnt信号通路通过促进未成熟成骨细胞增殖、扩增与存活，在骨骼发育中发挥重要作用［43］。成骨细胞产生多个可溶的Wnt通路抑制剂，包括dickkopf-1(DKK-1)、分泌型卷曲相关蛋白(secreted frizzled-related protein，sFRP)和Wnt抑制因子(WIF-1)。

田和他的同事报道DKK-1是由原发性CD138+MM细胞而不是由MGUS患者的浆细胞产生的，也发现DKK-1m RNA水平与骨髓瘤患者的局部骨病变相关［44，45］。相反，患有进展期疾病的患者以及一些人骨髓瘤细胞株并不表达DKK-1，提示这种抑制剂可能只在疾病的早期阶段介导骨质破坏［44］。注有骨髓瘤细胞的SCID-hu小鼠给予抗DKK-l抗体治疗，可抑制骨髓瘤细胞的生长和增加新植入骨的骨形成。骨髓瘤细胞也可产生s FR2［46］，可抑制MM中成骨细胞的分化。

除了抑制成骨细胞形成外，DKK-1水平的升高似乎还可增加破骨细胞的生成。成骨细胞的Wnt信号可增加OPG表达［47］和降低RANKL的表达［48］。这表明存在这样一个可能的机制，即通过抑制成骨细胞中的Wnt信号，间接增加破骨细胞的形成。这些研究表明DKK-1是生理和病理条件下骨调节重塑的一个关键因素，阻断DKK-1可能有助于刺激破骨细胞形成和抑制骨髓瘤患者中的成骨细胞。因此，骨髓瘤中存在破骨细胞活性的多种刺激因素和成骨细胞分化的抑制因子，共同造成MM患者毁灭性的骨骼疾病(图7-29)。

图7-29 骨髓瘤骨病的发生机制

注: 骨髓瘤细胞产生直接或间接激活破骨细胞的因子，如MIP-1α和IL-3。还可诱导骨髓基质细胞产生RANK配体和IL-6来促进破骨细胞的形成。骨破坏过程中释放的生长因子可以促进骨髓瘤细胞的生长，从而进一步促进骨溶解过程。骨髓瘤细胞也可以产生DKK-1、IL-3、s FRP-2及IL-7，进一步抑制成骨细胞的分化及新骨形成。

7.15.7 骨髓瘤中骨受累的评估

骨髓瘤骨病变的特点是分离的溶骨性病变，无反应性骨形成的证据(图7-30)。几乎80%的骨髓瘤患者在进行骨转移调查时都有骨骼受累的影像学证据，而脊椎、肋骨、颅骨、肩胛骨、骨盆和长骨是最常受累的部位［49］。然而，普通的影像学检查的敏感性相对较低，只有当至少30%的骨小梁已丢失，才可以确诊溶骨性骨病［50］。临床上高度怀疑为骨骼疾病，而常规X线摄片结果不能确定的或呈阴性，可使用无增强CT、PET-CT或MRI，这些检查方法在检测隐匿性骨病时比常规X线摄片更敏感。

7.15.8 骨髓瘤骨病的治疗

骨髓瘤骨病的治疗包括对潜在恶性肿瘤及其临床表现的治疗。目前的治疗方法包括对骨髓瘤的化疗和自体造血干细胞移植，局部放疗以控制疼痛或可能发生的骨折或治疗孤立性浆细胞瘤，对椎体骨折进行后凸成形术或脊柱成形术，同时应用双膦酸盐疗法抑制骨吸收和破骨细胞形成。

图7-30 多发性骨髓瘤溶骨性病变的X线平片

(感谢马萨诸塞州总医院的Henry J，Mankin博士提供图片)

双膦酸盐疗法可抑制破骨细胞形成及其活性，是治疗骨髓瘤骨病的主要方法［51］。双膦酸盐治疗能降低骨痛和溶骨性病变进展，防止发生新的病理性骨折，并可能提高生存率。在美国，双膦酸盐治疗主要是每月静脉给予一次唑来膦酸，是用于治疗骨髓瘤骨病的有效方法，也有类似于帕米膦酸的疗效，但可以在较短的时间内起效(15min对比2h)［52］。

