先天性代谢病

先天性代谢缺陷（inborn errors of metabolism）也称遗传性酶病，是指由于遗传上的原因（通常是基因突变）而造成的酶蛋白质分子结构或数量的异常所引起的疾病。

根据酶缺陷对机体代谢的影响不同，可将先天性代谢缺陷分为糖代谢缺陷、氨基酸代谢缺陷、脂类代谢缺陷、核酸代谢缺陷、溶酶体沉积病、内分泌代谢缺陷、药物代谢缺陷和维生素代谢缺陷等。

一、先天性代谢缺陷的共同规律

从分子水平上看，先天性代谢缺陷可能有两种原因：一是由于编码酶蛋白的结构基因发生突变，引起酶蛋白结构异常或缺失；二是基因的调控系统发生异常，使之合成过少或过多的酶，引起代谢紊乱。绝大多数先天性代谢缺陷为常染色体隐性遗传，也有少数为X连锁隐性遗传。

先天性代谢缺陷的种类繁多，但它们有一些共同的特征。这些特征有助于人们理解这类疾病，在临床上正确处理这些疾病。

（一）酶缺陷与酶活性

在机体内，酶的正常数量大大超过维持机体新陈代谢所必需的数量，因此杂合状态下所残存的50％的活性能保证杂合体的正常代谢。事实上，5％～10％的酶活性即可使该酶所催化的代谢反应正常进行，并维持底物和产物在适当的水平上。当然也有一些酶需要有较高活性才能使机体代谢途径正常进行。

（二）底物堆积和产物缺乏

由于酶的生理功能是催化底物转变为产物，因此几乎所有因酶缺陷所引起的病理改变都直接或间接地与底物的堆积或产物的缺乏或兼而有之有关。当然，在不同的疾病类型中常以某一种情况（或底物堆积或产物缺乏）为主造成病理损害。

（三）底物分子的大小与性质

先天性代谢缺陷有时是全身性的，有时是局部性的，这取决于底物分子的大小理化性质。大分子物质（如黏多糖）不易扩散，因此在酶缺陷时常堆积在某些组织、细胞或细胞器中；而小分子物质（如苯丙氨酸）则易于扩散，由酶缺陷所引起的堆积往往弥漫至全身多种组织、细胞而引起全身性病变。

（四）临床表型与酶缺陷的关系

在某些情况下，某一基因的突变可导致多种不同的酶活性改变，表现为多种复杂的临床表型；在另一些情况下，同样的病理、临床特征可由多种不同的基因所引发。这些都为先天性代谢缺陷的病理、生化及临床分析带来了一定的困难，需谨慎对待。

二、糖代谢缺陷病

由于参与糖代谢的酶的遗传性缺陷，使体内的糖代谢异常而产生糖代谢缺陷病。主要的糖代谢缺陷病包括半乳糖血症（galactosemia）、葡萄糖－6－磷酸脱氢酶缺乏症（glucose－6－phosphate dehydrogenase deficiency，G－6－PD deficiency）、 黏 多 糖 贮 积 症（mucopolysaccharidosis，MPS）和糖原贮积症（glycogen storage disease，GSD）等。

（一）半乳糖血症

半乳糖血症主要表现为患儿对乳糖不耐受，婴儿哺乳后呕吐、腹泻，继而出现白内障、肝硬化、黄疸、腹水、智力发育不全等。发病率约为1／50 000。

乳类所含乳糖经消化道乳糖酶分解产生葡萄糖和半乳糖。半乳糖先后经半乳糖激酶和半乳糖－1－磷酸尿苷转移酶催化，生成1－磷酸半乳糖和1－磷酸葡萄糖，进一步代谢供组织利用。典型的半乳糖血症患者由于半乳糖－1－磷酸尿苷转移酶基因缺陷使该酶缺乏，导致半乳糖和1－磷酸半乳糖在血液中累积，部分随尿排出。1－磷酸半乳糖在脑组织累积可引起智力障碍；在肝累积可引起肝损害，甚至发生肝硬化；在肾累积可致肾功能损害而出现蛋白尿和氨基酸尿。半乳糖在醛糖还原酶作用下生成半乳糖醇，可使晶状体渗透压改变，水分进入晶状体，影响晶状体代谢而致白内障。血中半乳糖升高会抑制糖原分解成葡萄糖，出现低血糖（见图3－7）。

