恶性肿瘤骨骼健康的保护及骨转移并发症

◎Robert E. Coleman

9.1.1 在疾病早期的骨并发症

近几年早期肿瘤辅助治疗的进展使得癌症患者骨骼健康保护成为新的挑战。例如，芳香化酶抑制剂(AIs)对乳腺癌的疗效要好于他莫昔芬。然而，AIs的使用会增加骨质流失和骨折的发生率［1-4］。同样，在前列腺癌中已证明手术去势或使用促性腺激素释放激素(Gn RH)类似物等雄激素去势疗法(ADT)与骨密度(BMD)下降及骨折发生率增加有关［5，6］。因此，随着这些疗法越来越多地被用于治疗早期肿瘤，对接受这些辅助治疗的患者使用双膦酸盐和其他较常用的骨靶向药物来保护骨骼健康可能在整体疾病的治疗中发挥关键作用。

9.1.2 骨质流失和骨折的风险

随着年龄的增加，骨质的自然流失率也随之增加，50岁以上的女性约1/3发生骨质疏松性腕、髋或椎骨骨折［7］。虽然BMD降低是骨质疏松性骨折增加的绝对风险，对近15万健康的绝经后妇女的分析发现，82%的骨折发生在无骨质疏松的女性中(T值＞2.5)［8］。因此，除了BMD降低外， WHO工作组已经确定骨质疏松性骨折的危险因素包括:年龄的增加、女性、吸烟、年龄超过50岁并有骨折史、父母有髋部骨折史、低体质指数(BMI＜20mg/m2)、每天饮酒超过3个单位、皮质类固醇服用史和类风湿关节炎等［9］。以上这些因素联合或不联合BMD信息，可用于骨折预测。虽然男性平均骨量峰值更高，不会出现像60岁妇女由于更年期的原因骨质流失速度加快，但仍会发生与年龄有关的骨质流失，骨质疏松症成为男性一个日益重要的健康保健问题，因此WHO确定的风险因素也适用于男性。此外，男性骨折的预后，尤其是髋部骨折，要比女性差，部分患者需要长期住院护理。髋部骨折后的死亡率为30%。

FRAX是一项由WHO代谢性骨病合作中心建立的用于评估骨质疏松性骨折风险(男和女)非常有用的筛检工具［7］。FRAX根据以往荟萃分析得出的WHO临床危险因素，单独或联合BMD的T积分，给出发生骨折的10年风险;如果使用双能X线骨密度仪(DXA)扫描，可直接给出10年骨折风险。FRAX还考虑到患者来自哪个国家和患者的文化背景(仅在美国)，但没有给出治疗建议，真正的治疗方案应基于临床判断。在临床上，FRAX是一个非常有用的辅助手段，特别是运用DXA。www.shef.ac.uk/FRAX评估可以在网上完成。

(1) 早期乳腺癌

早期乳腺癌治疗的疗效越来越好，10年生存率已达80%～85%。约有75%的乳腺癌表达雌激素受体(ER)。如果ER阳性，通常使用激素药加细胞毒性化疗辅助治疗方案。这些治疗并非没有副作用，在此关注的是它们对骨骼健康的影响。

直到最近，他莫昔芬仍是绝经后乳腺癌患者激素治疗的基石。然而，多数ER阳性患者使用AIs已取代他莫昔芬。大型随机辅助治疗临床试验结果显示，AIs在无病生存率、肿瘤复发以及一些如血栓栓塞和子宫内膜并发症等方面优于他莫昔芬［1-4］。因此绝经后激素受体阳性的早期乳腺癌患者将接受AIs作为其治疗的一部分，或是开始他莫昔芬治疗2～5年后再使用AIs。对于主要接受内分泌治疗作为替代疗法或术前治疗的女性，AIs也是治疗选项。

绝经后妇女通常只有低水平的循环雌激素，因此在外周组织中雄激素通过芳香化酶转化为雌激素。这些绝经后雌激素的水平对维护骨骼健康非常重要，并与脆弱性骨折呈负相关［10］。采用AIs治疗(包括可逆的非甾体类和不可逆甾体类)，可使循环雌激素减少到几乎检测不到的水平。由于AIs导致雌激素水平很低，对骨骼健康会产生负面影响。

所有AIs都会加速骨质流失。作为单用阿那曲唑、他莫昔芬或两者联合使用，研究者评估入组患者的腰椎和全髋关节BMD的变化［11］。结果发现阿那曲唑治疗的患者5年BMD腰椎减少6.1%、髋部降低7.2%，而他莫昔芬组的BMD增加2.8%和0.7%。最近，ATAC［12］的100个月试验结果分析表明，使用阿那曲唑组的患者与他莫昔芬组相比治疗期间骨折年增长率分别为 2. 93% 和 1. 9% (P＜0.0001)。而完成治疗后，两组的骨折发生率相似。也有报道称阿那曲唑［13］、来曲唑［14］和依西美坦也会导致相似的BMD变化和骨折发生率增加［15］。