目前的建议，在确诊有骨病变时即开始使用双磷酸盐治疗骨髓瘤［53］。双膦酸盐治疗多发性骨髓瘤的最佳持续时间和频率目前尚不明确。ASCO指南建议使用帕米膦酸或唑来膦酸治疗溶骨性破坏或影像学显示脊髓压迫或伴随弥漫性骨质疏松的患者［53］，肾功能不全患者接受帕米膦酸需较长的输液时间。

与双膦酸盐治疗相关的下颌骨骨坏死:虽然双膦酸盐治疗明确的效果还没有完全证实，但已注意到治疗后出现相关的并发症是下颌骨坏死(ONJ)。Jiave报道骨髓瘤患者ONJ的发病率最高(1.6%～11%)［54］，而绝经后骨质疏松症患者口服双膦酸盐治疗，颌骨坏死的发病率为1 /100000～1/10000［55］。双膦酸盐相关的ONJ是指在患者接受双膦酸盐治疗后，患者的上颌骨或下颌骨的暴露部位，在适当牙科治疗后8周内不能痊愈，而无局部转移性疾病和以前的接受过放疗［54］。患者可有单处或多个病变，下颌骨比上颌骨病变发生更加频繁。多数患者只有骨外露、上颌窦或皮肤发生瘘管，下颌骨病理性骨折也有报道［54］。双膦酸盐治疗相关的颌骨坏死发展，会出现在双膦酸盐持续治疗期间及骨髓瘤活动期，以及有过拔牙或牙科手术。目前对与双膦酸盐治疗相关ONJ的治疗是保守疗法，采取数周至数月的口腔冲洗和使用抗生素。

对于发生ONJ的骨髓瘤患者是停止或继续双膦酸盐治疗，仍然是一个重要问题。停止双膦酸盐治疗不会加快颌骨坏死的愈合，继续使用双膦酸盐治疗的患者可能会痊愈。此外，双膦酸盐在骨骼中的半衰期很长，估计有10多年，因此停止使用双膦酸盐对上颌骨坏死的恢复可能没有任何影响。然而，已达成共识的是对曾接受两年双膦酸盐治疗，在平稳期或完全缓解的患者，停止或考虑停止双膦酸盐治疗［53，56］。而对有进展性骨骼疾病的患者，在与患者讨论风险和获益后，应考虑重新或继续双膦酸盐治疗。

7.15.9 淋巴瘤的骨骼受累

(1) 霍奇金病

霍奇金病(HD)的骨骼受累发生率为10%～15%［57］。HD的骨病变常是多发性的，但在疾病早期阶段少见［58］。

临床上，疼痛是HD骨受累最常见的症状。骨受累的部位包括脊柱、骨盆、股骨、肱骨、肋骨、胸骨、肩胛骨和颅底骨［59］。然而，在非霍奇金淋巴瘤(NHL)中，脊椎和股骨是最常见的受累部位［60］。当发生高钙血症时，会导致淋巴瘤细胞过度产生1， 25-二羟维生素D3或PTHrP［61，62］，影像学检查表现为脊椎僵化伴随骨膜反应和肥厚性肺骨关节病［60］。HD患者的骨病可以是细胞溶解性、溶骨性或混合型，以混合型多见［63-66］。

(2) 非霍奇金淋巴瘤

有7%～25%的非霍奇金淋巴瘤(NHL)患者在其病程中会出现骨骼受累［67］，4%～9%的患者初步诊断时存在骨质破坏［68，69］。骨病变的范围可以从溶骨性向密集成骨性病变发展，但以溶骨性破坏为主［68，69］。侵袭性越高和分化程度越低的淋巴瘤，溶骨性骨转移较多，很少伴有骨硬化或根本没有硬化性骨转移。NHL更倾向发生在中轴骨骼，约75%的NHL骨病发生在中轴骨［70］。弥漫性非结节性骨受累模式的患者更易发生溶骨性破坏。

