肿瘤的生理和发病机制

一、肿瘤的发生机制

（一）恶性肿瘤的恶性生长

1.肿瘤发生是正常细胞被恶性肿瘤细胞所替代，细胞的凋亡与肿瘤的发生、发展有密切关系，肿瘤细胞增殖速度大于死亡速度，表现为恶性肿瘤增生。没有增生就没有恶性肿瘤。

2.增生

（1）增生（hyperplasia，proliferation）：指由于细胞分裂所致的细胞数量的增多。

（2）生理性增生：见于正常细胞生长补充，使新生细胞与死亡细胞的数量基本达到平衡，多与不同刺激引起功能亢进或与激素分泌有关。细胞再生也属于生理性增生。

（3）病理性增生：是指由各种致病因素引起的组织细胞增生过量的表现，包括一般病理性增生和肿瘤性增生。一般病理性增生称为良性增生，增生细胞的形态、功能、代谢、行为与原来对应细胞基本一致，即分化良好，在消除刺激因素后，增生即行停止。

（4）肿瘤性增生：又称恶性增生，引起细胞不断增生、质变，形成失控制性、相对无限制性、不协调性，增生的肿瘤细胞与对应正常细胞存在形态、功能、代谢、行为等多方面的质的区别，形成恶性肿瘤，直至进一步发生侵袭、浸润和转移，危及生命。

3.分化 分化（differentiation）指原始干细胞在发育渐趋成熟的过程，是细胞通过转录调控使基因型转为表型的过程。肿瘤细胞的分化程度是肿瘤良性和恶性鉴别的主要依据。在形态学上，细胞的分化差表现为异型性、失极性、幼稚性、生长活跃性。

4.间变 间变（anaplasia）原意为“退行发育”，是细胞的异常分化，是细胞恶性的表现，也是肿瘤分化差的表现。间变的程度决定了肿瘤的恶性程度，所以间变是恶性肿瘤的重要特征。

5.不典型增生 不典型增生（atypical hyperplasia）是由慢性炎症或其他刺激引起的一种病理性增生，表现出细胞的异型性、失极性，并可有较多的核分裂象，或出现特殊的酶反应。不典型增生并非真正的间变，因为一旦刺激消除，病变组织可以恢复正常，但也有少数不典型增生进而恶变，成为恶性肿瘤。

6.恶变 细胞恶变又称癌变，是指正常细胞或良性肿瘤细胞转变为恶性肿瘤的过程。细胞恶变取决于多种因素的综合作用。细胞凋亡也参与细胞恶变的选择。几乎总有一个可遗传的和胚胎学的多阶段演化的改变发生在细胞中，逃避了宿主正常的生长抑制。

（二）肿瘤发生相关的遗传机制

（1）癌基因：能使正常细胞转化为恶性细胞，这些基因在受精卵时即有或产生于生命过程中的变异。

（2）肿瘤抑制基因。

（3）细胞死亡调节基因。

（4）突变基因。

（三）肿瘤发生过程

肿瘤的发生是多阶段的，至少包括激发、促进和演进3个阶段。

1.激发 是肿瘤发生的第一阶段，激发因子（包括有毒化学致癌物、生物因子或物理因子等）作用于靶细胞，在短时间内引起单个靶细胞遗传物质的改变，经细胞分裂后，这种改变即被“固定”，成为永久性不可逆的改变。

2.促进 是肿瘤形成过程的第二阶段，在内源性或外源性促癌因子的作用下，激发的细胞发生克隆性增生，并伴随细胞表型的改变，形成可用各种方法检出的病灶。

3.演进 是肿瘤发生的最后阶段，在演进因子（progressor）或完全致癌因子的作用下，癌前状态的细胞其遗传基因再次发生不可逆转变，并获得一些新的生物学特性，这一阶段的终点就是癌的出现以及发生转移。

二、恶性肿瘤的一般生理特征

（一）细胞生长、凋亡与肿瘤的关系

生长因子及其受体与许多癌基因蛋白相关，因此具有潜在的致癌性。肿瘤在体内的发生是多步骤的，首先是细胞的正常生长和分化控制系统不协调，其次是在组织增生的基础上继续受到刺激，当某些生长因子分泌水平或信息传递增加时，对细胞增殖有利，也有利于细胞的快速生长。

1.细胞凋亡 细胞凋亡是指在众多因子控制下发生的形态和生理生化特征性改变的细胞自然死亡行为，发生于细胞生长发育的特定时期和特定组织部位，也见于外源因子导致的病理反应。病理性细胞死亡又称细胞坏死；细胞正常的生理性死亡常被视为细胞程序性死亡的一种特殊方式。