不同AIs对骨骼的影响是类似的，主要取决于使用AIs的持续时间以及他莫昔芬是否纳入长期辅助治疗方案，而不是选择药物的种类［15］。这个发现得到来自绝经后妇女服用来曲唑、依西美坦、阿那曲唑的药效学研究的支持，其中治疗过程中骨吸收和形成等生化标记谱的变化，这3种药物类似［16］。

1) 使用芳香化酶抑制剂所致的骨质流失:所有服用AIs的女性均应接受骨密度的评估。髋部和腰椎DXA扫描为首选的影像学检查方法，因为它非常实用、敏感及准确。另外，定量CT、定量超声、高清晰MRI和超声密度测定目前尚不常用，但未来有望成为常规。

2003年美国临床肿瘤学会(ASCO)有关乳腺癌患者服用双膦酸盐的作用及骨健康问题的指南包括了双膦酸盐治疗引起骨质流失量的计算方法，需使用DXA扫描测量BMD，以确定治疗方案［17］。不过，即将开始应用AIs治疗的所有女性也应在临床评估前面所述的骨折风险。最近公布的欧洲［18］和英国指南［19］也涉及这些双膦酸盐的有关问题，并推荐使用双膦酸盐。

两套指南建议年龄较大的女性(欧洲＜65岁，英国＜75岁)如果有一个或多个骨质疏松性骨折风险因素，不管其BMD积分多少，在接受AIs治疗的同时应服用双膦酸盐以保护骨骼，这些妇女继发性骨质疏松症的风险更大。如果患者有缺钙，应遵医嘱补充钙和维生素D。乳腺癌患者维生素D的水平下降很常见，尤其是老年人及足不出户的妇女更易出现维生素D缺乏症［20］。

其他所有绝经后妇女的治疗方案取决于BMD，在开始AIs治疗的3个月内应采用DXA测量BMD(图9-1)。根据T值可分为3 组: 高风险(T 评分 ＜ -2)、中等风险(T评分-1～-2)和低风险(T评分＞ -1)。低风险患者可以放心，不需要任何特定的附加监测。但是，欧洲标准更加谨慎地建议在两年后再次进行DXA测量［19］。高风险人群应该服用双膦酸盐进行骨保护，同时补充钙和维生素D，并给予有关的饮食、吸烟和锻炼等生活方式的建议。对于中等风险的患者，除了生活方式建议，如有必要应补充钙和维生素D，每隔1～2年需要定期监测BMD。如果骨密度下降到T评分-2或每年骨质流失率超过4%～5%，建议服用双膦酸盐进行骨保护。

图9-1 英国指南中关于绝经后早期乳腺癌患者因接受芳香化酶抑制剂治疗引起的骨质流失的治疗方案

注: a. 50岁后发生的小损伤骨折、双亲髋部骨折史、每日酒精摄入＞4个单位、相关疾病史＞6个月，BMI＜22;b. ESR、FBC、骨和肝功能(包括钙、磷酸盐、碱性磷酸盐、白蛋白、AST/GT-γ)、血清肌酐、肌内膜抗体、血清促甲状腺激素;c. 阿仑膦酸钠每周70mg，利塞膦酸钠每周35mg，阿班膦酸钠(口服每月150mg或静脉推注每3个月3mg)唑来膦酸静脉推注每6个月4mg; d. 建议钙量≥1g+维生素D≥800IU; e. 生化指标以血清Ⅰ型胶原羧基端肽和尿NTx为例。该治疗方案得到美国国立癌症研究中心乳腺癌研究小组及国立骨质疏松研究会的认可及支持。

2) 双膦酸盐治疗芳香化酶抑制剂引起的骨质流失:有3项大型评估唑来膦酸预防来曲唑引起骨质流失疗效的协同试验(Z-FAST，ZO-FAST和E-ZO-FAST;n＞2000)显示唑来膦酸能有效抑制来曲唑诱导的骨质流失［21-23］。无论是BMD正常或骨质疏松(T评分＞-2)、需要来曲唑辅助治疗的绝经后妇女被随机分为立即给予唑来膦酸治疗(4mg静脉注射，每6个月一次)和延迟组，延迟组在腰椎或髋部的BMD评分下降到T评分＜ -2，或发生了非外伤性骨折(骨质疏松)时给予唑来膦酸治疗。在所有3项试验中，那些立即接受唑来膦酸治疗组的患者平均BMD增加，而延迟组的BMD下降。治疗12个月后，Z-FAST、ZO-FAST和E-ZO-FAST试验组间的腰椎BMD差异分别为4.4%、5.7%和5.4%，而髋部BMD也显示类似效益。其后分析证实，这些立即服用唑来膦酸的BMD优势能保持2～3年。到目前为止，两种策略所治疗的患者出现骨折的概率无显著性差异。然而，因为随访时间短及发生骨折的绝对数量小，所以需要继续观察骨折发生率的变化，以确定哪种情况真正需要预防性治疗。

