放疗在治疗转移性肿瘤中的作用

◎John H. Heinzerling，Jaeho Cho，Hak Choy

在过去20年里，癌症治疗取得了长足进步。新的外科技术，如机器人手术［1］、三维立体放大、术中成像等，导致治疗原发瘤和转移灶的手术过程创伤更小、效果更好。有前途的新型细胞毒性药物(包括肿瘤特异性分子靶向药物)［2］已经被发现并在继续研究开发中。此外，随着三维适形放疗、调强放疗、影像引导放疗和立体定位全身放射外科等技术的引进，放疗的靶向定位能力得到了很大发展。

转移性肿瘤的治疗是一个挑战。通常情况下，患者有广泛全身性转移，没有更多可采用的治疗方案。然而，100多年前首次应用于癌症治疗的放疗对转移性肿瘤患者的治疗起到了重要作用。它的主要用途是有效地缓解症状，如疼痛、梗阻、出血、颅内压增高等。小剂量照射可以有效地缓解有高肿瘤负荷患者的症状，并可最大限度地减少对正常组织的影响。最近随着细胞毒性药物和放疗定位方法的改进，明显延长了转移性肿瘤患者的生存时间。如10个照射野30Gy的经典姑息性治疗照射剂量虽然可以有效地缓解症状，但不能在生物学上长期控制肿瘤。较新、更为激进的技术和剂量分割计划往往可在某些特定患者提供长期局部控制，并可能延长生存期。

本章涵盖了用于治疗转移性肿瘤的传统和新型的放疗技术，重点是超出姑息水平的治疗，侧重于低肿瘤负荷和预期寿命大于3个月的患者。阐述了放疗的现状和未来的潜在应用(既作为单一治疗模式，又结合新的有靶向细胞毒性药物)。

9.7.1 转移性肿瘤的临床放疗新进展

在过去的10年中，临床放疗技术已有许多进步，确保更好地定位及剂量传递。现在使用新型成像技术联合适形剂量计算方法能更精确地照射。此外，随着对放疗生物学基础的进一步认识，使照射能够与生物药物和生物靶向放射性核素联合应用。一般用于治疗转移性肿瘤的放疗新技术分类:立体定位放射外科治疗、传统分割放疗、靶向放射性核素治疗以及免疫引导放疗。此外，还总结了各种治疗的定义、使用的根据以及相关的实验与临床研究。

(1) 转移性肿瘤的立体定位放射外科治疗

立体定位放射外科(stereotactic radiosurgery，SRS)最早是20世纪50年代由Lars Leskell开发，用于单次大剂量递送射线到大脑治疗颅内肿瘤。新的靶向技术及各种设备的应用能够多束聚焦在一个明确靶标上，加上Leskell的框架和基准标记构成了一个协调体系，使治疗设计精确度可以达到2mm范围内。该系统使大脑高剂量放疗变为可能。通常情况下，立体定向放射外科是使用伽玛刀、射波刀或传统的直线加速器(Linac)，以及结合新的制动技术进行高精度放疗、每个照射野大剂量(high-dose-per-fraction)放疗。也就是说，使用一个或几个分割野传送大剂量的“消融”治疗，旨在破坏细胞分裂和根除肿瘤。低分割与大剂量联合不仅可提高病灶局部控制，并且缩短了治疗时间。

1) 立体定向放射外科治疗颅内转移性肿瘤:放射外科主要用于治疗颅内脑转移瘤。在I期RTOG90-05临床试验方案中试图确立放射外科的放射剂量参数［3］，以明确原先接受放疗后的原发性和转移性脑肿瘤的最大单次耐受剂量。这项研究纳入了100例脑转移瘤复发患者，这些患者以前接受常规分割放疗(平均30Gy)。然后，他们再次接受伽玛刀(24%) 或直线加速器(76%) 等放射外科治疗(图9-19)。对于肿瘤大小为31～40mm、21～30mm、20mm以下者，最大耐受放射外科剂量分别为15Gy、18 Gy和24Gy［3］。基于这些结果，RTOG95-08试验分析了333例有1～3个直径小于4cm脑转移瘤的患者。所有患者的卡诺夫斯基状态评分≥70，随机分组接受单纯全脑放疗(37.5Gy， 15次)或全脑放疗联合立体定向放射外科，使用PTOG 90-05试验推荐的剂量［4］。接受放射外科治疗组，单发病变患者的中位生存期更长(6.5个月对比4.9个月)，使用SRS治疗多达3个转移灶的患者有明显收益，所有接受SRS治疗6个月的患者一般状态也明显好于另一组。两组之间的主要毒副作用没有显著性差异。