半乳糖血症属于常染色体隐性遗传，致病基因定位于9p13。半乳糖－1－磷酸尿苷酰基转移酶（GPUT）是否能合成是由一组复等位基因控制的。决定GPUT的基因（Gt＋）位于9号染色体上，Gt＋突变后形成隐性致病基因（gt），gt决定GPUT不能生成。此外，还有另一突变基因（Gt D），其纯合体（Gt DGt D）表型正常，但GPUT活性降低。这一组复等位基因可以组合成6种基因型，它们的群体频率与临床表型的关系见表5－3。

表5－3 GPUT基因型与表型关系

（二）葡萄糖－6－磷酸脱氢酶缺乏症

由于葡萄糖－6－磷酸脱氢酶（G－6－PD）缺乏而引起的G－6－PD缺乏症是较常见的一种溶血性贫血，为X连锁显性（不完全）遗传病。其基因定位于Xq28。

红细胞内的糖代谢以无氧酵解为主，但也有少量是通过磷酸戊糖旁路。在红细胞戊糖旁路代谢中，G－6－PD可将6－磷酸葡萄糖上的氢传递给谷胱甘肽（GSH），GSH具有抗氧化损伤的作用。G－6－PD缺乏症患者由于G－6－PD的活性或稳定性显著减弱，红细胞内葡萄糖通过磷酸戊糖旁路的代谢减弱，影响GSH的生成，致使红细胞膜抗氧化损伤的功能降低，同时GSH生成减少；使H2O2等过氧化物含量增加，从而使血红蛋白β链第93位半胱氨酸的巯基氧化，使血红蛋白的4条肽链解开，血红蛋白变性成为Heinz小体，含有Heinz小体的红细胞变形性较低，不易通过脾或肝窦而被阻留破坏，最终引起血管内和血管外溶血。

在临床上G－6－PD缺乏症表现为新生儿黄疸、慢性非球型细胞性溶血性贫血、蚕豆病和（或）药物诱导性溶血。特别是在某些情况下，如服用氧化性药物（尤其是伯氨喹）、进食新鲜蚕豆或接触蚕豆花粉、感染或在新生儿时期最易激发溶血的发作。

G－6－PD缺乏症的分布是世界性的，几乎没有一个民族不存在这种缺陷。估计全世界患者有2亿以上。但各地区各民族中发病率和基因频率差别较大。我国主要分布在长江以南，发病率约3.3％，广东汉族人可达8.6％，北方各省较少见。

（三）糖原贮积症

糖原贮积症（GSD）是一类较罕见的遗传代谢病。由于酶的缺陷，使糖原在肝脏及肌肉中的代谢缺陷所致。根据所缺的酶不同，可将GSD分为Ⅰ～Ⅷ型（表5－4），多数为常染色体隐性遗传，以Ⅰ型为最常见。

Ⅰ型糖原贮积症由于17号染色体上编码葡萄糖－6－磷酸酶的基因缺陷，使肝、肾及肠黏膜等组织中糖原蓄积，患者易出现低血糖，并有肝、肾肿大等症状，严重时会发生酸中毒。

Ⅱ型糖原贮积症的基因定位于17q25.2，溶酶体内α－葡萄糖苷酶的缺乏，使糖原处理障碍，造成溶酶体内糖原堆积，病变累及全身肌肉。本病一般在儿童期即发病，患儿因心肌无力、心脏扩大而最终死于心力衰竭。

表5－4 糖原贮积病的几种类型

（四）黏多糖贮积症

黏多糖由结缔组织合成，是二糖重复单位串联而成的多糖链，黏多糖分解时需要多种酶的参与，这些酶的遗传性缺陷可导致黏多糖降解受阻，蓄积于溶酶体中，称为黏多糖贮积症（MPS）。患儿会出现肝脾大、骨骼异常、智力障碍等症状，蓄积的黏多糖可随患儿的尿液排出。

MPS可分许多类型，其中Ⅱ型为X连锁隐性遗传，其他各型均为常染色体隐性遗传（表5－5）。

表5－5 黏多糖贮积病的几种类型

三、氨基酸代谢缺陷病

由于参与氨基酸代谢的酶的遗传性缺陷，使体内的氨基酸代谢异常而产生氨基酸代谢缺陷病。主要的氨基酸代谢缺陷病包括苯丙酮尿症（phenylketonuria，PKU）、白化病（albinism）和尿黑酸尿症（alkaptonuria）等。