口服双膦酸盐、利塞膦酸钠在全球已被批准用于治疗绝经后骨质疏松症，也作为阿那曲唑与双膦酸盐利塞膦酸钠研究(the Study of Anastrozole with the Bisphosphonate Risedronate，SABRE)的一部分，用于早期乳腺癌接受阿那曲唑治疗的患者［24］。首先根据髋部和腰椎的T评分基线水平，将234例妇女分组。骨质疏松(n=154)、中等骨折风险的患者参加双盲随机接受阿那曲唑和利塞膦酸钠(每周35 mg)或阿那曲唑加安慰剂。服用利塞膦酸钠者12个月后BMD增加1.7%，而安慰剂组BMD下降0.4%。

与之相似，在ARIBON(每月口服伊班膦酸预防阿那曲唑辅助治疗乳腺癌诱导的骨质丢失)研究评估每月口服伊班膦酸治疗绝经后早期乳腺癌服用阿那曲唑患者BMD下降的疗效［25］。根据腰椎和全髋关节BMD基线水平，将入组患者进行分组分层，所有患者每日接受阿那曲唑、钙和维生素D补充剂，50例妇女(髋关节或腰椎T评分＞ -2.5和T评分＜-1.0)随机接受口服伊班膦酸(150mg，每28天一次，n=25)或相同外观安慰剂(每28天一次，n=25)。服用阿那曲唑联合伊班膦酸治疗骨质疏松患者，其腰椎及全髋关节两年后BMD分别增加2.8%和0.5%。安慰剂组相应的BMD变化值分别为-3.4%和-4.0%。可见治疗组和安慰剂组之间差异有统计学意义(P＜0.01)。

氯膦酸二钠尚未用于治疗AIs诱导骨质丢失的研究，但与单独接受抗雌激素治疗相比，已显示其可以增加使用抗雌激素药物(他莫昔芬或托瑞米芬)绝经后妇女的BMD［26］。阿仑膦酸钠已批准用于治疗绝经后骨质疏松症，而且治疗绝经后早期乳腺癌患者的研究也在进行中。由于这些研究规模较小或没有显示统计学意义的结果，因此在癌症治疗中使用此药还没有明确结论［27］。

3) 狄诺塞麦(denosumab):是一种完全人源化抗体，为NF-κB配体(RANKL)的受体激活剂。对于接受AIs治疗的患者，狄诺塞麦可以高度有效地防止骨质流失，两年之后积极治疗组和安慰剂治疗组患者脊柱骨密度差异为7.6%［28］。

(2) 早期前列腺癌

在过去20多年中，尤其是老年男性，睾丸切除术(ADT)作为局限性前列腺癌患者的主要治疗或放疗后辅助治疗已经显著增加。然而，ADT常伴有BMD的快速下降。此外，由于前列腺癌患者普遍存在低BMD，进一步的骨质流失将对患者有非常明显的临床影响［29］。事实上，10年前发现曾接受外科ADT的前列腺癌患者骨折发生率增高惊人［5］。两项大型对国家医疗报销数据库(n=50613和n=12120)回顾性的研究结果显示，在使用Gn RH激动剂ADT过程中，骨折风险也显著增加，风险增加与患者年龄和累计服用剂量有关(P＜0.001)［30，31］。

除了活动能力和功能独立性的丧失，骨折还与前列腺癌男性患者的存活率下降相关。一项回顾性分析(n=195)报道，有骨折史前列腺癌患者较无骨折史者的生存期几乎减少40个月［32］。对前列腺癌全面系统的治疗护理中骨骼健康已经成为一个重要的考虑因素，骨质流失的治疗现在是ADT指南不可分割的组成部分。ADT指南由包括欧洲泌尿外科协会(EAU)［33］和美国国家综合癌症网络(NCCN)等专门组织制订［34］。

雄激素去势治疗相关的骨质丢失:ADT后仅仅依靠改变生活方式和补充钙及维生素D来防止BMD降低显然是不够的。因此最近开始评估骨靶向治疗，并已显示其是有前途的。一项小型为期1年的试验显示，与安慰剂相比，帕米膦酸(每3个月60mg)能显著阻止ADT相关的BMD降低(n=47)［35］。在两个单独的试验中，接受ADT治疗的非转移性前列腺癌患者口服阿仑膦酸钠(每周一次，70mg)疗效相似(n=47和n=112)［36，37］。在研究对象为接受ADT治疗的非转移性前列腺癌患者的4个随机对照试验(例数分别为106、120、200和215)中，唑来膦酸(每3个月4mg静脉注射，为期一年)可以持续预防腰椎和全髋关节骨密度损失，其效果显著优于安慰剂(P＜0.01)［38-41］。此外，在对接受ADT治疗男性患者的一项小规模研究中发现(n=40)，与安慰剂相比，服用单剂量的唑来膦酸(4mg)12个月后足以防止BMD损失(所有部位P＜0.004)。然而，由于前列腺癌接受ADT治疗，唑来膦酸治疗后3个月骨代谢生化指标开始增加趋向基线，表明每年一次的剂量可能不足以充分弥补ADT骨质流失的影响［42］。有研究开始评估接受狄诺塞麦治疗对骨折率以及BMD和骨生物指标变化的影响，结果显示每6个月60mg皮下注射是非常有效的。