在多个机构研究均提示使用放射外科治疗脑转移瘤的局部控制率较高。Swinson等报道，619例患者的1569个脑转移肿瘤接受放射手术治疗，局部控制率达84.3%［5］。他们发现，选择患者在放射外科治疗之前进行全脑放疗(WBRT)，可以增加选择性患者的局部控制率。

图9-19 伽玛刀放射外科治疗脑转移瘤的例子

注: 根据RTOG90-05研究建立的剂量参数，右侧小脑病变正在接受单野24Gy治疗。

尽管有这些研究结果，有关传统WBRT与放射外科联合治疗脑转移瘤仍存在争议。Eichler和Loeffler［6］结合文献，总结了基于患者状态、全身性肿瘤负荷以及脑转移灶数量的治疗选择策略(图9-20、图9-21)。还需要进一步研究以确定使用SRS治疗脑转移瘤患者的生存益处和生活质量。

图9-20 脑转移初始治疗的流程

注: 对于手术或SRS治疗后很快进展的患者选择省去前期WBRT;对于有一主瘤产生聚集效应或病理诊断需要时考虑WBRT。KPS:Karnofsky体力状态;SRS:立体定向放射性外科;WBRT:全脑放疗(图来源: Oncologist，2007，12:884-898)。

图9-21 使用射波刀放射外科治疗转移性黑色素瘤患者脊柱棘突上的一个孤立转移灶

注: 设计两个治疗剂量:肿瘤总体用一次20Gy治疗，而临近骨髓腔则用一次14Gy来治疗。

2) 立体定向放射外科治疗颅外转移性肿瘤:在放射外科成功治疗颅内病变的基础上，已开发新的方法来实现对身体其他部位转移性肿瘤的精确治疗。患者制动并与控制肿瘤和器官运动等方法相结合，能够对颅外肿瘤应用大剂量照射，以提高局部肿瘤控制率。这种新方法被称为立体定向全身放疗(stereotactic body radiation therapy，SBRT)［1］。包括治疗前即时影像引导等技术用于促进这种分割大剂量的放疗。SBRT实现高准确度的关键需要4个因素:①可靠和可重复的患者制动;②适当考虑肿瘤和器官运动的控制;③计划与治疗关联性;④每日有治疗前预治疗的质控定位。SBRT治疗期间，患者制动和登记最常用的是身体骨架系统，与颅内SRS治疗相似。SBRT现在被用来治疗肺、肝、胰腺、肾、前列腺和脊柱肿瘤，也包括脊柱、肺和肝转移性肿瘤。

采用立体定向方法进行单次高剂量照射治疗脊柱转移性肿瘤的经验也在不断积累中。亨利·福特医院包括230例脊柱转移灶患者的大型研究表明，10～16Gy单次治疗可以明显缓解疼痛和达到局部控制的目的［8，9］。Chang等报道采用立体定向方法治疗74例脊柱转移瘤患者，先用30Gy治疗5次，然后27Gy治疗3次，结果1年肿瘤无进展率为84%，并且毒性极小［10］。从美国匹兹堡大学单一机构数据显示，在500例脊柱转移瘤患者接受射波刀12.5～20Gy的单次治疗中，86%患者获得疼痛显著改善，88%患者达到肿瘤控制目的［11］。与其他相关研究不同，有68%的患者以前接受过放疗。随着越来越多成功报道和正在进行的试验，高剂量治疗脊柱转移瘤将持续流行。在令人鼓舞结果的基础上，正制订新的剂量分割方案用作脊柱转移瘤的治疗。