(3) 成人T细胞白血病/淋巴瘤骨病

成人T细胞白血病/淋巴瘤(ATL)是一种不常见侵袭性外周血CD4+T细胞瘤伴感染人类T淋巴细胞病毒1型(HTLV-1)［71］。感染HTLV-1的患者在70年内发生ATL的累积风险约为2.5%。

约有70%ATL患者的疾病过程中会发生高钙血症［72］。高钙血症是一个与ATL患者的发病率和死亡率相关的重要因素。在ATL中，高钙血症的病因是多因素的，但恶性肿瘤的体液高钙血症似乎是ATL发生高钙血症的主要机制。一些研究发现，不少ATL患者出现磷酸盐水平低、高钙血症和低水平1，25-二羟维生素D3。PTHr P可诱导骨髓基质细胞产生RANK，从而促进成骨细胞的分化和成熟。破骨细胞形成的增加，增强了骨吸收和钙的释放。PTHr P也可作用于肾脏，增加肾小管对钙的重吸收，使血钙水平进一步提高。肾脏对钙的重吸收增加被认为是PTHr P诱导恶性肿瘤产生高钙血症的主要机制。

ATL患者骨重吸收增加的病理生理学与骨髓瘤骨病患者类似，由淋巴肿瘤细胞或骨髓基质细胞分泌的细胞因子，可增加破骨细胞的活性。与ATL中破骨细胞活性增加有关的因素包括IL-1、IL-6、TNF-αβ和MIP-lα、MIP-1β，它们都可以增加骨吸收［73］。有研究报道MIP-lα可通过刺激成骨细胞和骨髓基质干细胞生成破骨细胞生成因子，如IL-6、RANKL和PTHr P［27］，增加骨吸收。有报道显示ATL患者的IL-1、1，25-二羟维生素D3和PTHr P水平升高，这与增加破骨细胞活性和体外骨吸收有关［74］。

治疗ATL骨受累的主要方法是治疗基础疾病和降低肿瘤负荷。治疗ATL相关的高钙血症也是通过治疗基础疾病努力降低肿瘤负荷，同时使用静脉注射双膦酸盐。

7.15.10 总结

骨骼受累在骨髓瘤中很常见，而在淋巴瘤中较少见。治疗骨髓瘤骨病，除了针对潜在的疾病，还涉及使用双膦酸盐类药物治疗，如唑来膦酸或帕米膦酸，以阻断破骨细胞活性，诱导破骨细胞凋亡。淋巴瘤骨受累的治疗重点是治疗基础疾病，ATL高钙血症需要使用双膦酸盐类治疗。更重要的是，由于对骨髓瘤和淋巴瘤骨受累的基本病理生理学机制的了解，引导开发新药用于治疗骨髓瘤和淋巴瘤的灾难性并发症。已在临床试验中运用的新制剂包括狄诺塞麦(denosumab)、RANKL抗体以及DKK-1抗体。将来，参与骨病的细胞因子和激素受体的小分子拮抗剂正在进行临床前研究，并用于临床治疗，以帮助患者经缓解骨骼疾病。

(杨鑫 翻译，钦伦秀 审校)

参考文献

［1］Roodman GD. Pathogenesis of myeloma bone disease. Blood CellsMol Dis，2004，32: 290.

［2］ Melton LJ 3rd，et al. Fracture risk with multiple myeloma: apopulation-based study. J Bone Miner Res，2005，20: 487.

［3］Taube T，et al. Abnormal bone remodelling in patients withmyelomatosis and normal biochemical indices of bone resorption.Eur J Haematol，1992，49: 192.

［4］Saad F，et al. Pathologic fractures correlate with reduced survivalin patients with malignant bone disease. Cancer， 2007，110: 1860.

［5］Kyle RA，et al. Incidence of multiple myeloma in OlmstedCounty，Minnesota: trend over 6 decades. Cancer，2004，101: 2667.

［6］Oyajobi BO. Multiple myeloma /hypercalcemia. Arthritis ResTher，2007，9 ( Suppl 1) : S4.