9.1.3 转移性骨病

骨转移患者的肿瘤细胞与骨细胞的相互作用可显著改变骨的动态平衡，最终可能导致骨骼的完整性下降，导致致命的骨并发症，如病理性骨折、脊髓压迫症和恶性肿瘤高钙血症，因此经常需要对骨骼进行手术或姑息性放疗(图9-2)［43］。例如，在接受常规抗癌治疗但没有服用双膦酸盐的患者中，乳腺癌患者的病理性骨折发生率为52% (n=387)［44］、激素抵抗性前列腺癌患者为 22% (n=250)［45］、非小细胞肺癌(NSCLC)或其他实体瘤患者(n=250)为46%［46］。经历第一个骨事件后的患者，随后发生骨事件的风险进一步增加。缺乏针对骨治疗的情况下，乳腺癌患者每年发生骨事件的数目是3.7次、HRPC为1.47次［45］、NSCLC为2.7次［46］。

图9-2 乳腺癌和激素难治性前列腺癌发生骨转移患者在不服用双膦酸盐的情况下发生骨相关事件的概率(最长观察期为24个月)

(1) 骨转移的原因

骨是转移性肿瘤生长的肥沃土壤。骨转移最常见的部位是中轴骨骼和四肢长骨，被认为是通过椎静脉丛的血液引流所致。肿瘤细胞的生物学和分子特征也非常重要，可促进肿瘤细胞在骨微环境中克隆增殖。此外，在骨微环境中肿瘤细胞和骨细胞的相互作用对转移的发展至关重要，因此成为现今研究的热点［47］。

肿瘤细胞在骨微环境(骨髓)中的存在破坏了破骨细胞的骨吸收和成骨细胞的骨形成间的正常平衡。肿瘤细胞衍生因子的释放［如甲状旁腺激素相关蛋白(PTHr P)、多种生长因子和细胞因子］可刺激破骨细胞活性，从而加速骨吸收，导致溶骨性和破坏性骨病变。出现这种情况主要是通过成骨细胞RANKL的激活和随后与其受体的结合，促进破骨细胞RANK的表达(图9-3)。

由于骨转换率的增加，此时骨基质中骨源性生长因子过度释放，反过来刺激肿瘤的生长。这将造成一个能够自我维持肿瘤引起骨骼疾病的恶性循环。最近抑制骨吸收和阻断恶性循环内分子信号途径，已成为防治骨转移的目标和策略。

(2) 骨骼并发症

恶性骨疾病的并发症与降低患者生活质量和增加医疗费用相关［48］。病理性骨折的出现或骨放疗会明显降低患者的身体和情感幸福感［49］。在承重骨骨折后，患者对日常活动长期缺乏足够信心［50］。骨相关事件也导致癌症骨转移患者的医疗费用增加。通过成本分析发现，使用防止骨并发症的药物(如双膦酸盐)可显著降低这种恶性骨疾病患者的经济负担［51］。

(3) 特异性并发症

图9-3 骨转移疾病——胞内相互作用模式图

1) 骨痛:许多转移性骨病的患者都经历过剧烈的骨痛，迅速和有效地治疗骨痛仍然是临床上具有挑战性的问题。虽然动物模型已揭示癌症引起骨痛(CIBP)的潜在机制，并以此作为靶向性治疗的策略，但其病理生理机制没有被很好地解释［52］。CIBP可能是神经损伤、肿瘤直接压迫或缺血以及多种生长因子和细胞因子(如前列腺素、内皮素和TGF-β)的释放，导致外周痛觉受体或初级传入神经元致敏等因素综合所致。

一般情况下，CIBP的治疗最初需要止痛药，由非阿片类镇痛药开始，包括对乙酰氨基酚和非甾体抗炎药。如果不能控制疼痛，在适当的时候可使用阿片类药物和辅助止痛药，如谷氨酸抑制剂和N-甲基-D-天冬氨酸受体(NMDA受体)拮抗剂。除了止痛药，转移性骨痛的治疗还包括外放疗、同位素治疗、局部手术和全身系统治疗(包括化疗、内分泌治疗和双膦酸盐)。治疗的选择往往取决于该疾病是局限还是广泛播散，以及是否存在内脏转移。疾病的临床过程可以按照疾病反应或稳定的时间进行定义。为了获得疾病控制，需要改变治疗节点。然而，最终不可避免地是对治疗产生抵抗。