肝内局限性转移性肿瘤成为肿瘤治疗的一个挑战性难题。肝肿瘤手术切除已经显示临床疗效［12］。于是探索用非侵入性高剂量放疗治疗。SBRT的早期研究表明，对于一个或两个肝转移灶的患者，放射剂量20～40Gy，放射次数2～4次时治疗副作用最小(图9-22)。美国的Kavanagh等最近报道了Ⅰ/Ⅱ期临床研究［13，14］。患者有1～3个转移灶，肿瘤小于6cm，能够耐受3次60Gy的放射剂量治疗。对35例患者中期分析显示，18个月的局部控制率为93%，只有一例3级毒性发生。这些数据虽然是初步结果，但是提供了令人鼓舞的证据提示新的靶向定位方法与增加剂量相结合，可以长期控制肝转移。正在进行的试验将继续提供有关这种非侵入性方式治疗患者的数据。

图9-22 使用SBRT治疗转移性膀胱癌患者孤立性肝转移

注: 该病例的治疗放射剂量为50Gy，分5次完成。

SBRT已被确立为因内科情况无法手术切除的早期原发性肺癌的治疗选择［15-19］，同时也用于转移性肺癌，但有关SBRT治疗肺转移瘤的Ⅱ期临床试验数据很少。在几个单一机构的研究中，患者肿瘤的局部控制率是相当高的，通常放射剂量48～60Gy，3～5次。这些研究的局部控制是理想的，为67%～92%［17，20-35］。有肺转移病灶的患者可广泛受益于这项技术，因为他们往往比那些不能手术的原发性肺癌患者有更好的肺功能。类似于在原发性肺癌所进行的Ⅰ期剂量递增试验已经在肺转移癌中实施并正在评估中。

总之，随着新的靶向治疗的使用，对于全身性转移有了更多治疗手段。有效地治疗肺、肝、脊柱等器官少数转移灶，对于改善患者的生活质量和延长生存已变得越来越重要。如SBRT等新技术可作为肺、肝和脊柱转移性肿瘤的理想非侵入性治疗手段。

(2) 近期转移性肿瘤的常规分割放疗

前述主要讨论高剂量分割治疗特异部位转移性肿瘤。由于其对正常组织的潜在毒性或局部控制的失败，某些位点和肿瘤负荷水平不允许这样治疗。传统1.8～2Gy分割剂量能够有效地缓解症状。为了增加对转移性肿瘤的局部控制，同时减少对正常组织的毒性，于是发展新技术，如根据肿瘤负荷调整照射剂量、影像引导下剂量递送以及联合靶向性药物治疗等。

调强放疗(intensity-modulated radiation therapy，IMRT)越来越多被推荐使用，它可以根据肿瘤负荷和正常组织的剂量限制来调节放射剂量。IMRT用于治疗脑转移瘤可通过增加分割大小以及减少对正常组织的影响等措施调整放射剂量。对于那些肿瘤大于常规放射外科治疗的大小时，建议使用IMRT，它能够增加对较大肿瘤的局部控制，并且可以使大脑内的关键结构免于毒性损伤［26-29］。IMRT可以满足不同的分割计划，包括整合提升至大肿瘤负荷领域，因此提高了局部控制的可能性，并且正扩大到治疗肺癌和其他部位等脑外转移性肿瘤［30，31］。

由于新的成像技术可提高放疗的精度，传统直线加速器的机载成像(OBI，欧倍德)和新近设计制造的实时成像技术与治疗递送相结合，使传统分割放疗能更好地治疗转移性肿瘤［32，33］。图像引导放疗(image-guided radiotherapy， IGRT)和IMRT的临床应用，能够采用常规放疗进行许多剂量递增试验。但是，可能很难将这些技术充分纳入到转移性的治疗，因为会增加总治疗时间和成本。不管怎么样，技术的进步可以帮助减少治疗的副作用，并可能改善这些患者的生活质量。

(3) 靶向放射性核素治疗

从本质上讲，转移性肿瘤是全身性的。正在开发靶向全身转移性肿瘤的新型细胞毒性疗法，其研究结果显示比过去的药物副作用更少。体内一些部位能够阻止这些细胞毒性药物的渗透，使其不能达到需求浓度，故肿瘤对这些药物几乎没有反应。目前正在探讨使用放射性靶向核素疗法进行全身放疗。

靶向放射性核素治疗的疗效取决于放射性核素，以及抗原抗体相互作用。放射性核素需要一个发射截面，要适合放疗和成像的需要。抗体抗原相互作用必须有一个最佳的亲和力平面，允许选择性靶向肿瘤。目前的癌症治疗，正采用放射性核素与单克隆抗体连接使用以选择性靶向肿瘤抗原，或单独使用非抗体相关的靶向放射性核素。

