精神分裂症和多巴胺哪个受体有关

精神分裂症（schizophrenia，SP；OMIM＃181500）是一种全球性的常见病，其终身发病率约为1％，据WHO统计数据，其社会负担居各种疾病的第4位。家系调查、双生子以及寄养子研究已经证实，精神分裂症属多基因遗传方式。寻找精神分裂症致病基因，探索其分子病因，对精神分裂症的预防和治疗具有十分重要的意义。

一、精神分裂症的临床特征

精神分裂症的临床表现比较复杂。多起病于青壮年，具有特征性的思维、情绪和行为互不协调、联想散漫、情感淡漠、言行怪异、脱离现实等多方面的障碍。一般无意识及智力障碍，病程多迁延。精神分裂症的症状可因疾病的类型、发病阶段而有很大不同。在急性阶段，以幻觉和妄想等症状为主；在慢性阶段，则以思维贫乏、情感淡漠、意志缺乏和孤僻内向等为主。

（一）联想障碍

联想过程缺乏连贯性和逻辑性是精神分裂症的特征性症状。表现为言谈或书写文章时出现词不达意，言语支离破碎，思维松弛或思维活跃但不规律。

（二）情感淡漠、情感不协调

患者病情较轻时，仅表现对周围的任何人欠关心和体贴。当病情重时，则表现为反应迟钝，对生活和学习兴趣减小。随着病情的继续发展，情感日益淡漠，甚至对失去亲人等常人表现极大悲哀的事，也表现冷淡。最后丧失对周围环境的情感联系。但在情感淡漠时，患者会出现情感倒错，如可因琐事而勃然暴怒，有时或笑谈自己不幸的遭遇。

（三）意志活动减退或缺乏主动性

患者活动减少，缺乏主动性，行为变得孤僻、被动、退缩等意志减退症状，如无故旷课或旷工、不注意清洁卫生（长期不洗澡、不理发等）、终日无所事事。有时会出现意向倒错，如吃一些不能吃的东西（如肥皂、污水等），或自伤身体某些部位等。

（四）幻觉、妄想和紧张症症候群

患者的幻觉和妄想内容较荒谬和脱离现实。如幻听一些使患者不愉快的内容，有命令性幻听、评论性幻听或思维鸣响；有时沉醉在幻听中而自语、自笑，有时出现幻味、幻触和幻嗅，甚至出现人格解体的幻觉（如脑袋离体、自我分成2个或3个等）。妄想也见于其他精神疾病，不是精神分裂症的特征性症状。

（五）缺乏自知力

绝大多数患者并不认为自己的病态是由于自身患病所致，而坚持认为是由于某些人恶意加害自己。患者不承认自己有病，也不愿接受治疗。以上均为精神分裂症自知力受损所致。

本病尚无检验辅助诊断方法，仅凭临床症状诊断，故可能出现漏诊或误诊。因此，定位和克隆精神分裂症的易感基因，将有助于探讨其分子病因，为临床基因诊断、分子制药和基因治疗奠定基础。

二、精神分裂症发生的遗传因素

大量的家系研究、双生子研究显示，遗传因素在精神分裂症的发病过程中起着非常重要的作用，且有遗传异质性的特点。精神分裂症遗传方式不固定，显性、隐性及多基因遗传方式均有报道，但大多学者认为精神分裂症是一组多基因遗传病，其遗传度为70％～85％；但有一定的环境因素诱导，如妊娠期间病毒感染、出生时并发窒息及社会环境等。

从20世纪60年代开始，相继有关于精神分裂症患者染色体异常的报道，包括：①脆性染色体畸变，发现的脆性位点有8q24和19p13；②相互易位：t（1；7）（p22；q22）和t（2；18）（p11. 2；p11.2）等；③部分三体：异常片段在5q11－q13、5p14.1及8号三体；④倒位异常：9p11－q13、4p15.2－q21；⑤缺失异常：22q11.1、5q21－q23.1等。但是，上述染色体畸变只出现在精神分裂症案例中，并非是本病的特异性变异。因而，精神分裂症与染色体畸变之间没有明显关联。但上述染色体畸变部位的发现，有助于确定精神分裂症易感基因。随着人类基因组计划的完成及人类疾病组计划的进展，现在已利用某些遗传标记定位和克隆了许多与神经－精神－生理活动有关的基因，推动了人类在分子水平上对精神分裂症病因学的探索。

近年来，应用连锁分析、全基因组关联研究（GWAS）和全外显子测序（WES）等技术，已发现除了多巴胺、5－羟色胺系统和调节谷氨酸能神经系统的基因外，众多基因或位点可能是精神分裂症的易感基因或候选区域。