外放疗是骨转移疼痛的有效治疗手段之一，有80%的患者可以达到疼痛部分缓解和约1/3实现完全疼痛缓解［53］。近年来，一直在辩论什么是最佳放疗方案。许多已发表的研究和荟萃分析结果显示，在缓解疼痛方面单野和多野放疗的疗效相同［8］。但是，使用单野大剂量方案可能疼痛再发需要再次治疗，病理性骨折的发生率也较高。尽管如此，许多患者因为方便，宁愿使用单野放疗，这应该是首选方案，特别是具有并发症的年老体弱或老年患者。如果患者的病变范围超过身体的某个局部区域，可选择宽野放疗，当然其毒性也会增加。

有证据显示使用放射性同位素(如锶-89和钐-153)姑息治疗可以减轻广泛骨转移患者的骨痛［54］。放射性同位素是全身应用，并且优先作用于骨代谢活跃的骨基质部位。绝大多数发表的数据是有关激素抵抗性前列腺癌的研究，但许多乳腺癌患者临床试验已表明，在可接受的血液毒性剂量下使用放射性同位素可以使疼痛改善，并可减少服用镇痛药剂量。对乳腺癌患者的进一步研究显示重复剂量是可行的，并且效果可以得到保证。此外，新型制剂如镭-223， α粒子发射器显示了很大的希望，不仅可缓解骨疼痛，而且可延缓疾病的进展。

2) 骨折的预防和治疗:转移所致的骨破坏将导致其承重能力下降，骨微裂缝的累积导致病理性骨折，最常发生在肋骨和椎骨。然而，转移性骨骼疾病最具破坏性的是长骨骨折或肿瘤沿硬膜外延伸到脊椎。这些严重并发症需要手术治疗，手术的主要目的是减轻疼痛，提供结构稳定性，恢复活动能力，在肿瘤转移椎体时减轻神经压迫。对这些患者的治疗应咨询骨科医生。如今，越来越多关注的是长骨转移的骨折风险，骨科医生应对这些病人进行预测及评估预防性手术的必要性。预防性内固定一般应在放疗后进行，原则是最大限度地提高对疾病的控制和预防肿瘤骨转移周围的进展。

骨折常见的原因是通过肿瘤转移所导致的溶骨性破坏，尤其是在负重骨骼，近端股骨是常见的转移部位。骨小梁和骨皮质的损坏在结构上都很重要，但骨皮质破坏的程度与骨折显著相关。骨折的危险因素需要考虑包括疼痛、解剖部位、病变大小及其放射学特征［56］。虽然疼痛本身的强度与骨折的危险性没有明确相关性，由于运动而加剧疼痛是预测即将发生骨折的一个重要因素。推测这些功能性疼痛表示骨机械强度的损失。

有关放射学表现有一个共识:溶骨性破坏造成骨折风险远高于混合性或骨硬化的病变，相应地肺癌骨转移并发骨折的发生率特别高。由于肺癌的预后较差，这类骨折很少导致长期残疾。但是，乳腺癌一般有较长的病程，病理性骨折是致长期残疾的主要原因。

放射学评估也可以给出病变的大小及骨皮质破坏范围等信息。当长骨小于2/3直径受累，骨折的机会并不大，但超过这个范围时骨折的概率大大增加，接近80%。一项结合解剖学、放射学及相关症状临床评分系统被用于选择需要采取预防性固定术的患者［57］。

3) 脊柱不稳:脊柱不稳可以产生难以忍受的机械性骨痛，放疗或全身治疗无法缓解。就像长骨病理性骨折一样，需要施行固定术来缓解疼痛，这可能与发病率和死亡率明显相关。临床上有多种方法稳定脊柱，但一般后路手术在技术上比较容易，并可以稳定较大范围的脊柱。对于精心挑选的患者，可以得到极好的结果。经皮椎体成形术和后凸成形术是治疗脊椎疼痛和脊椎不稳的新方法，其具体操作是将丙烯酸聚合物注入患病椎体［58］。这种技术最初被研发出来是用于治疗椎体血管瘤疼痛，并且在治疗压缩性骨折中取得了相当多的经验。它的使用现在已经扩展到恶性脊椎病的治疗。该技术能有效地缓解疼痛，而且起效时间比放疗更迅速。另外它还能额外地对脊柱提供结构性的支撑，从而进一步减少椎体塌陷和不稳定的风险。虽然这种手术的安全性普遍较高，但也有可能出现注入椎体的聚合物泄漏，从而诱发脊髓或神经根压迫的并发症。椎体后凸成形术发生这种风险的概率较小［59］。介入放射技术也有广泛使用的潜力，特别是病椎范围相对局限和那些并不合适脊柱稳定术的患者。

4) 脊髓和马尾神经压迫:脊髓或马尾神经压迫是一种急症，需要立即进行放射学评估和治疗，包括高剂量的类固醇、紧急放疗或手术减压及脊柱稳定等措施。早期诊断至关重要，以便及早干预，以期获得成功康复。选择手术减压还是放疗取决于多种临床特征。手术减压适用于近期出现症状、进展性截瘫和尿潴留少于30小时的患者［60］。此外，压缩椎体节段不超过两三个，并且患者有至少几周的预期寿命。那些已经截瘫数天或尿潴留超过30小时的患者，手术减压很少能使膀胱或运动功能恢复。放疗适用于不宜手术或不符合标准手术减压指征并有疼痛的患者。