非抗体相关的亲骨性放射性核素已被用于治疗骨转移肿瘤。迄今，使用的放射性核素包括磷-32(32P)、锶-89 (89Sr)、钐-153(153Sm)和铼-186(186Re)。这些放射性核素都有优先被骨摄取的特性并能被人体清除。理想放射性药物具有活性半衰期，与在肿瘤的物理半衰期接近，且主要沉淀在骨皮质，从而降低对骨髓的影响。这种特性可以避免严重的骨髓抑制。

第一个用于治疗骨转移肿瘤的放射性药物是32P。最初的使用显示其可以有效缓解前列腺癌广泛骨转移患者的疼痛。遗憾的是，32P本身会与各种细胞成分混合，造成严重的骨髓抑制。在20世纪80年代，它的使用逐渐减少。氯化89Sr(metastron)和153Sm二胺四亚甲基膦酸(EDTMP)在20世纪90年代作为药品用于减轻骨转移痛苦的姑息性治疗。因为这些药物是钙类似物，可以很好地定位在骨骼。任何无法沉淀的药物都是通过尿路清除。153Sm比89Sr的半衰期更短，使减少的全血细胞能够很快恢复，进而可以更频繁地使用。据报道，放射性核素153Sm和89Sr都有60%～80%的缓解效果，并且可以持续6个月以上［34，35］。在一定条件下这些药物用于缓解骨广泛转移性疾病的疼痛。正在积极研究开发理想的放射性药物，包括187Re、189Re、117mSn、33P、镱-175(175Yb)、镥-177(177Lu)和镭-233(233Ra)。应鼓励更多的放射性核素治疗与化疗或双膦酸盐的联合研究。

131Ⅰ是一种放射性同位素碘，自1946年以来已被用于治疗甲状腺癌的转移［36］。碘，全身放射性核素治疗的原型，有许多有利的特性，如选择性定位和被吸收的放射性同位素能够被迅速清除。在治疗和诊断方面也有优势。甲状腺癌可转移到肺或骨骼，如果转移到骨，患者预后则较差。放射性碘同位素对治疗甲状腺癌骨转移疾病的作用仍存在争议。然而，最近的报道显示甲状腺癌骨转移患者，接受甲状腺切除术与放射性碘治疗后10年生存率为15%［37］。甲状腺癌孤立性肺转移的患者，接受放射性碘治疗10年生存率提高为60%［38］。此外，年轻和肿瘤分化良好的患者对这种疗法有更好反应。放射性碘对甲状腺癌转移患者的成功治疗进一步增强开发更好的靶向性放射性核素的需求，用以治疗其他类型的肿瘤。

靶向性放射性核素治疗的经验表明靶向性细胞毒性药物可以有效地治疗转移性肿瘤。虽然不能治愈，但对于一些患者，可以使肿瘤得到控制或缓解，并且很少有全身毒性反应。目前的研究的重点是照射对癌细胞的生物效应与特异性全身靶向性方法结合起来。

(4) 免疫引导放疗

虽然化学和靶向制剂缺乏特异性，但是免疫引导放疗可以通过抗原抗体反应优先靶向肿瘤细胞［39］。这种类型的免疫引导放疗被称为放射免疫疗法(radioimmunotherapy，RIT)［40］。杂交瘤技术的发展能确保生产足够的抗体用于临床研究，因此RIT引起了广泛关注。有关RIT的一些特定领域的研究也显示出了希望。具体来说，可以大规模生产嵌合性和人源化的抗体，克服外源性抗体的免疫原性。基因工程的研究进展使抗体分子体积缩小，从而使其全身应用变为可行。已经开发了具有更优化的半衰期和活性的药物。最后，正在进行的肿瘤生物学研究已经发现了更特异的肿瘤相关抗原(TAA)。

到目前为止，已发现超过100个TAA。随着更多特定类型TAA的识别，在全身转移性癌的有效治疗方面将有更大的潜力。一般来说，单一肿瘤的抗原表达是有异质性的，因为并非所有的肿瘤细胞会表达相同的抗原，因此，这种异质性可影响抗体对肿瘤的作用。RIT的优势在于它有能力克服这种困境。通过一个叫做“旁观者效应”(bystander effect)，非抗原表达细胞可能被靶向附近的抗原表达细胞。已用于免疫引导放疗的放射性核素有碘-125和碘-131(125Ⅰ和131Ⅰ)、钇-90(90Y)、铼-186(186Re)，铜-67(67Cu)、铋-212和铋-213(212Bi和213Bi)、锕-225(225Ac)和砹-211(211At)。这里简要地讨论一下对转移性肿瘤的治疗研究。