（1）细胞凋亡的生物学特征

1）形态学特征：凋亡细胞胞质萎缩，胞核浓聚，最后形成凋亡小体。

2）生化代谢特征：细胞凋亡中可出现内源性镁离子（Mg2＋）、钙离子（Ca2＋）依赖性的核酸内切酶活性增高，从而将核小体之间的连接DNA切断，使盘状聚集的核小体超螺旋筒降解成寡聚核小体，以致染色体解体。

（2）调节细胞凋亡的因素：细胞凋亡受体内、体外的因素控制。

2.细胞凋亡与肿瘤

（1）细胞凋亡与肿瘤发生：在癌变发生时，增殖与凋亡的速度明显失调，表现为：①细胞增殖加强，而凋亡受到抑制；②细胞增殖并未显著加强，但凋亡显著抑制；③细胞增殖和凋亡都增强，但增殖明显超过凋亡。3种情况的最终结果，都使细胞数目增加，出现生长的优势，成为肿瘤发生的基础。

（2）恶性肿瘤增殖，凋亡失调：恶性肿瘤是打破细胞增殖和凋亡对立统一的平衡。表现为肿瘤细胞异常分化，无限增殖，该死的细胞不凋亡，正常的细胞由于肿瘤细胞影响而营养缺乏甚至死亡。凋亡与患者预后密切相关。

（二）恶性肿瘤代谢及酶活力改变的一般特征

1.恶性肿瘤的合成代谢与分解代谢

（1）恶性肿瘤的物质代谢发生了一系列特征性改变，表现为组成细胞基本结构的物质的生物合成明显加强。

（2）相反，氨基酸和核苷酸的分解代谢则显著降低，使合成和分解代谢的平衡失调。

2.恶性肿瘤中重要酶学改变

（1）糖代谢中的酶学改变

1）糖酵解：恶性肿瘤细胞，糖代谢最明显的特征是糖的无氧酵解加强，生成较多的乳酸，这是3个糖酵解关键酶——己糖激酶（HK）、磷酸果糖激酶（PFK）和丙酮酸激酶（Py K）活力增加的结果。

2）磷酸戊糖通路：在不少恶性肿瘤中，葡萄糖通过磷酸戊糖通路代谢的比例增加，其主要原因是氧化途径合成磷酸核糖的关键酶——葡萄糖－6－磷酸脱氢酶（G6PDH）的活力增高，其增高程度可较糖酵解关键酶更为显著。

3）糖异生：肝细胞癌变后，糖异生作用通路中的4个关键酶——丙酮酸羧化酶、磷酸烯醇式丙酮酸激酶、果糖二磷酸酶和葡萄糖－6－磷酸酶的活力显著下降，可降至正常的1％以下，致使糖异生作用几乎消失，肝脏不能将非糖物质生成葡萄糖或糖原，肝糖原含量更见减少。

4）糖原代谢：在肝细胞癌变后，由各种单糖合成糖原的能力全部下降。另外，有关糖原分解（糖原糖化）的酶减少，血糖的生成不足，故可出现低血糖。

（2）脂类代谢中的酶学改变：磷脂总量降低，溶血卵磷脂含量也明显增多。

（3）氨基酸代谢中的酶学改变：①凡属于细胞增殖的标记蛋白或酶，即所谓肿瘤标记，其合成均增加。②属于细胞分化的标记蛋白或酶，其合成往往降低。③肿瘤组织蛋白质的合成，使机体内氨基酸大量消耗，可引起肌肉蛋白质的分解，这是造成肿瘤患者消瘦的一个原因。

3.细胞黏附分子与肿瘤转移 细胞黏附分子（cell adhesion molecule，CAM）是一大类膜上的蛋白质分子，在生长分化、炎症反应、免疫反应、血栓形成、损伤修复等过程中起着关键的作用。迄今发现的细胞黏附分子包括免疫球蛋白超家族、整合素家族、钙依赖黏附素家族、选择素家族、CD44家族、血管附着素家族等。其中前5者已被证实与肿瘤的转移密切相关，它们的异常表达常会增加肿瘤的转移倾向。

三、恶性肿瘤的播散途径

肿瘤转移指恶性肿瘤细胞脱离其原发部位，通过各种渠道的转运，到不连续的组织继续增殖生长，形成同样性质肿瘤的过程。原有的肿瘤称“原发瘤”，新形成的肿瘤为“继发瘤”或“转移瘤”。肿瘤转移包含脱离、转运、生长3个主要环节。