5) 恶性肿瘤的高钙血症:高钙血症是肿瘤的一种紧急情况，虽然高钙血症并不总是发生在骨转移患者身上，但往往与骨转移疾病相关。高钙血症能引起许多症状和体征，且不同患者差异巨大。这些症状常是非特异性的，影响到身体的许多系统，包括恶心、呕吐、脱水和意识错乱等，可被误诊为肿瘤或相关治疗的症状。如果未经治疗，血清钙浓度将逐步提高，进而导致肾功能恶化、意识水平下降、心律失常、肾功能衰竭，最终导致死亡。

现在研究发现多种不同机制参与恶性高钙血症的发生，包括骨吸收增加(溶骨)和全身体液高血钙因子的释放。在某些肿瘤(如鳞状细胞癌)体液机制占主导地位，同时增加肾小管对钙的重吸收和磷排泄。在其他肿瘤(如多发性骨髓瘤和淋巴瘤)溶骨占主导地位，而在乳腺癌骨溶解和体液机制同样重要。

癌症是高钙血症的原因毋庸置疑，但应考虑非恶性肿瘤的原因，特别是在没有转移的情况下。甲状旁腺功能亢进症是肿瘤患者高钙血症的常见原因。如果诊断有任何怀疑，值得应用特异的放射免疫分析法测量甲状旁腺激素(PTH)。PTH水平往往在恶性肿瘤患者中降低或测不到，而甲状旁腺功能亢进症患者的PTH异常升高。

现在静脉注射双膦酸盐、联合24小时内补充3～4L生理盐水已经成为治疗高钙血症的选择方案，有70%～90%的患者可达正常血钙，进而缓解症状和提高生活质量。唑来膦酸是治疗这种代谢急症最有效的药物［61］。注射双膦酸盐后正常血钙的持续时间约为4周，通常需要反复使用双膦酸盐治疗以防止复发。

(4) 治疗骨转移及防止骨骼并发症

除了生殖细胞恶性肿瘤和淋巴瘤，几乎所有原发瘤发生骨转移即提示无法治愈。然而，由于骨转移性疾病患者的中位生存期可以用年来衡量，对症治疗和预防骨相关事件的长期风险是临床护理的重要组成部分。治疗的首要目标是减轻症状和减少骨相关事件的发生，从而保证生活质量。患者的治疗需要一个多学科团队的介入，包括肿瘤内科、放疗肿瘤学、放射科、骨科和脊柱外科、姑息治疗医师和专科护士的参与。

1) 全身性治疗:骨转移的全身疗法具有直接或间接的抗肿瘤作用。内分泌治疗、细胞毒性化疗、生物靶向药物和放射性核素靶向药的治疗目标是直接减少骨肿瘤负荷，降低肿瘤细胞来源生长因子和细胞因子的释放，而骨靶向性治疗(如双膦酸盐)的目标可能是抑制这些肿瘤细胞衍生因子对宿主骨细胞的作用。

内分泌治疗是前列腺癌和激素受体阳性乳腺癌患者的首选初始治疗方案。化疗适用于激素不敏感以及肿瘤进展迅速危及生命疾病(激素敏感的前列腺癌以外)的患者，以及在接受内分泌治疗后肿瘤进展的患者。HER-2/neu阳性乳腺癌患者应考虑使用曲妥珠单抗。治疗方案的确定应根据合并疾病的严重程度和患者的意愿。

姑息性化疗的主要目的是缓解症状，其中缓解疼痛和恢复活动功能是主要优先事项。一般情况下，治疗只是部分反应，其中位反应持续时间从非小细胞肺癌的数周到激素敏感型前列腺癌患者或一些女性内分泌敏感晚期乳腺癌患者的数年不等。严格审查这些患者的治疗过程，确保避免过度治疗，并监测治疗的毒性及对生活质量的影响，必要时调整剂量和给予支持治疗。对于这些由于肿瘤引起骨髓储备差的患者，化疗存在潜在的危险，必要时可能需要使用造血生长因子。

2) 双膦酸盐:双膦酸盐作为破骨细胞介导骨吸收的有效抑制剂，已成为骨转移患者治疗的常规用药［62］。目前转移性病变患者使用这类药物的适应证是治疗恶性肿瘤高钙血症、缓解骨转移疼痛、预防恶性骨相关并发症的发生。指南建议，即使在没有症状的情况下，乳腺癌患者X线证实骨转移后应考虑尽快开始使用双膦酸盐，去势治疗后前列腺癌发生骨转移以及其他有症状的骨转移实体瘤患者也应使用双膦酸盐［17，63］。