［7］Sourbier C，et al. Parathyroid hormone-related protein in humanrenal cell carcinoma. Cancer Lett，2006，240: 170.

［8］Roodman GD. Treatment strategies for bone disease. Bone MarrowTransplant，2007，40: 1139.

［9］Gunn WG，et al. A crosstalk between myeloma cells and marrowstromal cells stimulates production of DKK1 and interleukin-6: apotential role in the development of lytic bone disease and tumorprogression in multiple myeloma. Stem Cells，2006，24: 986.

［10］ Giuliani N，et al. New insight in the mechanism of osteoclastactivation and formation in multiple myeloma: focus on the receptoractivator of NF-kappaB ligand ( RANKL) . Exp Hematol，2004，32: 685.

［11］ Choi SJ，et al. Macrophage inflammatory protein 1-alpha is apotential osteoclast stimulatory factor in multiple myeloma. Blood，2000，96: 671.

［12］Lee JW，et al. IL-3 expression by myeloma cells increases bothosteoclast formation and growth of myeloma cells. Blood，2004，103: 2308.

［13］Hsu H，et al. Tumor necrosis factor receptor family member RANKmediates osteoclast differentiation and activation induced byosteoprotegerin ligand. Proc Natl Acad Sci USA， 1999，96: 3540.

［14］Nakagawa N，et al. RANK is the essential signaling receptor forosteoclast differentiation factor in osteoclastogenesis. BiochemBiophys Res Commun，1998，253: 395.

［15］Boyle，WJ，et al. Osteoclast differentiation and activation. Nature，2003，423: 337.

［16］Yasuda H，et al. Osteoclast differentiation factor is a ligand forosteoprotegerin /osteoclastogenesis-inhibitory factor and is identicalto TRANCE/RANKL. Proc Natl Acad Sci USA，1998，95: 3597.

［17］Hofbauer LC，et al. Osteoprotegerin and its cognate ligand: a newparadigm of osteoclastogenesis. Eur J Endocrinol， 1998，139: 152.

［18］Tsukii K，et al. Osteoclast differentiation factor mediates anessential signal for bone resorption induced by 1alpha，1，25-dihydroxyvitamin D3，prostaglandin E2，or parathyroid hormone inthe microenvironment of bone. Biochem Biophys Res Commun，1998，246: 337.

［19］Dougall WC，et al. RANK is essential for osteoclast and lymphnode development. Genes Dev，1999，13: 2412.

［20］Lacey DL，et al. Osteoprotegerin ligand is a cytokine that regulatesosteoclast differentiation and activation. Cell，1998，93: 165.

［21］Simonet WS，et al. Osteoprotegerin: a novel secreted proteininvolved in the regulation of bone density. Cell，1997，89: 309.

［22］Bucay N，et al. Osteoprotegerin-deficient mice develop early onsetosteoporosis and arterial calcification. Genes Dev， 1998，12: 1260.

［23］ Li J，et al. RANK is the intrinsic hematopoietic cell surfacereceptor that controls osteoclastogenesis and regulation of bone massand calcium metabolism. Proc Natl Acad Sci USA，2000，97: 1566.

［24］Pearse RN，et al. Multiple myeloma disrupts the TRANCE/osteoprotegerin cytokine axis to trigger bone destruction andpromote tumor progression. Proc Natl Acad Sci USA，2001，98: 11581.

［25］Terpos E，et al. Soluble receptor activator of nuclear factor kappaBligand-osteoprotegerin ratio predicts survival in multiple myeloma:proposal for a novel prognostic index. Blood，2003，102: 1064.

［26］Yaccoby S，et al. Myeloma interacts with the bone marrow microenvironment to induce osteoclastogenesis and is dependent onosteoclast activity. Br J Haematol，2002，116: 278.

［27］Han JH，et al. Macrophage inflammatory protein-1 alpha is anosteoclastogenic factor in myeloma that is independent of receptoractivator of nuclear factor kappaB ligand. Blood， 2001，97: 3349.