（一）苯丙酮尿症

苯丙酮尿症（PKU）是一种严重的常染色体隐性遗传性氨基酸代谢病，首次于1934年发现，因患者尿中排泄大量的苯丙酮酸而得名。国外发病率为1／100 000～1／4 500，我国发病率约为1／16 500。PKU患者由于肝脏内苯丙氨酸羟化酶（PAH）缺乏，苯丙氨酸不能转变为酪氨酸，后者转化为苯丙酮酸和苯乳酸并在体内累积，并导致血液和尿液中苯丙氨酸及其衍生物排出增多（图3－8）。患儿表现为精神发育迟缓，皮肤、毛发和虹膜色素减退，头发呈赤褐色，癫 ，湿疹，有特殊的鼠样臭味尿。患儿在出生后若不及早得到低苯丙氨酸饮食治疗，便出现不可逆的大脑损害和严重的智力发育障碍。致病基因已定位于12q24.1，并已被克隆。

由于PCR及其衍生技术与DNA测序等分子生物学技术的广泛应用，已发现了一系列导致典型PKU的PAH基因突变。因而可以进行基因诊断和产前诊断。目前临床上常在婴儿出生后立即进行PKU的筛查，一经肯定，立即给患儿停止哺乳，喂给低苯丙氨酸水解蛋白，禁荤食、乳类、豆类和豆制品，可以达到临床痊愈。

（二）白化病

白化病是一种较为常见的皮肤及其附属器官黑色素缺乏所引起的疾病。正常情况下，人体黑素细胞中的酪氨酸在酪氨酸酶催化下，经一系列反应，最终生成黑色素。白化病患者体内酪氨酸酶基因缺陷，使该酶缺乏，故不能有效地催化酪氨酸转变为黑色素前体，最终导致代谢终产物黑色素缺乏而呈白化（见图3－8）。完全不能合成黑色素者为白化病Ⅰ型，最为常见；能部分合成黑色素者为白化病Ⅱ型。

白化病Ⅰ型即通常所指的白化病，患者全身皮肤、毛发、虹膜缺乏黑色素，全身白化，终身不变。患者眼睛视网膜无色素，虹膜和瞳孔呈现淡红色，畏光，眼球震颤，常伴有视力异常。患者对阳光敏感，暴晒可引起皮肤角化增厚，并诱发皮肤癌。该病发病率为1／12 000～1／10 000，呈常染色体隐性遗传，致病基因定位于11q14－q21。

（三）尿黑酸尿症

1902年，英国著名的内科医生Garrod在仔细观察了尿黑酸尿症患者后，发现这种病具有家族聚集现象，如发现在某些病例中，常有2个或多个同胞患病，但其父母正常。Garrod为此请教了当时的遗传学家Bateson，他们在调查分析了家族患病史后一致认为，尿黑酸尿症是孟德尔隐性遗传的结果。从此，尿黑酸尿症就作为人类隐性遗传的首例而载入史册。Garrod关于尿黑酸尿症的推测于1958年由La Du等证实。后来，Garrod还研究了白化病、胱氨酸尿症和戊糖尿症等类似疾病，并由此提出了“先天性代谢缺陷”的概念。

尿黑酸尿症患者的尿中含有尿黑酸（alkapton），曝光后可变为黑色的物质，这种病症在婴儿期就可表现出来，到成年时由于尿黑酸大量沉积于关节与软骨外，使关节变性。一般无明显的临床表现，严重时可出现关节炎，并发心脏病。

四、核酸代谢缺陷病

由于参与核酸代谢的酶的遗传性缺陷，使体内的核酸代谢异常而产生核酸代谢缺陷病。主要的核酸代谢缺陷病包括次黄嘌呤鸟嘌呤磷酸核糖转移酶缺陷症和着色性干皮病（xeroderma pigmentosum，XP；OMIM＃278700～278750）等。

（一）次黄嘌呤鸟嘌呤磷酸核糖转移酶缺陷症

1964年，Lesch和Nyhan描述了这样一种病例，患儿发作性地用牙齿咬伤自己的指尖和口唇，或将自己的脚插入车轮的辐条之间，患儿的知觉是正常的，一边由于疼痛而悲叫，一边仍继续这种自残行为。当时医学界将这种疾病称为Lesch－Nyhan综合征（Lesch－Nyhan syndrome， OMIM＃300322）或自毁容貌（self－mutilation）综合征。