研究双膦酸盐在骨转移治疗益处的临床试验使用了多种临床终点(如生活质量和疼痛评估)。由于它们可能因主观因素影响而发生偏倚，因此试验评估客观骨并发症的发生以骨相关事件(SRE)作为复合终点。骨相关事件是指病理性骨折、脊髓压迫、骨放疗、需要手术干预的骨并发症和恶性高钙血症［9］。有效的预防、治疗或延缓这些事件的发生在临床非常重要，因为这些对患者生活质量和临床结果产生积极的影响。

许多有关双膦酸盐的临床试验已经证明它们对骨转移患者可以减少骨事件的风险和进展速度，推迟发生首次SRE的时间和后续事件［62］。无论静脉注射还是口服双膦酸盐均有临床益处。口服氯膦酸二钠和伊班膦酸被批准用于乳腺癌骨转移患者的治疗，不能接受正规医院治疗的患者也应考虑口服方案［63］。但口服双膦酸盐很难从肠道吸收，并且受到食物摄入的负面影响。此外，口服制剂需要空腹并且保持直立位，患者应快速服用并保持直立给药后至少30min。口服双膦酸盐治疗还有明显的依从性问题。最近一个国际专家小组建议实体肿瘤患者静脉注射双膦酸盐是可取的，并且更容易检测疗效［63］。

3) 双膦酸盐治疗进展期乳腺癌的骨转移:一项包括8个临床试验的共2276例经临床证据证实骨转移的乳腺癌患者的荟萃分析显示，与安慰剂相比，双膦酸盐治疗的患者发展为骨骼事件(在推荐的剂量) 的风险减少21% (RR:0.79;95%CI:70% ～86%，P＜0.0001)，此项研究使用唑来膦酸来观察SRE风险降低最明显［64］。虽然双膦酸盐应该是镇痛药的补充，而不是作为治疗骨疼痛的一线用药，但它却有进一步潜在的临床益处，包括改善生活质量和有效减少骨痛。两种双膦酸盐的直接比较只有在一个适当条件下才能得到正确的结果，研究证明唑来膦酸比帕米膦酸在减少乳腺癌骨转移患者的骨骼并发症方面更有效。两种药物至少有一项SRE的患者比例是相似的，但多个事件的分析表明，唑来膦酸较帕米膦酸取得额外的20%显著减少SRE的风险(P=0.025)［65］。

4) 双膦酸盐治疗进展期前列腺癌的骨转移:前列腺癌骨转移通常在X线上是以典型的成骨形式出现。然而，除局限性骨形成增加外，转移病灶内也可发生骨吸收增加。因此，双膦酸盐治疗可以对正在接受ADT的前列腺癌骨转移患者提供多种益处，延缓骨病变发展到SRE，保护ADT治疗的全身性影响和癌对骨骼的影响，以维持整个骨架的完整性。

对前列腺癌患者进行口服氯膦酸二钠和帕米膦酸静脉注射治疗的研究，未能得到统计学上的显著好处［62］。然而，更有效的药物如唑来膦酸获得了重要的临床益处。对643例证实骨转移HRPC患者的研究显示，唑来膦酸治疗组较安慰剂在所有主要和次要研究终点更有效［45］。唑来膦酸治疗组的SRE发生率显著降低，距离第一次骨骼并发症的时间延长至4个多月(P=0.011)。使用安德森-吉尔多事件分析，服用4mg唑来膦酸使骨骼并发症的整体风险减少了36%［66］。

5) 双膦酸盐治疗其他肿瘤骨转移:在没有靶向骨治疗的情况下，除乳腺癌或前列腺癌以外的非小细胞肺癌或其他实体瘤骨转移发生SRE的速度与有骨转移的HRPC患者相当。这是肺癌患者人群中日益关注的一个问题，因为治疗的最新进展已经可以使此类患者的生存时间延长近一年，但骨转移诊断后发生第一个SRE的中位时间仅略长于1个月［48］。有报道称发生SRE后的中位生存时间为4个月［67］，但新的治疗方法可能会延长这个时间。唑来膦酸是唯一已在这类肿瘤中进行随机试验并正式被评估过的双膦酸盐［46］。在对非小细胞肺癌或其他实体瘤患者的随机试验中(n=773)，与安慰剂相比，唑来膦酸可显著降低发生SRE的患者比例(分别为39%和48%，P=0.039)和发展为SRE的风险(31%，P=0.003)，还可显著延长首次SRE的中位数时间80天(P=0.009)。对这类中位生存期只有6个月的患者，增加80天也是有意义的［46］。

此外，探索性研究提示对于有加速骨吸收的生化证据［高水平的Ⅰ型胶原蛋白分解产物的N端肽(NTX)］的患者，在标准治疗基础上，联合唑来膦酸可提高NSCLC患者的生存。可能是由于唑来膦酸可预防危及生命的骨骼并发症发生和避免一般患者健康水平的下降妨碍化疗和靶向药的使用［68］。

与安慰剂相比，唑来膦酸在肾细胞癌也证明具有显著疗效，能显著降低患者发生SRE的比例(41%和79%，P=0.011)，延迟骨疾病进展(586天与89天，P=0.014)［69］。