目前，放射性标记抗体治疗血液恶性肿瘤比实体肿瘤更有效。这一发现反映了血液恶性肿瘤比实体肿瘤对放疗更敏感。放射性标记抗体治疗实体瘤的限制性因素包括:血流供应的不同，间质压力升高/实体瘤细胞摄取单克隆抗体(单抗)的能力不同［41，42］。在肿瘤采样和临床模型中，单克隆抗体的摄取与肿瘤大小间表现为一个反log的关系。

Vogel等［43］发现在活体动物模型中，RIT对微转移灶的疗效比对明显肉眼转移灶的疗效更好。这项研究导致了一个临床试验，即评价在原发性结肠癌伴肝转移手术切除后的患者用131Ⅰ-h MN14的抗CEA抗体辅助性治疗的疗效［44］。所有30个病例都是小病灶( ＜3.0cm)，并且对5-FU耐药。根据剂量测定法计算，给予一个剂量的131Ⅰ-h MN14抗CEA抗体。总反应率为58%，平均反应时间为9个月。病情稳定的5例患者再次接受治疗，无明显毒性。尽管迄今数据有限，可以鼓励进一步联合使用RIT药物与他疗法治疗实体瘤的转移。也有研究正在关注RIT联合化疗和外照射治疗［45，46］。也有临床试验正在评估RIT治疗其他实体瘤的疗效，如乳腺癌［47］、前列腺癌［48］、脑［49-51］和其他［52，53］。

最近FDA批准两种药物，90Y-替伊莫单抗(ibritumomab)和131I-托西莫单抗(tositumomab)，并用于治疗血液恶性肿瘤，特别是化疗抵抗的非霍奇金淋巴瘤患者。替伊莫单抗是鼠源抗CD20抗原的单克隆抗体连接到一个纯的β辐射体90Y上。给药为期两周，自第一次输注开始进行生物分布成像，1～2周后进行第二次输注。托西莫单抗靶向相同的抗CD20抗原，它是一种β和γ辐射源。它被批准用于低级别或已转化的非霍奇金淋巴瘤。在治疗非霍奇金淋巴瘤患者时，这两种药物都显示出了令人鼓舞的反应率［54-57］。基于这些结果，正在开发和测试其他类似药物。目前正在研究的生物靶向放疗药物包括放射性标记脂质体［58］和放射性标记纳米粒子［59］。

(5) 放疗与其他抗癌方法联合治疗转移性肿瘤

近几十年来，治疗转移性肿瘤的主要方法已经取得了显著进步，目前正考虑结合这些策略以形成多学科方法。确定如何联合不同策略具有挑战性，不仅是为每个临床情况确定治疗方法，还要发现这些新技术联合起来的方式。需强调的是，在一个临床试验设计中应联合这些疗法，以发现其潜在的协同效应。对于评价大剂量、少分割放疗的临床试验变得越来越重要，因为这些疗法联合全身细胞毒性药物的生物效应尚不清楚，可能对正常组织产生不利影响。

最近，放疗联合分子靶向治疗备受关注。许多肿瘤特异性靶点如表皮生长因子(EGF)和血管内皮生长因子(VEGF)，为如西妥昔单抗(爱必妥)和贝伐单抗(商品名Avastin)等靶向药物的开发提供了机会。已经越来越多地采用这些药物与细胞毒性药物联合治疗转移性肿瘤。目前正在积极研究的潜在靶标包括肿瘤特异性标记、血管生成抑制剂以及缺氧诱导因子(HIF)抑制剂［60，61］。新型的高精度放疗与生物靶向治疗联合有望成为治疗转移性肿瘤的有效手段。

多学科综合治疗的另一个感兴趣领域是靶向放疗与免疫治疗的联合。这两种疗法的协同作用已得到了很好的展示，但未经证实。免疫疗法与放疗联合具有更好的反应，理论上放疗可作为免疫调节剂提供增强效应。放疗与免疫治疗相结合，通过交叉激活、抗原提呈以及提高细胞毒性免疫细胞的活性等增强抗肿瘤的免疫反应，成为抗癌治疗的希望。

