碱基突变导致氨基酸突变

在分子水平上，基因突变的本质是在各种诱变剂的作用下，DNA分子中碱基的种类和排列顺序发生改变，使其遗传效应也随之发生变化。

依据突变率在生物各世代中是否稳定，可以将基因突变分为两大类：静态突变和动态突变。

一、静态突变

在一定条件下生物各世代中以相对稳定的频率发生的基因突变称为静态突变（static mutation）。静态突变可分为点突变（point mutation）和片段突变（segment mutation），其突变率一般保持在10－6左右。

（一）点突变

点突变是指DNA链中1个或1对碱基发生的改变。它包括碱基替换（base substitution）和移码突变（frame－shift mutation）两种形式。

1.碱基替换 碱基替换是指DNA链中碱基之间互相替换，从而使被替换部位的三联体密码意义发生改变。碱基替换又可分为转换（transition）和颠换（transversion）。转换是指一种嘌呤－嘧啶对被另一种嘌呤－嘧啶对所替换；颠换是一种嘌呤－嘧啶对被另一种嘧啶－嘌呤对所替换（图2－6）。碱基替换所产生的效应包括以下几种情况。

图2－6 转换和颠换

（1）同义突变（same sense mutation）：是指碱基被替换之后，产生新的密码子，但新旧密码子是同义密码子，所编码的氨基酸种类保持不变。因此，同义突变并不产生突变效应。同义突变的存在一定程度上减轻了碱基替换给机体带来的不利影响。

（2）无义突变（non－sense mutation）：是指编码某一种氨基酸的三联体密码经碱基替换后，变成不编码任何氨基酸的终止密码UAA、UAG或UGA。虽然无义突变并不引起氨基酸编码的错误，但由于终止密码出现在一条mRNA的中间部位，就使翻译时多肽链的延伸到此终止，形成一条不完整的多肽链。这条不完整的多肽链或由其参与组装成的蛋白质分子就会失去正常功能，使突变细胞或个体由于缺乏某种蛋白质或产生异常蛋白质，从而影响它们的某些代谢过程，严重者可引起致死效应（图2－7）。

（3）错义突变（missense mutation）：是指编码某种氨基酸的密码子经碱基替换以后，变成编码另一种氨基酸的密码子，从而使多肽链的氨基酸种类和序列发生改变。错义突变的结果通常能使多肽链丧失原有功能。许多蛋白质的异常就是错义突变所引起的，如人血红蛋白分子的异常即是如此（图2－8）。

（4）终止密码突变（terminator codon mutation）：是指DNA分子中的某一个终止密码突变为编码氨基酸的密码，从而使多肽链的合成至此仍能继续下去，直至下一个终止密码为止，形成超长的异常多肽链。如人血红蛋白的α链可因终止密码发生突变，而形成比正常α链多31个氨基酸的异常链。

图2－7 无义突变

图2－8 错义突变

（5）剪接位点突变（splice－site mutation）：突变或发生在内含子5′GT（供位）或发生在内含子3′AG（受位）处，导致剪接异常（图2－9）。这在肿瘤及一些遗传病中可见到。

图2－9 剪接位点突变

2.移码突变 移码突变是指由于基因组DNA链中插入或缺失1个或几个碱基对，从而使自插入或缺失的那一点以下的三联体密码的组合发生改变，进而使其编码的氨基酸种类和序列发生变化。

但是，碱基对插入和（或）缺失的数目和方式不同，对其后的密码组合改变的影响程度不同。若在某一位点插入或缺失的是1个或2个碱基对，将引起该位点之后的整个密码组合及其排列顺序的改变；若在某一位点插入或缺失3个碱基对，对其后的密码组合的影响相对较小，在插入或缺失位点正好位于2个相邻三联体密码之间的情况下，只会使DNA链上多1个或少1个密码，而插入或缺失位点位于1个三联体密码的内部时，也最多能引起该位点前后各1个密码的改变，再后的氨基酸序列并不发生变化。

若在某一位点插入（或缺失）1个或2个碱基对，又在这一位点之后的某一位点缺失（或插入）同样数目的碱基对，那么，除引起前后两个位点之间的密码组合发生改变外，再后的密码组合却可得到回复而保持正常（图2－10）。

图2－10 移码突变

移码突变引起的最小变化是在DNA链上增加或减少1个遗传密码，导致其编码合成的多肽链多1个或少1个氨基酸，更不用说密码组合的大范围改变所引起的整条多肽链的氨基酸种类及序列的变化。因而，移码突变的后果往往是严重的，通常是导致一条或几条多肽链丧失活性或根本不能合成，进而严重影响细胞或机体的正常生命活动。

（二）片段突变

片段突变是指DNA链中某些小片段的碱基序列发生缺失、重复或重排。

1.缺失 这是DNA在复制或损伤后修复时，某一片段没有被复制或修复造成的。原因是复制或修复时，DNA聚合酶带着已合成的片段，从模板链上脱落，再跳后一定距离，又回到模板链上继续复制。于是，被跳过的片段的碱基序列就在新链中出现缺失。

2.重复 重复是指已复制完的某一片段，又再次复制，其结果使新链出现这一片段的重复序列。原因是DNA聚合酶带着新链脱落后，又返回到已复制的模板片段上再度复制。

3.重排 重排是指DNA链发生多处断裂，断片的两端颠倒重接或几个断片重接的序列与原先序列不同。

二、动态突变

串联重复的三核苷酸序列随着世代的传递而拷贝数逐代累加的突变方式称为动态突变（dynamic mutation）。长期以来，人们认为单基因遗传病是由点突变引起的，且在一定条件下，点突变在各世代中保持相对稳定的突变率。但某些单基因遗传病是由于脱氧三核苷酸串联重复扩增（trinucleotide repeat amplification）所引起的，而且这种串联重复的拷贝数可随世代的递增而呈现累加效应，故有人称这种突变方式为动态突变。由这类突变所引起的疾病也统称为三核苷酸重复扩增疾病（trinucleotide repeat expansion disease，TRED）。

在脆性X综合征（FRAX）中，患者的X染色体q27.3有脆性部位（不稳定部位），利用限制性内切酶Pst I切割X染色体，可得到包括脆性部位在内的限制性片段。经序列分析表明，在这一限制性片段中存在的（CGG）n拷贝数可达60～200个，而正常人仅为6～60个。进一步研究证明，这一重复序列正好位于细胞遗传学分析时所发现的X染色体的脆性部位，而在（CGG）n的两边侧翼序列却与正常人并无差异。目前已发现了一些疾病在相关基因编码区的TRED（TRED1型），如Huntington舞蹈病、齿状核－苍白球－丘脑下体萎缩（DRPLA）、脊髓肌萎缩（SBMA）、脊髓小脑共济失调（SCA）、Machado－Joseph病（MJD）、假软骨发育不全／多发性骨骺发育不良（PMED）、并指（趾）多指（趾）（synpolydactyly）和非编码区的TRED （TRED2型），如脆性X综合征、强直性肌营养不良（DM）等。