图5－9 嘌呤合成代谢

以后的研究表明，本病是一种由于次黄嘌呤鸟嘌呤磷酸核糖转移酶（hypoxanthine guanine phosphoribosyl transferase，HGPRT）缺陷所致的疾病，故又称为HGPRT缺陷症。HGPRT是体内核酸补救合成途径的关键酶，它的缺陷使次黄嘌呤、鸟嘌呤向相应核苷酸的转化受阻，底物在体内堆积，特别是在神经系统中堆积，进而引起发病（图5－9）。

HGPRT缺陷症呈X连锁隐性遗传，基因定位于Xq26－q27.2，患者均为男性，患者的母亲为致病基因携带者。检测酶的活性可为诊断该病提供依据。

（二）着色性干皮病

着色性干皮病（XP）为一种常染色体隐性遗传病，发病率约为1／25万。患者体内缺乏核酸内切酶，本病在出生后到青少年期均可发病。患者的皮肤对阳光过敏，日照后可出现红斑、水肿、色素沉着、干燥、角化过度及萎缩等皮损。有些患者表现为智能落后、感音性耳聋及共济失调。患者易患基底细胞癌、鳞癌、恶性黑色素瘤等，均伴有免疫系统的异常。

本病可分为（XPA～XPG）7型，目前已克隆出XPA、XPB、XPAC、XPD的基因，其中XPA定位于9q34.1，XPB定位于2q21。

五、α1抗胰蛋白酶缺乏症

正常人血清中含有一种抑制蛋白酶活性的重要物质即α1抗胰蛋白酶（α1－antitrypsin，α1－AT；OMIM＃107400）。α1－AT为肝脏合成的一种糖蛋白，由1条400个左右氨基酸的肽链及4条糖链构成，正常人的血浆中每100ml含有α1－AT 180～250ng。α1－AT不仅存在于血浆中，还广泛分布于尿液、唾液、支气管分泌物、泪液、脑脊液、羊水、初乳等体液，以及某些组织细胞的胞质中；能抑制血清中大约90％的胰蛋白酶、血纤维蛋白溶酶、激肽释放酶、胶原酶、凝血酶和弹性蛋白酶等的活性。α1－AT基因位于14q32.1，为常染色体上的复等位基因，呈常染色体共显性遗传。α1－AT基因全长约12.3kb，含有7个外显子（A～G）、6个内含子（Ⅰ～Ⅵ）。

α1－AT缺乏症（α1－AT deficiency）是一种由α1－AT基因突变引起的常染色体隐性遗传病，其特征是血清中α1－AT水平下降。当浓度＜11μmol／L时，发生肺气肿的危险性很高。突变型最初在北欧、高加索人种中发现，以后传遍欧洲，又由于移民传至美国和其他国家。

最常见的α1－AT基因突变型是S型和Z型，都属于单碱基改变型。S型较Z型更常见，还有一种无效型（null－null），很少见，其他突变型更罕见。S突变型是α1－AT基因的外显子Ⅲ中发生单个碱基取代，致使合成的α1－AT分子中的264Glu被264Val代替。这使得α1－AT分子中的离子键264Glu－387Lys丢失，改变了α1－AT分子内部的结构，分子稳定性受到影响。Z突变型是α1－AT外显子V中发生单个碱基取代，其合成的α1－AT分子中的342Glu被342Lys代替，这也使离子键342Glu－294Lys丢失，α1－AT分子的稳定性也受影响。无效突变个体的α1－AT合成细胞中，α1－AT mRNA转录物缺失，表型的血清中完全测不到α1－AT，Z型和无效型个体都易发生肺气肿。SZ杂合子中有一小部分个体的血清α1－AT水平＜11μmol／L，有中度发生肺气肿的危险性。

由多个碱基的改变引起α1－AT表达异常目前只发现了Nichinan和Maltin两种类型，它们在基因水平上各有1个三联体密码子的缺失，导致了α1－AT分子中相应氨基酸的缺失。

α1－AT缺乏症患者可无慢性支气管炎或哮喘史，但可能有肺气肿或肝硬化的家族史。患者女性稍多于男性。症状出现早，多在40岁以前即发病，最初仅在劳动时有气短，随着病情的发展，在走路、上楼梯甚至休息时也有气短，出现进行性气急，有时还出现发绀。寒冷季节容易并发呼吸道感染而使病情加重，甚至导致呼吸衰竭。

在正常生理条件下，α1－AT与弹性蛋白酶的水平处于动态平衡状态。一旦由于某种原因使平衡失调，弹性蛋白酶水平过高，就会导致肺泡结构的永久性损伤，引起肺气肿和肝脏疾病。

（郭锋）