［28］Magrangeas F， et al. Gene expression profiling of multiplemyeloma reveals molecular portraits in relation to the pathogenesisof the disease. Blood，2003，101: 4998.

［29］Hashimoto T，et al. Ability of myeloma cells to secrete macrophageinflammatory protein ( MIP) -1 alpha and MIP-1 beta correlateswith lytic bone lesions in patients with multiple myeloma. Br JHaematol，2004，125: 38.

［30］Alsina M，et al. Development of an in vivo model of humanmultiple myeloma bone disease. Blood，1996，87: 1495.

［31］Choi SJ，et al. Antisense inhibition of macrophage inflammatoryprotein 1-alpha blocks bone destruction in a model of myelomabone disease. J Clin Invest，2001，108: 1833.

［32］Masih-Khan E，et al. MlP-lalpha ( CCL3) is a downstream targetof FGFR3 and RAS-MAPK signaling in multiple myeloma. Blood，2006，108: 3465.

［33］Solary E，et al. Radioimmunoassay for the measurement of serumIL-6 and its correlation with tumour cell mass parameters inmultiple myeloma. Am J Hematol，1992，39: 163.

［34］ Sati HI，et al. Interleukin-6 is expressed by plasma cells frompatients with multiple myeloma and monoclonal gammopathy ofundetermined significance. Br J Haematol，1998，101: 287.

［35］Karadag A，et al. Human myeloma cells promote the production ofinterleukin 6 by primary human osteoblasts. Br J Haematol，2000，108: 383.

［36］Abe M，et al. Osteoclasts enhance myeloma cell growth andsurvival via cell-cell contact: a vicious cycle between bonedestruction and myeloma expansion. Blood，2004，104: 2484.

［37］ Hjorth-Hansen H，et al. Marked osteoblastopenia and reducedbone formation in a model of multiple myeloma bone disease insevere combined immunodeficiency mice. J Bone Miner Res，1999，14: 256.

［38］Kobayashi T，et al. Minireview: transcriptional regulation indevelopment of bone. Endocrinology，2005，146: 1012.

［39］Giuliani N，et al. Myeloma cells block RUNX2 /CBFA1 activity inhuman bone marrow osteoblast progenitors and inhibit osteoblastformation and differentiation. Blood，2005，106: 2472.

［40］ Thirunavukkarasu K，et al. The osteoblast-specific transcriptionfactor Cbfal contributes to the expression of osteoprotegerin，apotent inhibitor of osteoclast differentiation and function. J BiolChem，2000，275: 25163.

［41］Lee SK，et al. Interleukin-7 influences osteoclast function in vivobut is not a critical factor in ovariectomy-induced bone loss. J BoneMiner Res，2006，21: 695.

［42］Toraldo G，et al. IL-7 induces bone loss in vivo by induction ofreceptor activator of nuclear factor kappa B ligand and tumornecrosis factor alpha from T cells. Proc Natl Acad Sci USA，2003，100: 125.

［43］Westendorf JJ，et al. Wnt signaling in osteoblasts and bonediseases. Gene，2004，341: 19.

［44］Tian E，et al. The role of the Wnt-signaling antagonist DKK-1 inthe development of osteolytic lesions in multiple myeloma. N EnglJ Med，2003，349: 2483.

［45］Politou MC，et al Serum concentrations of Dickkopf-1 protein areincreased in patients with multiple myeloma and reduced afterautologous stem cell transplantation. Int J Cancer， 2006，119: 1728.

［46］Oshima T，et al. Myeloma cells suppress bone formation bysecreting a soluble Wnt inhibitor， sFRP-2. Blood， 2005，106: 3160.

［47］Glass DA 2nd，et al. Canonical Wnt signaling in differentiatedosteoblasts controls osteoclast differentiation. Dev Cell，2005，8: 751.

［48］Spencer GJ， et al. Wnt signalling in osteoblasts regulatesexpression of the receptor activator of NFkappaB ligand and inhibitsosteoclastogenesis in vitro. J Cell Sci，2006，119: 1283.