（一）DRD基因

多巴胺是一种非常重要的神经递质，对调节人的精神－神经活动具有重要作用。多巴胺过量一直被认为是导致精神分裂症的主要原因，故多巴胺受体基因亦被认为是精神分裂症的重要候选基因。①多巴胺D2受体（dopamine D2receptor，DRD2）基因，临床上的许多精神分裂症的治疗药物均为DRD2的阻断剂，DRD2受体基因也因此成为精神分裂症易感基因的候选对象。DRD2基因位于11q22.1－22.3，虽然大多数资料显示DRD2基因与精神分裂症的易感性无关，但日本患者的DRD2基因第141位C碱基缺失频率显著降低，而英国白种人患者的第141位C碱基缺失显著升高。②多巴胺D3受体（DRD3）基因位于3q13.31，主要在端脑、伏隔核、Callegia岛及其他边缘系统（如嗅体、海马和乳头体）有特异表达，与思维、情感等功能有关。研究表明，DRD3第1外显子的第9个密码子存在由Ser／Gly替代形成的BalⅡ限制性片段多态性与精神分裂症的发生存在相关性。因此，DRD3基因为精神分裂症重要的候选基因。③多巴胺D4受体（DRD4）基因位于11p15.5，与DRD2和DRD3都有明显的同源性，DRD4第521位C→T多态性及第3外显子48bp重要片段的多态性显示与精神分裂症的微弱关联。④迄今为止，尚无证据证明DRD1和多巴胺D5受体（DRD5）基因与精神分裂症相关。

（二）5－HTR2A基因

神经递质中的另一种重要成分是5－羟色胺，通过受体介导来调节人的神经活动。在人体中，5－羟色胺受体（5－hydroxytryptamine receptor，5－HTR）为多种类型蛋白质组成一个蛋白家族。其中5－HTR2A基因位于13q14.2，其基因产物是由471个氨基酸组成的G蛋白偶联受体，特异地分布于带状核、嗅结体、新皮质Ⅰ和Ⅴ层、梨状皮质和嗅前体。研究发现，5－HTR2A第102位T→C的限制性片段长度多态性位点与精神分裂症的发生存在相关性，是理想的遗传学标记。目前临床上使用的一些抗精神分裂症新药，均是特异性地作用于5－HTR2A而产生药效的，故5－HTR2A基因可能与精神分裂症的病理变化有关。

（三）HLA基因

位于6p21.3的人类白细胞抗原（HLA）基因是人类基因组中多态性最丰富的基因群，直接决定免疫排斥反应。某些精神分裂症亚型患者存在自身免疫现象，从而推测HLA可能参与精神分裂症的发病过程。大量研究证明，HLA－A1、－A2、－A9、－B5、－CW4、－DR8等与精神分裂症呈正相关，HLA－DR4、－DQB1与精神分裂症呈负相关。

（四）KCNN3基因

人脑和小鼠脑中存在编码一种较小的钙激活钾离子通道蛋白的c DNA家族，分别为KCNN1、KCNN2和KCNN3。人KCNN3基因（1q21.3）编码731个氨基酸长度的多肽链，在基因内靠近5′端的区域含有2个CAG三核苷酸重复序列，第2个CAG重复序列的多态性最常见。研究发现，精神分裂症患者中较长CAG重复等位片段的频率显著高于正常人， KCNN3基因较长的CAG重复片段与精神分裂症之间可能存在中等强度的相关。

除上述4类基因外，被怀疑为精神分裂症易感基因（候选区）的基因如表7－1所示。

表7－1 精神分裂症可能的易感基因候选区

另外，CAG／CTG三核苷酸重复序列也被证实与精神分裂症的发生有一定关联；已经证实或确认的精神分裂症亚型的基因座还有：SCZD1（5q23－q35），SCZD3（6p23），SCZD5 （6q13－q26），SCZD6（8p21），SCZD7（13q32），SCZD8（18p），SCZD10（15q15），SCZD11 （10q22.3）及SCZD12（1p36.2）等。

三、精神分裂症发生的环境因素

（一）子宫内感染与产伤

研究发现，母亲孕期如有病毒感染者或者有产科并发症的新生儿，成年后发生精神分裂症的比例明显较高。母亲孕期营养不良、吸烟、饮酒、接触有毒物质等，都可能影响胎儿的神经系统发育，增加子女成年后患精神分裂症的风险。

（二）社会心理因素

社会心理因素包括文化、职业、社会阶层、社会隔离与心理社会应激事件等。临床上调查发现，很多患者在发病前6个月内有应激事件的发生。孩童时期和青少年时期的成长环境、创伤性事件都可能是其成年之后发生精神分裂症的相关因素。