肿瘤转移的机制异常复杂，涉及肿瘤细胞本身的生物学特性、宿主局部组织的亲和特性以及其他影响因素等。影响肿瘤侵袭和浸润的诸多因素，如肿瘤细胞的增生、分离、运动以及间质的作用都直接关系到肿瘤转移。

（一）淋巴道转移

淋巴道转移是肿瘤特别是癌的常见转移途径。其步骤包括：在周围间质中进入深层的肿瘤细胞，与毛细淋巴管内皮细胞粘连，穿过内皮细胞间的临时裂隙，在淋巴管内存活并被转运；肿瘤细胞到达淋巴结后在边缘窦停留增生，进而粘连并穿过窦内皮细胞和基底膜进入淋巴结实质内生长。

（二）血道转移

血道转移指在周围间质中浸润的肿瘤细胞穿过血管内皮细胞间隙，在血管内形成瘤栓。其中肿瘤细胞不断进入血循环，循血流到达另一组织后在后者的毛细血管内停留，再与毛细血管内皮细胞粘连，穿过血管壁，粘连侵袭基底膜，进入周围间质继续增殖。此时基质中的血管长入肿瘤组织，形成转移性肿瘤。

（三）种植性转移

种植性转移指除淋巴道、血道以外的另一种恶性肿瘤转移途径，导致浆膜面、黏膜面或其他处转移瘤的生长。肿瘤细胞可由浆膜破口或直接由黏膜面脱落进入腔道。种植性转移有时也在肿瘤的淋巴管或血管渗透的基础上发生。

（四）肿瘤侵袭、转移的基本过程

（1）早期原发癌生长。

（2）肿瘤血管生成。

（3）肿瘤细胞脱落并侵入基质。

（4）肿瘤细胞进入脉管系统。

（5）癌栓形成。

（6）继发组织器官定位生长。

（7）转移癌继续扩散。

四、恶性肿瘤的转移部位

肿瘤转移灶的出现证明癌症已到晚期，由于来源不同、程度不一、转移部位各异，所以症状也有很大的不同。

（一）脑转移

脑是仅次于肝、肺之后容易发生肿瘤转移的部位，约80％的脑转移灶在大脑半球，15％在小脑，5％在脑干。脑的血道播散性转移瘤约一半来自肺癌，转移性脑肿瘤比原发性脑肿瘤多10倍。转移灶多发，引起颅内占位性病变的症状及出血。

（二）肺转移

（1）所有肿瘤均能转移至肺：①越常见的肿瘤，越易被发现转移至肺（如乳腺癌），消化道肿瘤在转移至肺前多转移至肝。②经血液途径转移的癌如肉瘤、肾细胞癌、肠癌，可导致肺的结节状侵害。③经淋巴途径转移的癌如乳腺癌、胃癌、肝癌，显示出一种沿淋巴管转移的模式。

（2）肺部转移的原发瘤，常为双侧、多发性，呈现分布于周边部甚至全肺的大小较一致的球状结节，结节中央可有坏死、出血，有时转移瘤显示为粟粒样小灶，转移瘤可进而侵入肺门淋巴结或肺静脉，后者会导致进一步的播散。

（3）头颈部肿瘤除唇和扁桃体，其他如鼻、鼻咽、喉、口咽、舌、唾液腺的肿瘤均容易首先转移到肺部，这些患者也易患第二原发肺癌。

（三）肝转移

转移性肿瘤多在无纤维化、肝硬化等病变的肝中发生，呈多个，体积多较大，散在分布，结节中央多发生坏死、出血，包膜下的转移灶可形成“脐凹”，多数情况下不影响肝功能，偶因伴纤维化而有肝硬化的临床表现。一旦位于浅表的转移瘤破裂，可引起腹腔大出血。个别肝内有转移瘤的患者可表现黄疸、肝功能障碍，甚至因门静脉高压导致腹腔积液、呕血等临床表现。肝转移瘤常进一步侵入肝静脉，造成肿瘤在肝内广泛播散和肺转移。

（四）骨转移

最常见的发生骨转移的癌症有肺癌、乳腺癌、肾癌、前列腺癌、甲状腺癌和恶性黑素瘤。肾细胞癌和多发性黑素瘤以骨细胞溶解为主，前列腺癌以骨细胞破坏为主，其他癌则溶骨、成骨细胞破坏均有。