［49］ Collins CD. Multiple myeloma. In: Husband JE，Resnik RH，eds. Imaging in Oncology. Vol 2. London: Boca Raton，2004:875-889.

［50］Snapper I，et al，eds. Myelomatosis: Fundamentals and ClinicalFeatures. Baltimore: University Park Press，1971.

［51］Kimmel DB. Mechanism of action， pharmacokinetic andpharmacodynamic profile，and clinical applications of nitrogencontainingbisphosphonates. I Dent Res，2007，86: 1022.

［52］Rosen LS，et al. Zoledronic acid versus pamidronate in thetreatment of skeletal metastases in patients with breast cancer orosteolytic lesions of multiple myeloma: a phase Ⅲ，double-blind，comparative trial. Cancer J，2001，7: 377.

［53］ Kyle RA，et al. American Society of Clinical Oncology 2007clinical practice guideline update on the role of bisphosphonates inmultiple myeloma. J Clin Oncol，2007，25: 2464.

［54］van Den et al. Osteonecrosis of the jaw related to the use ofbisphosphonates. Curr Opin Oncol，2007，19: 315.

［55］ Khosla S，et al. Bisphosphonate-associated osteonecrosis of thejaw: report of a task force of the American Society for Bone andMineral Research. J Bone Miner Res，2007，22: 1479.

［56］Lacy MQ，et al. Mayo clinic consensus statement for the use ofbisphosphonates in multiple myeloma. Mayo Clin Proc，2006，81:1047.

［57］ Newcomer LN，et al. Bone involvement in Hodgkin's disease.Cancer，1982，49: 338.

［58］ Kaplan H. Hodgkin's Disease. 2nd ed. Cambridge: HarvardUniversity Press，1980.

［59］Borg MF，et al. Bone involvement in Hodgkin's disease. AustralasRadiol，1993，37: 63.

［60］Franczyk J，et al. Skeletal lymphoma. Can Assoc Radiol J，1989，40: 75.

［61］Firkin F， et al. Parathyroid hormone-related protein inhypercalcaemia associated with haematological malignancy. Br JHaematol，1996，94: 486.

［62］Seymour JF，et al. Calcitriol: the major humoral mediator ofhypercalcemia in Hodgkin's disease and non-Hodgkin'slymphomas. Blood，1993，82: 1383.

［63］Beachley MC，et al. Bone involvement in Hodgkin's disease. Am JRoentgenol Radium Ther Nucl Med，1972，114: 559.

［64］Fucilla IS，et al. Hodgkin's disease in bone. Radiology，1961，77: 53.

［65］Hustu HO， et al. Lymphosarcoma， Hodgkin's disease andleukemia in bone. Clin Orthop Relat Res，1967，52: 83.

［66］Vieta J，et al. A survey of Hodgkin's disease and lymphosarcomain bone. Radiology，1942，39: 1.

［67］Pear BL. Skeletal manifestations of the lymphomas and leukemias.Semin Roentgenol，1974，9: 229.

［68］Ngan H，et al. Non-Hodgkin's lymphoma presenting with osseouslesions. Clin Radiol，1975，26: 351.

［69］Rosenberg SA，et al. Lymphosarcoma: a review of 1269 cases.Medicine ( Baltimore) ，1961，40: 31.

［70］Braunstein EM， et al. Non-Hodgkin lymphoma of bone.Radiology，1980，135: 59.

［71］Tajima K. The 4th nation-wide study of adult T-cell leukemia /lymphoma ( ATL) in Japan: estimates of risk of ATL and itsgeographical and clinical features. The T-and B-cell MalignancyStudy Group. Int J Cancer，1990，45: 237.

［72］Kiyokawa T，et al. Hypercalcemia and osteoclast proliferation inadult T-cell leukemia. Cancer，1987，59: 1187.

［73］Okada Y，et al. Macrophage inflammatory protein-1 alpha induceshypercalcemia in adult T-cell leukemia. Bone Miner Res，2004，19: 1105.

［74］Roodman GD. Mechanisms of bone lesions in multiple myelomaand lymphoma. Cancer，1997，80: 1557.