常染色体显性遗传病的遗传

人类的许多性状呈常染色体显性遗传。例如，在决定人耳形态的3个主要性状中，长耳壳对短耳壳为显性，宽耳壳对狭耳壳为显性，有耳垂对无耳垂为显性。也就是说，长耳壳、宽耳壳、有耳垂等性状都为显性基因所控制，短耳壳、狭耳壳、无耳垂等性状均为隐性基因所控制。而在人类疾病中也有不少疾病呈常染色体显性遗传。

一、Huntington舞蹈病

Huntington舞蹈病（Huntington chorea；OMIM＃143100）又称遗传性舞蹈病（hereditary chorea），是一种典型的常染色体显性遗传病（图4－2）。该病常于30～45岁时缓慢起病。患者有大脑基底神经节的变性，可引起广泛的脑萎缩，主要损害位于尾状核、豆状核（主要是壳核）和额叶。临床表现为进行性加重的舞蹈样不自主运动（不能控制的痉挛和书写动作）和智能障碍。患者的舞蹈样运动的动作快，而且累及全身肌肉，但以面部和上肢最明显。每一阵舞蹈运动间有一较长间歇期。不自主运动在睡眠时消失。随着病情加重，可出现语言不清，甚至发音困难。精神症状常在不自主运动发生1～2年或数年后出现，也有发生在不自主运动之前。主要表现为进行性加重的智能障碍，最终出现痴呆。患者大都有阳性家族史，且当父亲为患者时，其所生子女的发病年龄提前，临床症状加重，即遗传早现（anticipation）。

图4－2 一个Huntington舞蹈病家族的系谱

该病基因由4p16.3的HTT基因编码，其产物为Huntingtin，在抑制凋亡通路中起重要作用。HTT基因外显子1的起始密码子下游17密码子处有一段重复的密码子（CAG，编码谷氨酰胺）。正常人的重复拷贝数在11～34之间，患者CAG重复拷贝数扩增≥37，可达100以上。Huntingtin多肽链中谷氨酰胺的重复次数增加，不能形成有天然构象的、有功能的蛋白质，常异常聚集致细胞凋亡；（CAG）n重复的多少与疾病发生的早晚、严重程度呈正比。

其他常见且主要的常染色体显性遗传病见表4－1。

表4－1 常染色体显性遗传病举例

续表

二、婚配类型与子代发病风险

如果用D代表决定某种显性性状的基因，用d代表其相应的隐性等位基因，那么在完全显性（complete dominance）的情况下，杂合体Dd与显性纯合体DD的表型完全相同，即在杂合体Dd中，显性基因D的作用完全表现出来，而隐性基因d的作用被完全掩盖，从而使杂合体表现出与显性纯合体完全相同的性状。

短指（趾）症（brachydactyly A1；OMIM＃112500）是一种常染色体完全显性遗传的典型例子。它的主要症状是患者指骨（或趾骨）短小或缺如，致使手指（或足趾）变短；致病基因定位于2q35－q36。假设决定短指（趾）的基因为显性基因A，正常指（趾）为隐性基因a，则短指（趾）症患者基因型应为AA或Aa。显性基因A在杂合状态下是完全显性的，因而在临床上，基因型为AA与Aa的患者在表型上完全不能区分。但实际上绝大多数短指（趾）症的基因型为Aa，而不是AA。因为根据分离律，基因型AA中的2个A，必然1个来自父方，1个来自母方。这样，只有当父母都是短指（趾）症患者时，才可能生出AA型子女，而这种婚配机会在实际生活中毕竟是很少的，并且显性致病基因在群体中的频率（p）很低，为1／1 000～1／100。根据遗传平衡定律，显性纯合体短指（趾）症患者AA的频率（p2）则更低，为1／1 000 000～1／10 000，而杂合子短指（趾）症患者Aa的频率（2pq）可达1／500～1／50，故绝大多数短指（趾）症患者为Aa。如果患者Aa与正常人aa婚配，其所生子女中，大约有1／2是患者（图4－3）。也就是说，这对夫妇每生一个孩子，都有1／2的可能性生出短指（趾）症的患儿。

图4－3 染色体显性遗传病杂合子患者与正常人婚配图解

图4－4是1903年Farabee报道的一个美国家族的短指（趾）症系谱，它也是人类常染色体完全显性遗传的第一个例证。2001年，我国学者贺林等在3个无血缘关系的中国人短指（趾）症大家系中发现了3个IHH基因的杂合子错义突变，从而认为导致印度刺猬病（Indian hedgehog；OMIM＃600726）的IHH基因（位于2q33－q35）的突变就是短指（趾）症的致病基因。

图4－4 一个短指（趾）症家族的系谱

三、常染色体完全显性遗传的特征

从以上典型的病例可见，常染色体完全显性遗传的典型遗传方式有以下特点：①由于致病基因位于常染色体上，因而致病基因的遗传与性别无关，即男女患病的机会均等；②患者的双亲中必有一个为患者，但绝大多数为杂合子，患者的同胞中约有1／2的可能性也为患者；③系谱中，可见本病的连续传递，即通常连续几代都可以有患者；④双亲无病时，子女一般不会患病（除非发生新的基因突变）。

根据上述特点，临床上可对常染色体完全显性的遗传病进行发病风险的估计。例如，夫妇双方中有一人患病（杂合子），那么子女患病的可能性为1／2；两个患者（均为杂合子）婚配，则子女患病的可能性为3／4。