肿瘤发生的遗传现象

细胞遗传学的奠基人之一、德国学者Theodor Boveri（1862—1915）可以称为肿瘤遗传学的先驱。在1914年出版的《恶性肿瘤的起源》（Zur Frage der Entstehung Maligner Tumours）一书中，Boveri明确提出：“肿瘤生长的基础是染色体的特异组合，这种染色体异常遗传给子代细胞，又将导致子代细胞生长的失控。”Boveri提出肿瘤发生的染色体不平衡假说，试图解释肿瘤细胞的恶性增长。这是肿瘤的染色体畸变学说的雏形，有着非常重要的意义。双生子调查、系谱分析、遗传流行病学和染色体分析都已证实肿瘤的发生具有明显的遗传基础。它们有的呈单基因遗传，有的呈多基因遗传，有的与染色体畸变有关，有的构成了遗传综合征的一部分。

肿瘤与其他遗传病发生的比较可用图13－1表示。

图13－1 三类遗传病发生过程的比较

一、单基因遗传的肿瘤

人类单基因遗传的肿瘤种类虽然不少，但在全部人类肿瘤中所占的比例不大。其中较为多见的有视网膜母细胞瘤、肾母细胞瘤、神经母细胞瘤、皮肤鳞癌、嗜铬细胞瘤、多发性神经纤维瘤等。视网膜母细胞瘤是一种眼部的肿瘤，每20 000个活婴中即有1个罹患此病，呈常染色体显性遗传，发病年龄较早（常在4岁以内），多累及双眼。此外，在人群中还有一种视网膜母细胞瘤呈散发状态，发病年龄较晚，且多为单侧性，与遗传的关系不大。

二、多基因遗传的肿瘤

属多基因遗传的肿瘤大多是一些常见的恶性肿瘤，这些肿瘤的发生是遗传因素和环境因素共同作用的结果，环境因素往往起主要作用。例如，乳腺癌、胃癌、肺癌、前列腺癌、子宫颈癌等，患者一级亲属的患病率都显著高于群体患病率。

对肺癌的研究提示，吸烟为该病的主要诱因，但也与遗传因素有关。例如，芳香烃羟化酶（AHH）的活性与肺癌易感性相关联。AHH是一种氧化酶，又是一种诱导酶，其诱导活性的高低受遗传控制。AHH的诱导活性在人群中具有遗传多态性，人群中45％呈低诱导， 46％呈中等诱导，9％呈高诱导。肺癌患者几乎没有低诱导表型，而高诱导表型达30％。已知AHH可与体内其他氧化酶一起，使吸入体内的多环碳氢化合物活化为致癌环氧化物。提示AHH活性高者易将香烟中的多环碳氢化合物活化为致癌物，故易患肺癌。目前认为， AHH诱导的多态性是肺癌易感性的重要遗传因素。

三、染色体畸变与肿瘤发生的关系

自1960年Nowell与Hungerford首次证明特征性的染色体改变（Ph染色体）与肿瘤［慢性粒细胞白血病（chronic myelogenous leukemia，CML）］相关以来，这方面的研究特别引人注目。人们不仅认识到染色体异常是肿瘤细胞的一大特征，还对肿瘤发生的染色体机制做了大量探索。

大多数恶性肿瘤细胞的染色体为非整倍体，而且在同一肿瘤内染色体数目波动的幅度较大。恶性肿瘤发展到一定阶段往往出现1～2个比较突出的细胞系，细胞系内全部细胞的染色体数目和结构都相同。在某种肿瘤内，如果某种细胞系生长占优势或细胞百分数占多数，此细胞系就称为该肿瘤的干系（stemline）。干系的染色体数目称为众数（model number）。细胞生长处于劣势的其他核型的细胞系称为旁系（sideline）。

在正常组织中，干系就是以46为众数的细胞系，其众数的百分比一般可达98％～100％。在恶性肿瘤中，众数可以是46（多为假二倍体），也可为其他数目。但众数细胞百分比较低，一般为20％～30％。

在肿瘤细胞内常见到结构异常的染色体，如果一种异常的染色体较多地出现在某种肿瘤的细胞内，就称为标记染色体（marker chromosome）。在一个干系内的标记染色体往往相同，说明肿瘤起源于同一个祖细胞。标记染色体是恶性肿瘤的特点之一，可分为特异性与非特异性标记染色体两种。

特异性标记染色体是指经常出现于同一种肿瘤内的标记染色体。比较突出的例子是CML中的费城染色体（Philadelphia chromosome），即Ph小体。Ph小体是第22号染色体长臂缺失所形成的畸变染色体，其断裂段易位于9号染色体长臂末端（图13－2）。CML患者中95％为Ph阳性，且发现于CML早期患者的骨髓细胞中，故有早期诊断的价值。据报道，化疗后Ph小体可消失。因此，Ph小体的有无又可作为判定治疗效果的一种指标。

图13－2 Ph小体形成的机制

此外，还有一些肿瘤特异的染色体标记。例如，视网膜母细胞瘤的i（6p）、del（13）（q14. 1qq14.1），Burkitt淋巴瘤的t（8；14）（q24；q32），甲状腺瘤的inv（10）（q11q21）等。

有些染色体异常不属于某种肿瘤所特有，即同一种肿瘤内可能有不同的染色体异常；或同一类的染色体可出现于不同肿瘤中。另一方面，由于显带技术的应用，人们注意到了标记染色体的形成机制，还注意到了像Ph小体这种标记染色体在CML不同病期的变化现象，使得人们联想到染色体的某些变化（如染色体重排断裂点、脆性部位等）可能是肿瘤发生的原因。

四、易患肿瘤的倾向性

某些遗传缺陷或疾病具有易患某些肿瘤的倾向性，称为肿瘤的遗传易感性。肿瘤有时成为这些遗传性缺陷或疾病的一部分。如共济失调性毛细血管扩张症患者易患白血病或淋巴瘤；18三体型综合征易患肾母细胞瘤；Bruton型无丙种球蛋白血症患者易患白血病的风险是正常人的近千倍。