最近的研究试图发现有关放疗对免疫系统作用的潜在机制。在动物实验中，通过在免疫反应系统中引进一个“危险信号”，用电离辐射增加免疫系统的反应，如树突状细胞反应、T细胞以及释放肿瘤抗原相结合，可导致治疗性免疫反应［62-67］。放疗与增强的免疫系统联合，可能有助于克服对弱免疫原性肿瘤相关抗原的免疫耐受［68-70］。放射可诱导MHC-Ⅰ类抗原、死亡受体(Fas/CD95)、共刺激分子B7-1、细胞间黏附分子(ICAM)-L、淋巴细胞功能相关抗原(LFA)-3 (统称TRICOM) 的上调，导致免疫介导肿瘤细胞的杀伤［71-74］。目前正在进行相关研究，以评估是否更高剂量的照射可能会加强这些过程。

9.7.2 放疗在转移性肿瘤中的应用

前述已经回顾了放疗用于治疗转移性肿瘤。这些疗法的应用取决于临床症状、肿瘤负荷、肿瘤组织学类型、并发症以及生活质量等因素。此外，可能会影响治疗策略及结果的预后因素包括转移灶的大小、转移的数量、年龄、既往治疗史等。所有这些因素都可以影响生存预期，因此在选择适当的治疗建议时应该充分考虑。治疗方法的选择应根据能够最好地提高患者的生存期并不影响生活质量。在许多情况下，对一个侵袭性、高肿瘤负荷患者来说，支持治疗是最好的选择。如果放疗作为一种治疗选择，必须考虑患者对此治疗的敏感性与特定癌症的侵袭性［75，76］。在此讨论的是用于制订转移性肿瘤治疗方案指导建议时所用的参考指标。

在本质上具有侵袭性但对放疗反应敏感的临床疾病包括肺癌和胃肠癌。这些组织类型对放疗反应迅速，在特定临床情况下可能局部控制。不幸的是，这些组织类型也具有侵袭性，并迅速蔓延到其他部位，往往影响了治疗的潜在效益。对于那些肿瘤对放疗反应良好、伴随全身性疾病预后较差的患者，允许在较短的时间内完成新型治疗方法，可能增加潜的治疗的比例。对于预期寿命大于3个月的患者，可建议低分割放疗，用以姑息治疗和可能延长生存。对于预期寿命不到3个月和有明显临床症状的患者，姑息性治疗为目标的常规分割放疗仍然合理且有效。

未分化癌是一类对放疗反应不良，更具有侵袭性的组织类型。这类有广泛转移患者的预期寿命较短，对于这些患者使用放疗通常仅限于姑息目的。

原发性乳腺癌和前列腺癌是目前美国最常见的两类癌症。这些肿瘤转移时，可以保持对全身治疗敏感数年。放疗为这些患者可提供潜在的好处。例如，乳腺癌骨转移患者的中位生存期为24～32个月［77，78］。前列腺癌骨转移患者的中位生存期甚至更长，为36个月。新型放疗技术为这些患者提供了最有潜力的治疗方法。同样，可以将这些患者纳入研究转移性肿瘤的潜在治疗方法，可能会获得延长生存的益处。

一些肿瘤组织学类型，如恶性黑色素瘤和肾细胞癌，已被证明是辐射耐受的。然而，转移性肾细胞癌与其他癌症相比，可通过使用高剂量、低分割放疗来克服辐射耐受的影响，已获得延长生存的益处。因为立体定向放疗的首批研究是在转移性肾细胞癌患者中进行的。

总之，在治疗转移癌时必须考虑许多复杂变量。理想的治疗组合不仅可以延长患者的生存，而且也会改善患者的生活质量。放疗新技术减少了对正常组织的副作用，缓解了许多患者的疾病负担。应研究特异性转移性肿瘤的类型，并依据尽可能多的各种临床因素，调整这些疗法。转移性肿瘤需要一个类似原发瘤治疗的多学科方法，使这些新疗法的协同作用达到最佳。

致谢

作者感谢瓦内萨·佩雷斯在审阅本文章时给予的帮助。

(张博 译，钦伦秀 审校)

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