除了减少从骨转移疾病SRE的风险，双膦酸盐可显著减少多数患者治疗前升高的骨代谢生化指标(如NTX和骨特异性碱性磷酸酶)水平［70-72］。骨吸收正常化是治疗的重要目标，将影响骨骼并发症和原发瘤死亡的风险。骨代谢指标水平的升高已被证明可以用来预测乳腺癌、前列腺癌、肺癌或其他实体肿瘤骨转移患者发生死亡和骨并发症的概率［73］。与NTX持续升高的患者相比，研究显示服用唑来膦酸治疗3个月后NTX水平恢复正常的乳腺癌患者的生存时间显著延长(P=0.0004)［71］，NTX处于正常基线患者的结果也类似。对前列腺癌、肺癌和其他实体肿瘤，也有报道表明唑来膦酸介导的高NTX正常化与生存期延长显著相关(P＜0.01)［72］。

6) 双膦酸盐的最佳使用方案和可能并发症:有关其最合适的持续时间和治疗流程仍不确定。需要考虑的因素包括预期寿命、疾病程度和发展为SRE的风险、患者对于治疗的接受性和易用性以及治疗费用等。检测血清骨代谢指标，如骨碱性磷酸酶(BALP)、Ⅰ型胶原蛋白前肽，以及骨吸收指标［Ⅰ型胶原蛋白分解产物如血清C端肽(CTX)和尿NTX］，有助于预测骨疾病的发病率和临床结果，有助于选择优先级治疗的患者［73，74］。

双膦酸盐肯定不应在首次SRE出现后就停止使用，出现SRE不是治疗失败，因为双膦酸盐能显著减少第二次SRE和后续并发症的发生。临床试验证实治疗的益处可长达两年。虽然没有更多随机数据支持更久的持续治疗，但是，病情进一步恶化将导致骨代谢和骨质破坏增加，故临床的共识是治疗应无限期地持继续下去［17，63］。

目前正在进行一项被称为BISMARK(Eudra CT号2005-001376-12)的大型前瞻性随机对照Ⅲ期试验，研究骨代谢指标对指导治疗的作用，即根据骨代谢率指标(如NTX)调整给药安排。

颚骨坏死(ONJ)是一个新兴的问题，表现为6～8周难以愈合的颌面部骨骼外露。人们越来越怀疑是双膦酸盐治疗的并发症，虽然尚未明确证明因果关系，而且似乎与使用静脉制剂、增加治疗时间及牙科干预(如拔牙)重合特别相关。每月静脉注射治疗风险似乎是每年约1%。因此，建议开始治疗之前，患者应进行牙医检查，治疗任何可能预先存在的牙科问题［76］。简单的牙科预防措施已被证明可以显著减少双膦酸盐治疗引起ONJ的风险［77，78］。

双膦酸盐可能偶尔会致肾功能不全，这通常包括唑来膦酸所致肾小管损害及帕米膦酸钠引起间质肾小球硬化［79］。因此，重要的是严格遵循推荐剂量和输液时间表，以尽量减少肾损害的风险。老年患者可能由于其水含量减少以及服用肾毒性药物(如非甾体消炎药和抗高血压药物)，会有较高的进行性肾功能损害风险。如果可能的话，与双膦酸盐伴随的肾毒性药物应予以限制使用。有一个国际老年肿瘤学会建议，对每一个服用帕米膦酸或唑来膦酸治疗的患者应监测肌酐清除率，保证其血清肌酐在正常范围内;还应评估和最优化其水化状态，审核其联合用药情况［80］。

9.1.4 其他治疗骨转移疾病的潜在靶标

我们现在对在恶性骨破坏的恶性循环中骨细胞之间、骨细胞与肿瘤细胞之间的复杂细胞和分子信号通路有了更深入的了解。因此，抑制这些靶标治疗骨转移的药物在不断发展。破骨细胞介导的骨吸收由RANKL调控，狄诺塞麦是一个极具潜力的治疗骨转移新药。在最近的Ⅱ期临床试验中确定乳腺癌骨转移患者每4周皮下注射120mg唑来膦酸的疗效，并进入Ⅲ期研究，证实了其预防骨骼疾病发病率的优越性［81，82］。其他潜在的靶标包括组织蛋白酶K的抑制剂(由破骨细胞分泌，为骨质溶解必不可少的一种蛋白酶)和PTHr P(重要的破骨细胞活化因子)。

9.1.5 总结

对早期肿瘤，需要重视抗癌治疗对骨骼健康的影响，对骨骼并发症高风险患者应进行适当评估和干预治疗，以确保癌症患者可以享受高品质的生活和积极的生活方式。

肿瘤骨转移患者骨事件的发生率显著升高，这将导致复杂的临床过程，将降低患者的生存。具体到这个人群需要特殊的关注，骨转移的最佳治疗需要一个有经验的多学科团队的投入，以确保适当和及时的诊断、协调局部和全身的治疗策略。

(周闯 译，钦伦秀 审校)

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